HU191146B - New process for preparing aspertame - Google Patents

New process for preparing aspertame Download PDF

Info

Publication number
HU191146B
HU191146B HU842057A HU205784A HU191146B HU 191146 B HU191146 B HU 191146B HU 842057 A HU842057 A HU 842057A HU 205784 A HU205784 A HU 205784A HU 191146 B HU191146 B HU 191146B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aspartame
alpha
aspartyl
formyl
phenylalanine
Prior art date
Application number
HU842057A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34434A (en
Inventor
Ernesto Oppici
Franco Dallatamasina
Pietro Giardino
Original Assignee
Farmatalia Carlo Erba,It
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmatalia Carlo Erba,It filed Critical Farmatalia Carlo Erba,It
Publication of HUT34434A publication Critical patent/HUT34434A/hu
Publication of HU191146B publication Critical patent/HU191146B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06104Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613Aspartame

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás aszpartám, vagyis alfa
- L - aszpartil - L - fenil - alanin - metil - cszler előállítására. Az aszpartámnak a nádcukorhoz és a répacukorhoz hasonlóan édes íze van, és élelmiszerek és italok édeskésére használják, lásd a 3 492 131. számú amerikai szabadalmi leírást.
Az aszpartám egy dipeptid, amelyet úgy állítanak elő, hogy az egyik aminosav aktivált karboxilcsoportja és a másik aminosav aminocsoportja között amidkötést hoznak léire. Az aktiválás azért szükséges, mert ezáltal meg lehet növelni a kondenzáció sebességét és hozamát. A kívánt tiszta peptid előállítása céljából a peptidkötés kialakításában szerepet nem játszó valamennyi egyéb reakcióképes csoportot meg kell védeni, majd a kondenzáció után a védőcsoportokai le kell hasítani.
Az aszpartámot elő lehet állítani az aminocsoportján védett L-aszparaginsav-anhidrid és az L-fenilalanin-metil-észter reagáltatása útján. így az arninocsoportján védett alfa-L-aszpartil- cs béta-L-aszpartil-L-fenil-alanin-mctil-cszter keveréke keletkezik, erről az amin-védőcsoportot le kell hasítani, majd a két izomert szét kell választani.
Amin-védőcsoportként a peptidkémiában szokásos amin-védőcsoportokat, például benzil-oxi-karbonilcsoportot vagy formilcsoportot lehet használni. Közismert tény, hogy e védőcsoportok lehasítása nehéz feladat, ugyanis egyidejűleg a peptidkötés is hasad, cs nemkívánatos melléktermékek, például diketo-piperazin is keletkezik.
Az amin-védőcsoport lehasítását a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, erős savakkal (4 071 511. számú amerikai szabadalmi leírás) vagy hidroxilaminnal (4 021418. számú amerikai szabadalmi leírás) végzik. Höbár ezeket az eljárásokat iparilag alkalmazhatónak tekintik, több hátrányuk is van, így például az alacsony hozam, költséges reagensek, a béta-karboxilcsoport észterezodése, továbbá az észter- és/vagy peptidkötés hidrolízise. Továbbá, az így kapott tennék nem tiszta, ugyanis — számottevő mennyiségben jelenlevő — melléktermékek szennyezik.
Ezért a terméket előállított után meg kell tisztítani, és ez megnöveli a termelés költségeit.
Ismeretes továbbá, hogy az aszpartám előállítás, során az alfa- és béta-izomerek keveréke keletkezik, ezért egy további tisztítási műveletet keli végezni, amelynek során szétválasztják az alfa- és bétaizomert, ugyanis a béta-izomer nem édes ízű. Ez a szétválasztás tovább növeli az előállítás költségeit.
Egy új és nagyon egyszerű eljárást fedeztünk fel, amely nem jár az említett hátrányokkal.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az aminocsoportján formilcsoporttal védett aszpartám, vagyis az N - forniil - L - aszpartil - L - fenil - alanin
- metil - észter N-formilcsoportjának eltávolítására, és ezzel egyidejűleg a kívánt alfa-izomernek a bétaizomertől való elválasztására.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás aszpartám előállítására, amely abban áll, hogy az N-formilaszparginsav-anhidrid és L-fenil-alanin-metil-észter kondenzálása útján kapott N-formil-aifa-L-aszpartilés -béta-L-aszpartil-L-fenil-alanin-metil-észter keverékéhez foszforsavat és egy 1 - 4 szénatomos alkanolt adunk. Ekkor a deformilezett izomerek közül csak az egyik, az alfa - N - aszpartil - L - fenil - alanin - metil
- cszler válik ki az elegyből, rosszul oldódó foszfátja formájában.
Az alfa-izomer így kivált foszfátját kiszűrjük, majd bázissal kezelve a szabad aszpartámmá alakítjuk.
Miután a formilcsoportot közvetlenül a kondenzáció során kapott elegyben hasítjuk le, az N-formilaszpartámot nem kell elkülöníteni, és így az előállítás költségei kisebbek.
A találmány szerinti eljárással tovább lehet egyszerűsíteni az alfa - L - aszpartil - L - fenil - alnin - metil
- észter ipari előállítását: nem szükséges a kívánt pepiidet a kondenzáció során szintén keletkező bétaizomertől külön műveletben elválasztani, mivel a védőcsoport lehasítása után csak az aszpariám-foszfát kristályosodik ki a reakcióelegyből.
A találmány szerinti, enyhe körülmények között végzett savas hidrolízis során a peptidkötés nem hasad el, az észtercsoport nem hidrolizá! el, és a szabad béta-karboxilcsoport nem észtereződik.
Végül, a találmány szerinti eljárás során alkalmazott reakciókörülmények között nem keletkezik a nemkívánatos melléktermék, a diketo-piperazin.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a kondenzációs elegyet, amelyben az N-deformilezést közvetlenül elvégezhetjük, egy szerves oldószer cs egy szerves sav alkalmazásával, előnyösen etil-acetát vagy diklór-ctán és ecetsav felhasználásával készítjük el.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vizes foszforsav koncentrációja 501% és 991% között lehet, és előnyösen 85 t%.
A foszforsavat a deformilezni kívánt N-formilaszpartámra számítva 1,2 mól és 5 mól közötti menynyiségben használjuk.
A foszforsavval együtt a reakcióelegyhez adott 1 - 4 szénatomos alkoholként előnyösen metil-alkoholt használunk. A deformifezést szobahőmérséklet és 60 'C közötti hőmérsékleten végezzük, és 4-12 óra alatt játszódik le.
A kívánt tiszta termeket foszfátja formájában a reakció lejátszódása és a reakcióelegy lehűtése után kiszűrjük.
Az így kapott aszpartám-foszfátot ezután úgy alakítjuk szabad aszpartámmá, hogy a foszfátok vizes közegben valamely bázissal, például nátrium-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal semlegesítjük.
A találmány szerinti eljárással igen gazdaságosan lehet aszpartámot előállítani, ugyanis így két, a korábbi eljárásokban szereplő műveletet nem kell elvégezni : nem kell az N-formil-aszpartámot elkülöníteni, és ugyancsak nem kell az alfa- és béta-izomereket szétválasztani. Emellett az elkülönített termék hozama magasabb, mint a korábban ismert eljárásokban.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő %-ok tömeg%-ot jelentenek/
1. példa
100 g N-formil-alfa- és béta - L - aszpartil - N - fenil
- alanin - metil - észter (amelyben az alfa- és bétaizomerek aránya 8 : 2) 160 ml diklór-etánnal és 40 ml
191 145 ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 360 ml metil-alkoholt és 35,2 ml 85 %-os vizes foszforsavat.
Ezután az elegyet 8 órán át 40 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A kikristályosodó alfa - L aszparlil - L - fenil - alanin - mclil - észter - foszfátot kiszűrjük és megszárítjuk.
Hozam (az N-formil-aszpartámra számítva): 85 %.
2. példa g alfa - L - aszpartil - L - fenil - alanin - metil - észter - foszfátot feloldunk 300 ml vízben, az oldat pH-ját 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5,2-re állítjuk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szabad aszpartámot kiszűrjük.
Ily módon 27,9 g (hozam: 73 %) tiszta terméket kapunk, op.: 233 — 235 ’C (bomlik), (uj,22 = +33,2’ (c = l,ecetsav).
3. példa
100 g N-formil-alfa- és béta-L-aszpartil-L-fenilalanin-metil-észter (amelyben az alfa- és béta-izomer aránya 8 : 2) 380 ml etil-acetáttal és 40 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 400 ml metil-alkoholt és 70,4 ml 85 %-os vizes foszforsavat.
Ezután az 1. példában leírt módon eljárva 90 %-os hozammal kapjuk az aszpartám-foszfátot.
4. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 85 %-os helyett 99 %-os vizes foszforsavat használva 75 %-os hozammal kapjuk az aszpartám-foszfátot.
5. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva, de 85 %-os helyett 50 %-os vizes foszforsavat használva 65 %-os 5 hozammal kapjuk az aszpartám-foszfátot.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    10 L Eljárás N - (L - alfa - aszpartil) - L - fenil - alanin - metil - észter (aszpartám) előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-formil-L-aszparginsav-anhidtid és L-fenil-alanin-metil-észter kondenzálása útján nyert N - formil - L - aszpartil - L - fenil - alanin - metil 1 g észter alfa- és béta-izomerjének nyers elegyét valamely szerves oldószerben, például etil-acetátban vagy diklór-etánban, ecetsav jelenlétében a deformilezni kívánt N-védett aszpartámra számítva 1,
  2. 2—5 mólnyi mennyiségben alkalmazott foszforsavval cs I — 4 szen20 atomos alkanollal szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten, 4— 12 óra hosszat kezeljük, az így kapott, rosszul oldódó aszpartám-foszfátot kiszűrjük, majd vízben feloldjuk, és valamely szervetlen bázissal semlegesítjük.
    25 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 85 t%-os vizes foszforsav-oldatot használunk.
  3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1—4 szénatomos alkanolként metil-alkoholt használunk.
HU842057A 1983-05-31 1984-05-28 New process for preparing aspertame HU191146B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838314907A GB8314907D0 (en) 1983-05-31 1983-05-31 Aspartame synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34434A HUT34434A (en) 1985-03-28
HU191146B true HU191146B (en) 1987-01-28

Family

ID=10543585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842057A HU191146B (en) 1983-05-31 1984-05-28 New process for preparing aspertame

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4656304A (hu)
JP (1) JPS59227850A (hu)
KR (1) KR910002387B1 (hu)
AT (1) AT387024B (hu)
AU (1) AU561593B2 (hu)
BE (1) BE899783A (hu)
CA (1) CA1244008A (hu)
CH (1) CH659061A5 (hu)
CS (1) CS257778B2 (hu)
DE (1) DE3419921A1 (hu)
DK (1) DK163928C (hu)
ES (1) ES532916A0 (hu)
FI (1) FI80465C (hu)
FR (1) FR2547816B1 (hu)
GB (1) GB8314907D0 (hu)
GR (1) GR82034B (hu)
HU (1) HU191146B (hu)
IE (2) IE810577L (hu)
IL (1) IL71930A (hu)
IT (1) IT1212097B (hu)
NL (1) NL192112C (hu)
NO (1) NO163738C (hu)
NZ (1) NZ208279A (hu)
PH (1) PH21764A (hu)
PT (1) PT78657B (hu)
SE (1) SE459176B (hu)
SU (1) SU1342423A3 (hu)
YU (1) YU44456B (hu)
ZA (1) ZA844071B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0680075B2 (ja) * 1985-12-24 1994-10-12 味の素株式会社 N―ホルミル―α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの製造法
JP2662287B2 (ja) * 1988-03-14 1997-10-08 三井東圧化学株式会社 α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法
US5283357A (en) * 1988-03-14 1994-02-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
US5017690A (en) * 1989-08-11 1991-05-21 W. R. Grace & Co.-Conn. Deblocking N-formyl aspartame compounds
NL9201408A (nl) * 1992-08-05 1994-03-01 Holland Sweetener Co Werkwijze voor het kristalliseren van aspartaam.
BE1010071A3 (nl) * 1996-04-10 1997-12-02 Holland Sweetener Co Aspartaam op drager.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492131A (en) * 1966-04-18 1970-01-27 Searle & Co Peptide sweetening agents
JPS5140069B1 (hu) * 1971-07-09 1976-11-01
US3833553A (en) * 1970-01-31 1974-09-03 Ajinomoto Kk Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters
BE791544A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Stamicarbon Preparation d'esters alkyliques de dipeptide
JPS5113737A (en) * 1974-07-23 1976-02-03 Ajinomoto Kk Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho
JPS5223001A (en) * 1975-08-14 1977-02-21 Ajinomoto Co Inc Process for elimination of formyl group
US4173562A (en) * 1976-12-27 1979-11-06 Monsanto Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester
JPS57131746A (en) * 1981-02-10 1982-08-14 Ajinomoto Co Inc Removal of n-formyl group
JPS58185545A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Ajinomoto Co Inc α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法

Also Published As

Publication number Publication date
CS399884A2 (en) 1987-11-12
JPH0570638B2 (hu) 1993-10-05
FI80465B (fi) 1990-02-28
YU44456B (en) 1990-08-31
NO163738B (no) 1990-04-02
GB8314907D0 (en) 1983-07-06
KR910002387B1 (ko) 1991-04-20
AU2876784A (en) 1984-12-06
NL192112C (nl) 1997-02-04
IL71930A (en) 1986-12-31
ZA844071B (en) 1984-12-24
IT8421147A0 (it) 1984-05-29
IT1212097B (it) 1989-11-08
PT78657B (en) 1986-09-08
DE3419921A1 (de) 1984-12-13
NO842129L (no) 1984-12-03
CH659061A5 (it) 1986-12-31
IE841312L (en) 1984-11-30
AU561593B2 (en) 1987-05-14
SE8402953L (sv) 1984-12-01
SE459176B (sv) 1989-06-12
CA1244008A (en) 1988-11-01
DK163928C (da) 1992-09-14
YU92284A (en) 1986-10-31
IL71930A0 (en) 1984-09-30
GR82034B (hu) 1984-12-12
PH21764A (en) 1988-02-18
NO163738C (no) 1990-07-11
PT78657A (en) 1984-06-01
FI80465C (fi) 1990-06-11
ATA172384A (de) 1988-04-15
FR2547816B1 (fr) 1987-10-30
US4656304A (en) 1987-04-07
NL192112B (nl) 1996-10-01
BE899783A (fr) 1984-09-17
JPS59227850A (ja) 1984-12-21
SE8402953D0 (sv) 1984-05-30
ES8506598A1 (es) 1985-08-01
DK270084D0 (da) 1984-05-30
DK163928B (da) 1992-04-21
DE3419921C2 (hu) 1989-04-20
NZ208279A (en) 1987-04-30
IE57662B1 (en) 1993-02-24
SU1342423A3 (ru) 1987-09-30
DK270084A (da) 1984-12-01
FI841952A (fi) 1984-12-01
CS257778B2 (en) 1988-06-15
IE810577L (en) 1982-09-16
FI841952A0 (fi) 1984-05-15
FR2547816A1 (fr) 1984-12-28
NL8401674A (nl) 1984-12-17
KR850000030A (ko) 1985-02-25
AT387024B (de) 1988-11-25
HUT34434A (en) 1985-03-28
ES532916A0 (es) 1985-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900008012B1 (ko) α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법
US3786039A (en) Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters
EP0092933A1 (en) Process for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride
CA1273749A (en) PREPARATION PROCESS OF N-FORMYL-.alpha.-ASPARTYL PHENYLALANINE
HU179735B (en) Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters
HU191146B (en) New process for preparing aspertame
GB2140805A (en) Isolation of aspartame
IE841258L (en) L-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
US4332718A (en) Process for producing an α-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester
GB2144748A (en) Aspartame synthesis
US4897507A (en) Method for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine derivatives
EP0581032B1 (en) Method for production of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
EP0300450B1 (en) Method for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
US4831181A (en) Process for the preparation of aspartylphenylalanine methyl ester from N-formylaspartylphenylalanine methyl ester
US5616791A (en) Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide
JP3316910B2 (ja) L−フェニルアラニンの回収方法
KR900000685B1 (ko) α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법
JPH0730049B2 (ja) ジケトピペラジン誘導体の製造方法
JPH0751596B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法
JPS61197592A (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法
JPH07116225B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee