JPS59227850A - アスパルテ−ムの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアスパルテームすなわちα−Ｌ−アスパルチル
ーＬ−フェニルアラニンメチルエステルのｊ［規な合成
法に関する。アスパルテームはせ蔗糖および甜菜糖のよ
うな甘味性質を有し、そして米国特許第３，４９２，１
３１号公報に記載されるように食品および飲料の甘味剤
として使用される。

アスパルテームは：）はプテドであり、そして一方のア
ミノ酸の活性化されたカルボキシル基ともう一方のアミ
ノ酸のアミン基との間のアミド結合により形成される。

活性化は縮合の速度および収率を増大させるために必要
である。所望の純粋なペプチドを得るＫはペプチド結合
形成に包含されない他のすべての官能基の保護を必要と
する。終りに保護基を除去する。

アスパルテームはＮ−保護されたＬ−アスパラギン酸無
水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応に
よりＲ製されうる。それによりＮ−保設されたα−Ｌ−
アスバルブールーおヨヒβ−Ｌ−アスパルチルーＬ−フ
ェニルアラニンメヅールエステルの混合物が得られ、こ
のものはその化合物の１・１−保護基除去とそれに続く
２種類の異性体の分離を必要とする。

Ｎ−保護基はベンジルオキシカルボニルおよびホルミル
基のようなペプチド化学に使用される通常のＮ−保護基
である。これらＮ−保護基を除去するための反応は、ジ
ケトビはラジンのような望ましからぬ副生物の形成と同
時にはプテド結合の解裂が起るために複雑であることは
非常によく知られている。

通常用いられる既知方法により実施されるＮ−保護基除
去反応は強酸の存在下（米国特許第４．０７１，５１１
号公報参照）またはヒドロキシルアミンの存在下（米国
特許第４．［１２１，４１８号公報参照）に遂行される
。これらの方法は工業的見地からみて適当であると考え
られているが、低収率、高価な試薬、β−カルボキシ基
のエステ／ｌ。

化およびエステルまたはペプチド結合の加水分解のよう
ないくつかの欠点が指摘されている。

さらＫ、かくして得られた生成物は相当量の副生物と混
合されていて純粋では７よい。

それ故続いて生成物の精製を必要とし、従って製造原価
の増大をきたす。

その上α−およびβ−異性体がアスパルテームのｓａｉ
程中に形成されることが知られており、β−異性体は甘
味性質を有しないのでα−およびβ−異性体を分離する
ためにもう一つの工程が必要である。それにより製造原
価がさらに増大することになる。

今や予想外なことに、前記した欠点を示さない新規でか
つ非常に簡単な方法が見出された。

本発８ＡＫよれば、そのアスノぐルテ／Ｌ、部分のアミ
ノ基がホルミル基で保護されたＬ−アスノ々／Ｌ−チル
ーＬ−フェニルアラニンメチルエステ／１．力）ら１寸
−ホルミル基を除去し、同時に所望のα−異性体をβ−
異性体から分離しうる方法が提供される。

より詳細には１本発明はＮ−ホノしミルーＬ−アスパラ
キン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルと
の縮合により得られるＮ−ホルミル−α−アスパルチル
−および−β−Ｌ−７スバルテルーＬ−フェニルアラニ
ンメｆ　）Ｌエステルを含有する反応混合物に燐酸およ
び低級アルキルアルコールを添加することを％徴とする
アスパルテームの製造法を提供するものである。生成す
る脱ホルミル化された異性体化合物の一方のみ、ずなわ
ちα−Ｌ−アス・々／ｌ−テ／ｋ　−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチノしエステノしカー難浴性の燐酸塩として沈殿
する。

自然に分離されたα−異性体の燐酸塩なＦ遇傾より集め
そして塩基で処理することＫより遊離のアスパルテーム
に変換する。

ホルミル基を縮合混合物中において直接除去するとＮ−
ホルミルアスパルテームの単離が省略できそ１．て製造
原価が減少される。

α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの工業的製法は本発明によりさらに簡略化される
、すなわち保護基除去の完結後に反応混合物からアスパ
ルテーム燐酸塩のみが結晶化するので、縮合で形成され
るβ−異性体から所望のペプチドを分離するための特別
な工程が不必要である。

本発明方法による穏和な酸性加水分解によりペプチド結
合の解裂が阻止されそしてエステルからのアルコール部
分の除去または遊離のβ−カルボキシル基のエステル化
が回避される。

終りに、木兄Ｆ３Ａにおいて使用される条件により望ま
しからぬ副生物であるジケトビはラジンの生成が回避さ
れる。実験条件に関しては、Ｎ−説示ルミル化が直接実
施される縮合混合物は有機溶媒および有機酸、好ましく
は酢酸エチルまたはジクロロエタンと酢酸とで構成され
る。

本発明方法で使用される燐酸は５０〜９９％、好ましく
は８５％の水中設辰俸をイｊしうる。

使用すべき燐酸は脱ホルミル化すべきＮ−ホルミルアス
パルテーム１モル当り１．２〜５モルの量で使用される
。

反応混合物に燐酸と共に添加されるアルコールに関して
説明すれば、このものは１〜４個の炭素原子を有しそし
て好ましくはメチルアルコールである。脱ホルミル化は
室温ないし６０℃の温度で４〜１２時間実施される。

反応完結後反応混合物を冷却することにより反応生成物
混合物から所望の純粋な化合物をその燐酸塩として集め
る。

かくして得られたアスパルテーム燐酸塩は水性溶媒中の
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアの
ような塩基を使用して燐酸塩を中和することにより遊離
のアスパルテームに変換される。

本発明はアスパルテームの商業上非常圧有用な製造法を
提供するものである。伺故なら、本発明によれば所望の
純粋なペプチドがＮ−ホルミルアスパルテームの単離お
よびα−異性体とβ−異性体との分離なる２種類の工程
を除外して製造でき、慣用の従来方法で達成されるより
高い単離収率をもたらすからである。

以下の例により本発明をさらに説明する。

例　　１ ジクロロエタン１６０峨および酢酸４０ｍ１中のＮ−ホ
ルミル−α７−　Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル（α／β−異性体比８：２　）　１
０ｆ：Ｕの溶液にメチルアルコール３６０１１１１およ
び８５％燐酸水溶液３５．２ｍｌを室温で添加した。

この混合物を４０℃で８時間加熱しそして次に冷却した
。

晶出したα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニン
メチルエステル燐酸塩をＦＪにより集めそして乾燥した
。収率８５％（Ｎ−ホルミルアスパルテーム基準）。

例　　２ α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル燐酸塩５１−９を水５００ｍＱ中に溶解させた。

生ずる溶液を２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ５，２に調整
し、室温で１時間攪拌し、冷却しそして沈殿した遊離の
７スパルテームをＩＦ　ｉｆｉ４により集めた。純粋な
化合物２Ｚ９９が７３チの収率で倚りれた。融点２６６
〜２６５℃（分解ン、〔α）ｆ）２＝＋ｓ６．２（Ｃ＝
１．酢酸）。

例　　３ 酢酸エノール３８０戦および酢酸４０峨中のＮ−ホルミ
ル〜σ、β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ）Ｌ−７’
）ニンメデルエステル（α／β−異性体比８：２　）　
１［）ＯＦの溶液にメチルアルコール４００雌および８
５％燐酸水溶液７α４峨を訓えた。

例１におけると同様に操作すると、アスパルテーム燐酸
塩が９０チの収率で得ろれた。

例　　４ ｆｌｌｌにおけると同様に操作するが、８５％燐酸に代
えて９９Ｔｏ燐酸を使用してアスパルテーム燐酸塩を７
５褒の収率で得た。

例　　５ 例１におけると同様に操作するが、８５饅燐酸に代えて
５０％燐酸を使用してアス・ξノドチーム燐酸塩を６５
％の収率で得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フ
   ェニルアラニンメチルエステルとの縮合により得られし
   かも酢酸エチルまたはジクロロエタンのような有機溶媒
   中に溶解されそして酢酸の存在下にあるＮ−ホルミル−
   Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
   ルのα−およびβ−異性体の粗製混合物を燐酸および低
   級アルキルアルコールで処理し難溶性のアスパルテーム
   燐酸塩となし。 これを濾過により呆め、水に溶解させそして次に無機塩
   基を用いて中和して所望の純粋な遊離のアスパルテーム
   を良好な収量で得ることを特徴とするＮ−Ｌ−α−アス
   パルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（
   アスパルテーム）の製法。 ２）燐酸の濃度が水中で５０〜９９％好ましくは８５％
   であることを特徴とする特許 の範囲第１項記載の方法。 ６）燐酸の量が脱ホルミル化すべきＮ−保護された７ス
   パルテーム１モル当り１２〜５モルであることを特徴と
   する前記特許ｈ青水の範囲第１項記載の方法。 ４ン　低級アルキルアルコールが１〜４個の炭素原子を
   有しそして好まし《はメチルアルコールであることを特
   徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５）反応が室温ないし６０℃で４〜１２時間実施される
   ことを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の方法
   。