KR910002387B1 - 아스파르탐의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 아스파르탐 즉, α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 신규 제조방법에 관한 것이다. 아스파르탐은 사탕수수 및 사탕무우와 같은 감미성을 지니고 있어서 미 합중국 특허원 제3,492,131호에서처럼 식품 및 음료수의 감미제로 사용된다.
아스파르탐은 1개의 아미노산의 활성화된 카복실 그룹과 또하나의 아미노산의 아미노 그룹 사이의 아미드 결합으로 형성된 디펨타이드이다. 그의 축합 속도 및 생성율을 증가시키기 위하여 활성화가 필요하다. 목적하는 순수 펩타이드를 얻으려면 펩타이드 결합형성에 관여하지 않는 다른 모든 작용 그룹은 보호해주어야 한다. 최종적으로, 보호 그룹을 제거한다.
아스파르탐은 N-보호된-L-아스파르트산 무수물을 L-페닐-아랄닌 메틸 에스테르와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응으로 N-보호된 α-L-아스파르틸-과 β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 혼합물이 생성되는데, 이 화합물들은 N-탈 보호시킨 다음 2종류의 이성체를 분리함으로써 아스파르탐을 수득한다.
N-보호 그룹은 벤질-옥시카보닐 및 포르밀-그룹과 같은 펩타이드 화학에 사용되는 통상의 N-보호그룹이다. 이들N-보호 그룹을 제거하는 반응은, 펩타이드 결합의 분열이 목적하지 않는 부산물(예 : 디케토 피페라진)의 생성과 동시에 일어나므로 복잡하다는 것은 이미 잘 알려져 있다.
통상적으로 사용되는 공지된 방법에 따라서 수행되는 N-탈보호반응은 강산(참조 : 미합중국 특허원 제4,071,511호) 또는 하이드록실아민(참조 : 미합중국 특허원 제 4,021,418호)의 존재하에 수행된다. 이들 방법들이 공업적 견지에서 적합하다고 생각되어지지만, 낮은 수율, 값비싼 시약, β-카복실 그룹의 에스테르화 및 에스테르 또는 펩타이드 결합의 가수분해와 같은 여러가지 불편한 점들이 지적되어 왔다. 더우기, 그렇게하여 수득된 생성물에는 상당량의 부산물이 혼합되어 있어서 순수하지 않다.
따라서, 다음 단계로 생성물을 정제시켜야 하며 이는 제조 경비를 증가시킨다.
또한 아스파르탐을 제조하는 과정에서 α 및 β-이성체의 혼합물이 형성되는데, β-이성체는 감미성이 없으므로 α-와 β-이성체를 분리하는 추가의 단계가 필요하다. 이것으로 제조 경비는 더욱 증가하게 된다.
본 발명에 이르러 예상외로 상기 언급한 불편한 점들이 없는 신규이면서 아주 간편한 공정을 밝혀 내었다.
본 발명에 따라서, 그의 아스파르틸 잔기의 아미노 그룹이 포르밀 그룹에 의해 보호된 L-아스파르틸-L-페닐 알라닌 메틸 에스테르로부터 N-포르밀 그룹을 제거할 수 있는 방법이 제공되며 이방법으로 β-이성체로부터 목적하는 α-이성체를 동시에 분리할 수 있다.
더욱 특히, 본 발명은 N-포르밀-L-아스파르트산 무수물과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 축합시켜서 수득한 N-포르밀 α-L-아스파르틸- 및 β-L-아스파르틸-L-페닐-알라닌 메틸 에스테르를 함유하는 반응 혼합물에 인산과 저급한 알킬 알코올을 가함을 특징으로 하는 아스파르탐의 제조방법이 제공된다. 생성된 탈포르밀화 이성체 화합물 중의 1개 만이 즉, α-L-아스파르틸-L-페닐알라닐 메틸 에스테르가 난용성 인산염으로 침전된다.
자발적으로 분리된 α-이성체 인산염을 여과하여 수득한 다음 염기로 처리하여 유리아스파르탐으로 전환시킨다.
축합 혼합물중에서 직접으로 포르밀 그룹을 제거하면 N-포르밀 아스파르탐의 분리를 피할 수 있으며 제조 경비도 줄어든다.
α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 공업적 제조방법은 본 발명에 의해서 더욱 간편해졌다 : 즉, 축합중에 생성된 β-이성체로부터 목적하는 펩타이드를 분리하기 위한 특정 단계가 필요치 않으며, 단지 아스파르탐 인산염을 탈보호가 완결된 후에 반응 혼합물중에서 결정화하면 된다.
본 발명의 방법은 약산성 가수분해를 이용하므로 펨타이드 결합이 분열되는 것을 막을 수 있으며 알코올 잔기의 에스테르로부터의 분리 또는 유리 β-카복실 그룹의 에스테르화를 피할 수 있다.
최종적으로, 본 발명에 이용되는 조건들은 목적하지 않는 부산물인 디켑토피페라진의 생성을 피할 수 있다. 실험조건에 따라, N-탈포르밀화가 직접 수행되는 축합 혼합물은 유기용매 및 유기산, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 디클로로에탄 및 아세트산에 의해서 생성된다.
본 발명의 방법에 사용되는 인산은 물 중에 50% 내지 99%, 바람직하게는 85%농도로 존재한다.
사용되는 인산의 양은 탈포르밀화되는 N-포르밀아스파르탐 몰당 1.2 내지 5몰이다.
반응 혼합물에 인산과 함께 가하는 알코올은 탄소수 1 내지 4이며 바람직하게는 메틸 알코올이 좋다. 탈포르밀화는 실온 내지 60℃의 온도에서 4 내지 12시간동안 수행된다.
목적하는 순수 화합물은, 반응이 완결된 후에 반응 혼합물을 냉각시킴으로써 생성된 반응 혼합물로부터 그의 인산염으로서 수득한다.
이렇게 하여 수득된 아스파르탐 인산염은 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수성용매중의 암모니아와 같은 염기를 사용하여 인산을 중화시킴으로써 유리 아스파르탐으로 전환시킨다.
본 발명에 따라서, 목적하는 순수 펩타이드를 N-포르밀아스파르탐의 분리 및 α- 및 β- 이성체의 분리의 두 단계를 생락하고 제조할 수 있으며 통상적인 종래의 방법에 따라 얻은 수율 보다도 높은 수율로 분리할 수 있으므로, 본 발명은 상업적으로 매우 유용한 아스파르탐의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
160ml 디클로로에탄 및 40ml의 아세트산중 100g의 N-포르밀-α,β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸 에스테르(α/β-이성체 비율 8 :2)의 용액에 360ml의 메틸알코올 및 35.2ml의 85% 수성 인산을 실온에서 가한다.
이 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 가열한 다음 냉각시킨다.
결정화된 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 인산염을 여과하여 수득한 다음 건조시킨다.
수율 : 85%(N-포르밀아스파르탐 기준).
[실시예 2]
51g의 α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 인산염을 300ml의 물에 용해시킨다. 생성된 용액을 20% 수성 NaOH를 사용하여 pH5.2가 되도록 조절한 다음, 실온에서 한시간동안 교반하고 냉각시켜서 침전된 유리 아스파르탐을 여과하여 모은다.
융점 233 내지 235℃(분해), [α]D 22=+33.2(C=1, 아세트산)인 27.9g의 순수 화합물을 73%수율로 수득한다.
[실시예 3]
380ml의 에틸 아세테이트와 40ml의 아세트산 중 100g의 N-포르밀-α,β-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(α/β-이성체 비율 8 : 2)의 용액에 400ml의 메틸 알코올과 70.4ml의 85% 수성 인산을 가한다.
실시예 1에서와 같이 수행하여, 아스파르탐 인산염을 90% 수율로 수득한다.
[실시예 4]
실시예 1에서와 같이 수행하되, 85% 대신 99% 인산을 사용하여, 아스파르탐 인산염을 75% 수율로 수득한다.
[실시예 5]
실시에 1에서와 같이 수행하되, 85% 대신 50% 수성인산을 사용하여, 아스파르탐 인산염을 65% 수율로 수득한다.
Claims (5)
- N-포르밀-L-아스파르트산 무수물과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 축합시켜 수득한 N-포르밀-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 α- 및β-이성체의 조혼합물을 아세트산의 존재하에 에틸 아세테이트 또는 디클로로에탄과 같은 유기용매중에 용해시킨 다음, 인산과 저급 알킬 알코올로 처리하여 난용성 아스파르탐 인산염을 수득하고, 이를 여과하여 모으고, 물에 용해시킨 다음, 무기 염기를 사용하여 중화시켜 목적하는 순수한 유리 아스파르탐을 높은 수율로 수득함을 특징으로 하여, N-L-α-아스파르틸-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르(아스파르탐)를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서 물중의 인산농도가 50% 내지 99%, 바람직하게는 85%임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 인산의 양이 탈포르밀화된 N-보호된 아스파르탐의 몰당 1.2 내지 5몰임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 저급 알킬 알코올이 탄소수 1 내지 4이고, 바람직하게는 메틸알코올임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 실온 내지 60℃의 온도에서, 4 내지 12시간동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
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Legal Events
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| PA0109 | Patent application |
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