JP2598470B2 - Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法Info
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- JP2598470B2 JP2598470B2 JP63180358A JP18035888A JP2598470B2 JP 2598470 B2 JP2598470 B2 JP 2598470B2 JP 63180358 A JP63180358 A JP 63180358A JP 18035888 A JP18035888 A JP 18035888A JP 2598470 B2 JP2598470 B2 JP 2598470B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下、Ｎ−保護−α−APMと略記する）の製造方法に
関する。
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下、Ｎ−保護−α−APMと略記する）の製造方法に
関する。
Ｎ−保護−α−APMは、甘味剤として使用されるα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下、α−APMと略記する）の中間体として重要な
化合物である。α−APMはジペプチド系の甘味料として
広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の200
倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてその需
要が大きく伸長しているものである。
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下、α−APMと略記する）の中間体として重要な
化合物である。α−APMはジペプチド系の甘味料として
広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の200
倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてその需
要が大きく伸長しているものである。
α−APMは、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルとからなるジペプチド化合物であ
り、その製法に関しては化学的製造法を中心に既に多数
の方法が知られている。
ニンメチルエステルとからなるジペプチド化合物であ
り、その製法に関しては化学的製造法を中心に既に多数
の方法が知られている。
その方法はＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出
発原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって保
護基を脱離させて製造する方法（米国特許第3,786,039
号）が知られている。
発原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルを有機溶剤中で縮合させた後、常法によって保
護基を脱離させて製造する方法（米国特許第3,786,039
号）が知られている。
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法
としては、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロ
ゲ化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行い、α−APMをハロゲン化水素酸塩として単離す
る方法（特公昭52−26133号）が知られている。
としては、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
Ｌ−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロ
ゲ化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行い、α−APMをハロゲン化水素酸塩として単離す
る方法（特公昭52−26133号）が知られている。
しかしながら、Ｎ−アシル基特にＮ−ホルミル基を保
護基として用いた場合には、水性溶媒中で強酸と接触さ
せ保護基を脱離する方法が一般的であるが、この条件下
ではα−APMのメチルエステルの加水分解が一部進行し
易く、メタノールを共存させた場合でもα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニン−β−メチルエステルや
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチル
エステルが生成し、目的のα−APMのみを選択的に得る
ことは困難である。
護基として用いた場合には、水性溶媒中で強酸と接触さ
せ保護基を脱離する方法が一般的であるが、この条件下
ではα−APMのメチルエステルの加水分解が一部進行し
易く、メタノールを共存させた場合でもα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニン−β−メチルエステルや
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチル
エステルが生成し、目的のα−APMのみを選択的に得る
ことは困難である。
これに対してベンジルオキシカルボニル基を、Ｎ−保
護基として用いた場合には、接触還元により容易に保護
基を除くことができるため、メチルエステルの加水分解
の問題がなく、高選択的に脱保護できることが知られて
いる。特公昭57−25538号には、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルから得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−α−APMを鉱酸存在下水素化し、得られた
反応液を中和してα−APMを得る方法が示されている。
護基として用いた場合には、接触還元により容易に保護
基を除くことができるため、メチルエステルの加水分解
の問題がなく、高選択的に脱保護できることが知られて
いる。特公昭57−25538号には、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルから得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−α−APMを鉱酸存在下水素化し、得られた
反応液を中和してα−APMを得る方法が示されている。
一般にＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出発原
料とする場合には、目的物中にα−異性体の他にβ−異
性体の副生をさけることができない。このβ−異性体か
ら誘導されるβ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルは甘味効果がなく、むしろ苦味を呈
するためその混在はα−APMの商品価値を低下させる。
そのためＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルとを縮合させた反応溶液
中からα−異性体のみを効率良く単離する必要がある。
料とする場合には、目的物中にα−異性体の他にβ−異
性体の副生をさけることができない。このβ−異性体か
ら誘導されるβ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルは甘味効果がなく、むしろ苦味を呈
するためその混在はα−APMの商品価値を低下させる。
そのためＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルとを縮合させた反応溶液
中からα−異性体のみを効率良く単離する必要がある。
特開昭46−1370号には反応原料としＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルを用い、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物と不活性反応媒体中で反応させる方法が示さ
れている。
ニンメチルエステルを用い、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物と不活性反応媒体中で反応させる方法が示さ
れている。
この方法によると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液およびＬ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチル溶
液を混合し、この酢酸エチル溶液にIN炭酸ナトリウム水
溶液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩
酸塩を中和しながら反応させた後、目的物を酢酸エチル
水溶液で再結晶した後、アセトンを添加して単離してい
る。
Ｌ−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液およびＬ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチル溶
液を混合し、この酢酸エチル溶液にIN炭酸ナトリウム水
溶液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩
酸塩を中和しながら反応させた後、目的物を酢酸エチル
水溶液で再結晶した後、アセトンを添加して単離してい
る。
また、不活性有機溶媒中,N−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方
法（特開昭46−7068号）も知られ、具体的にはＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢酸エチ
ルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムあるいは炭
酸カリウム水溶液を加えながら反応なった後、有機溶液
から未反応のＬ−フェニルアラニンメチルエステルを除
去し、次に目的物を水酸化ナトリウム溶液で抽出、さら
にこの溶液を酢酸エチルを用いて抽出、乾燥することに
よってＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得てい
る。またこの反応に際して、塩基として３級アミンも用
いられている。しかし、いずれの反応においてもＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有機溶
媒中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を行うこ
と、また反応後、他の有機溶剤を添加したりあるいは水
酸化ナトリウム溶液で抽出することなどによりＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルやＮ−保護−α−APMがア
ルカリ水溶液によるエステルの加水分解を生じる欠点は
避けることができない。さらに目的物の単離に際して酢
酸エチルを用いて抽出、乾燥することなど操作が繁雑で
あり、有利な単離方法とはいえない。
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方
法（特開昭46−7068号）も知られ、具体的にはＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢酸エチ
ルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムあるいは炭
酸カリウム水溶液を加えながら反応なった後、有機溶液
から未反応のＬ−フェニルアラニンメチルエステルを除
去し、次に目的物を水酸化ナトリウム溶液で抽出、さら
にこの溶液を酢酸エチルを用いて抽出、乾燥することに
よってＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得てい
る。またこの反応に際して、塩基として３級アミンも用
いられている。しかし、いずれの反応においてもＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有機溶
媒中、アルカリ水溶液等で中和させながら反応を行うこ
と、また反応後、他の有機溶剤を添加したりあるいは水
酸化ナトリウム溶液で抽出することなどによりＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルやＮ−保護−α−APMがア
ルカリ水溶液によるエステルの加水分解を生じる欠点は
避けることができない。さらに目的物の単離に際して酢
酸エチルを用いて抽出、乾燥することなど操作が繁雑で
あり、有利な単離方法とはいえない。
また、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、
酢酸あるいはギ酸の存在下に行う方法（特開昭62−1496
69号）が知られている。
−フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、
酢酸あるいはギ酸の存在下に行う方法（特開昭62−1496
69号）が知られている。
即ち、この方法は反応溶媒中で酢酸あるいはギ酸の混
合物の存在下に反応させることにより、目的とするα−
異性比を向上させているが収率については記載がない。
合物の存在下に反応させることにより、目的とするα−
異性比を向上させているが収率については記載がない。
このように有機カルボン酸を用いてＮ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンあるいはＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとを反応させた場
合、α−異性体比を向上させる効果があるものの目的物
が溶解するため、高収率で単離するには濃縮等の操作を
必要としている。
スパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンあるいはＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとを反応させた場
合、α−異性体比を向上させる効果があるものの目的物
が溶解するため、高収率で単離するには濃縮等の操作を
必要としている。
本発明者らは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの反応において、上記のような従来法の欠点がな
く、反応混合物中から選択的にＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルのみを単離し、しかも工業的製造法とし
て満足できる方法について鋭意検討した結果、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとの反応において、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態
で、すなわち、従来の方法のように該鉱酸塩を中和、抽
出、脱水等の処理を行ってＬ−フェニルアラニンメチル
エステルとして単離することなく、しかも有機カルボン
酸中、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら
金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有
機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カル
ボン酸アンモニウムを添加してＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と縮合反応させた
後、水を添加することにより、選択的に晶析させてＮ−
保護−α−APMを単離する方法を見出し、本発明を完成
した。
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの反応において、上記のような従来法の欠点がな
く、反応混合物中から選択的にＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルのみを単離し、しかも工業的製造法とし
て満足できる方法について鋭意検討した結果、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとの反応において、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを鉱酸塩の形態
で、すなわち、従来の方法のように該鉱酸塩を中和、抽
出、脱水等の処理を行ってＬ−フェニルアラニンメチル
エステルとして単離することなく、しかも有機カルボン
酸中、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら
金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有
機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カル
ボン酸アンモニウムを添加してＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と縮合反応させた
後、水を添加することにより、選択的に晶析させてＮ−
保護−α−APMを単離する方法を見出し、本発明を完成
した。
すなわち、本発明は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルの鉱酸塩とを有機カルボン酸中、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の水酸化
物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カルボン酸
塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモ
ニウムを添加して反応させた後、水を添加することによ
り、Ｎ−保護−α−APMを選択的に晶析させることを特
徴とするＮ−保護−α−APMの製造方法である。
−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルの鉱酸塩とを有機カルボン酸中、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の水酸化
物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カルボン酸
塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモ
ニウムを添加して反応させた後、水を添加することによ
り、Ｎ−保護−α−APMを選択的に晶析させることを特
徴とするＮ−保護−α−APMの製造方法である。
本発明の方法はＬ−フェニルアラニンメチルエステル
の鉱酸塩が有機カルボン酸中でアルカリ金属、アルカリ
土類金属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭
酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加す
ることによりＬ−フェニルアラニンメチルエステルとし
て実質的に反応するが、Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルは、有機カルボン酸中では遊離状態にあっても自
己閉環反応が全く起こらない特徴を有する。
の鉱酸塩が有機カルボン酸中でアルカリ金属、アルカリ
土類金属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭
酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加す
ることによりＬ−フェニルアラニンメチルエステルとし
て実質的に反応するが、Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルは、有機カルボン酸中では遊離状態にあっても自
己閉環反応が全く起こらない特徴を有する。
本発明の方法で用いるＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸無水物は、Ｌ−アスパラギン酸と
カルボベンゾキシクロライドとを反応させてＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸を得た後、無
水酢酸等の脱水剤を作用せしめる公知の方法によって得
ることができる。
−Ｌ−アスパラギン酸無水物は、Ｌ−アスパラギン酸と
カルボベンゾキシクロライドとを反応させてＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸を得た後、無
水酢酸等の脱水剤を作用せしめる公知の方法によって得
ることができる。
また、本発明に用いるＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中
鉱酸の存在下に常法によってエステル化することにより
製造することができる。
ステル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中
鉱酸の存在下に常法によってエステル化することにより
製造することができる。
本発明の方法で使用される有機カルボン酸は、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸のごときカルボン酸類を挙げること
ができるが、好ましくは酢酸、プロピオン酸が使用され
る。
酢酸、プロピオン酸のごときカルボン酸類を挙げること
ができるが、好ましくは酢酸、プロピオン酸が使用され
る。
これらの有機カルボン酸の使用量は、特に限定される
ものではないが操作上、通常は原料のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物に対して２〜
50重量倍の範囲で使用するのが好ましい。
ものではないが操作上、通常は原料のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物に対して２〜
50重量倍の範囲で使用するのが好ましい。
本発明の方法において用いるアルカリ金属、アルカリ
土類金属は、例えばナトリウム、マグネシウム等があげ
られる。
土類金属は、例えばナトリウム、マグネシウム等があげ
られる。
またアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物とし
ては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化マグネシウムなどの水酸化物等が
あげられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物
としては酸化カルシウム、酸化マグネシウムなどがあげ
られる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩とし
ては炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウム等があげられる。アル
カリ金属、アルカリ土類金属の重炭酸塩としては、重炭
酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭
酸カルシウムなどの重炭酸塩があげられる。アルカリ金
属、アルカリ土類金属の有機カルボン酸塩としては、酢
酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カル
シウム、酢酸マグネシウム、好ましくは酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウムが使用される。炭酸アンモニウムまた
は有機カルボン酸アンモニウムも使用できる。
ては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化マグネシウムなどの水酸化物等が
あげられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物
としては酸化カルシウム、酸化マグネシウムなどがあげ
られる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩とし
ては炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウム等があげられる。アル
カリ金属、アルカリ土類金属の重炭酸塩としては、重炭
酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭
酸カルシウムなどの重炭酸塩があげられる。アルカリ金
属、アルカリ土類金属の有機カルボン酸塩としては、酢
酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カル
シウム、酢酸マグネシウム、好ましくは酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウムが使用される。炭酸アンモニウムまた
は有機カルボン酸アンモニウムも使用できる。
アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属
の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カ
ルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン
酸アンモニウムの使用量は、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの鉱酸塩に対して等モル量であれば充分であ
るが、通常は1.0〜3.0モル比の範囲である。
の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カ
ルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン
酸アンモニウムの使用量は、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの鉱酸塩に対して等モル量であれば充分であ
るが、通常は1.0〜3.0モル比の範囲である。
本発明の方法を実施するには、有機カルボン酸中に、
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解
させ、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら
金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有
機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カル
ボン酸アンモニウムを添加した後、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの鉱酸塩を添加してもよいし、あるい
はＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加
した後、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれ
ら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは
有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カ
ルボン酸アンモニウムを加えてもよい。
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を懸濁または溶解
させ、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら
金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有
機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カル
ボン酸アンモニウムを添加した後、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの鉱酸塩を添加してもよいし、あるい
はＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加
した後、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこれ
ら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは
有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カ
ルボン酸アンモニウムを加えてもよい。
本発明では反応温度については特に制限はなく、通常
は−15〜80℃の範囲でよく、好ましくは５〜25℃の範囲
である。
は−15〜80℃の範囲でよく、好ましくは５〜25℃の範囲
である。
反応時間は、通常0.5〜10時間であれば十分である。
本発明においては反応後、水を添加するが、その添加
量は有機カルボン酸濃度が５〜90重量％となるように選
択されるのが好ましい。特に好ましい濃度は45〜70重量
％である。濃度が45重量％未満になるとβ−異性体が混
入してくる。一方、濃度が70重量％をこえるとＮ−保護
−α−APMの単離収率が低下する。
量は有機カルボン酸濃度が５〜90重量％となるように選
択されるのが好ましい。特に好ましい濃度は45〜70重量
％である。濃度が45重量％未満になるとβ−異性体が混
入してくる。一方、濃度が70重量％をこえるとＮ−保護
−α−APMの単離収率が低下する。
副生するＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、
Ｎ−保護−β−APMと略記する）は比較的有機カルボン
酸水溶液に溶解するため、析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的のＮ−保護−α−APMを単離す
ることができる。
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、
Ｎ−保護−β−APMと略記する）は比較的有機カルボン
酸水溶液に溶解するため、析出した結晶を濾過、洗浄す
ることにより容易に目的のＮ−保護−α−APMを単離す
ることができる。
本発明の方法によれば、α−APMの中間体として重要
な化合であるＮ−保護−α−APM製造に於いてＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸を穏和な条
件下、短時間で効率良く得ることができ、本発明の方法
は工業的製法として価値の高い製造方法となりうる。
な化合であるＮ−保護−α−APM製造に於いてＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸を穏和な条
件下、短時間で効率良く得ることができ、本発明の方法
は工業的製法として価値の高い製造方法となりうる。
以下、実施例によって本発明の方法を詳しく説明す
る。
る。
実施例１ 酢酸100.4gにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸25.1g（0.1モル）を加えて懸濁させた後、
撹拌下10〜15℃で酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加
え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩21.6g（0.1モル）を添加した。同温度で４時間
撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え有機カルボ
ン酸濃度を53.5重量％とした。次いで、０〜５℃に冷却
した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥すること
により結晶を得た。
スパラギン酸25.1g（0.1モル）を加えて懸濁させた後、
撹拌下10〜15℃で酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）を加
え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩21.6g（0.1モル）を添加した。同温度で４時間
撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え有機カルボ
ン酸濃度を53.5重量％とした。次いで、０〜５℃に冷却
した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥すること
により結晶を得た。
収量31.0g（収率72.4％／対Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−体のみであった。
チルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−体のみであった。
融点123.8〜124.9℃ 元素分析値（％）C22H24N2O7として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 61.56 5.70 6.53 計算値 61.68 5.65 6.54 実施例２ 実施例１において、有機カルボン酸と有機カルボン酸
塩として表−１に示すものを使用する以外は実施例１と
同様に行った。
塩として表−１に示すものを使用する以外は実施例１と
同様に行った。
結果を表−１に示す。
実施例３ 酢酸100.4gにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下10〜15℃で酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）
を加え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩21.6g（0.1モル）を添加した。同温度で４
時間撹拌反応させた後、同温度で水70.9gを加え有機カ
ルボン酸濃度を58.6重量％とした。次いで、０〜５℃に
冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥する
ことにより結晶を得た。
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下10〜15℃で酢酸ナトリウム9.2g（0.11モル）
を加え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩21.6g（0.1モル）を添加した。同温度で４
時間撹拌反応させた後、同温度で水70.9gを加え有機カ
ルボン酸濃度を58.6重量％とした。次いで、０〜５℃に
冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥する
ことにより結晶を得た。
収量27.0g（収率63.1％／対Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−体のみであった。
チルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−体のみであった。
実施例４ 酢酸100.4gにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下10〜15℃で酢酸ナトリウム17.6g（0.21モ
ル）を加え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル硫酸塩22.7g（0.1モル）を添加した。同温度
で４時間撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え、
有機カルボン酸濃度を53.3重量％とした。次いで、０〜
５℃に冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾
燥することにより結晶を得た。
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下10〜15℃で酢酸ナトリウム17.6g（0.21モ
ル）を加え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル硫酸塩22.7g（0.1モル）を添加した。同温度
で４時間撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え、
有機カルボン酸濃度を53.3重量％とした。次いで、０〜
５℃に冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾
燥することにより結晶を得た。
収量29.5g（収率68.9％／対Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル硫酸塩） 実施例５ 酢酸100.4gにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下５〜10℃でＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル塩酸塩21.6g（0.1モル）を添加し、次いで同温度で
酢酸ナトリウム9.2g（0.1モル）を加えた。同温度で４
時間撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え、有機
カルボン酸濃度を53.5重量％とした。次いで、０〜５℃
に冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥す
ることにより結晶を得た。
チルエステル硫酸塩） 実施例５ 酢酸100.4gにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下５〜10℃でＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル塩酸塩21.6g（0.1モル）を添加し、次いで同温度で
酢酸ナトリウム9.2g（0.1モル）を加えた。同温度で４
時間撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え、有機
カルボン酸濃度を53.5重量％とした。次いで、０〜５℃
に冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥す
ることにより結晶を得た。
収量31.2g（収率72.9％／対Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−体のみであった。
チルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α−体のみであった。
実施例６ 酢酸100.4gにＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下５〜10℃でＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル硫酸塩22.7g（0.1モル）を添加し、ついで同温度で
酢酸ナトリウム17.6g（0.21モル）を加えた。同温度で
４時間撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え、有
機カルボン酸濃度を53.5重量％とした。次いで、０〜５
℃に冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥
することにより結晶を得た。
スパラギン酸無水物25.1g（0.1モル）を加え懸濁させた
後、撹拌下５〜10℃でＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル硫酸塩22.7g（0.1モル）を添加し、ついで同温度で
酢酸ナトリウム17.6g（0.21モル）を加えた。同温度で
４時間撹拌反応させた後、同温度で水87.1gを加え、有
機カルボン酸濃度を53.5重量％とした。次いで、０〜５
℃に冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥
することにより結晶を得た。
収量31.2g（収率73.1％／対Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル硫酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α一体のみであった。
チルエステル硫酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、α一体のみであった。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの鉱酸塩とを有機カルボン酸中、アルカリ金属、アル
カリ土類金属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カルボン酸塩、あるいは
炭酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加
して反応させた後、水を添加することにより、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを選択的に晶析させるこ
とを特徴とするＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の製造方法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63180358A JP2598470B2 (ja) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| DE68917762T DE68917762T2 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-Aspartyl-1-phenylalanin-methylester mit geschütztem Stickstoffatom. |
| CA000593914A CA1339658C (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| AT89104832T ATE110740T1 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-aspartyl-1-phenylalanin- methylester mit geschütztem stickstoffatom. |
| EP89104832A EP0334236B1 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| CN 89101760 CN1032212C (zh) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | N-被护α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯的制备方法 |
| BR898901324A BR8901324A (pt) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Processos para a preparacao de um metil ester de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina com n protegido,para a preparacao de um anidrido aspartico com n protegido e para a preparacao de anidrido n-benziloxicarbonil-l-aspartico |
| NO89891243A NO891243L (no) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en n-beskyttet alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester. |
| KR1019890003589A KR910006287B1 (ko) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | N-보호기-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법 |
| AU31620/89A AU605968B2 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylanla- nine methyl ester |
| DK141289A DK141289A (da) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af en n-beskyttet alfa-l-asparagyl-l-phenylalaninmethylester |
| US07/823,538 US5302743A (en) | 1988-03-22 | 1992-01-21 | Preparation of N-protected α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63180358A JP2598470B2 (ja) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0232096A JPH0232096A (ja) | 1990-02-01 |
| JP2598470B2 true JP2598470B2 (ja) | 1997-04-09 |
Family
ID=16081847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63180358A Expired - Lifetime JP2598470B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-07-21 | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2598470B2 (ja) |
-
1988
- 1988-07-21 JP JP63180358A patent/JP2598470B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0232096A (ja) | 1990-02-01 |
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