CH659061A5 - Sintesi dell'aspartame. - Google Patents
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Description
659 061
2
Claims (5)
1. Procedimento per la preparazione di N-L-a-aspartil-L-fe-nilalanina 1-metil estere (aspartane), caratterizzato dal fatto che la miscela grezza dei isomeri a e ß del N-formil-L-aspartil-L-fe-nilalanina metil estere, ottenuta mediante condensazione dell'anidride N-formil-L-aspartica con L-fenilalanina metil estere, sciolta in un solvente organico, e in presenza di acido acetico, è trattata con acido fosforico e con un alchil alcool inferiore da cui si ottiene Paspartame fosfato poco solubile che viene raccolto per filtrazione, sciolto in acqua e successivamente per neutralizzazione con una base inorganica si ottiene l'aspartame libero, puro.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'acido fosforico viene usato alla concentrazione compresa fra 50% e 90% in acqua, preferibilmente 85%.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la quantità di acido fosforico impiegata è compresa fra 1,2 a 5 moli per mole di N-formil-aspartame da deformi-lare.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'alchil alcool contiene da 1 a 4 atomi di carbonio ed è preferibilmente alcool metilico.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione è effettuata ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 60°C, per un periodo di 4-12 ore.
L'invenzione si riferisce a una nuova sintesi dell'aspartame, i.e. a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere.
L'aspartame ha proprietà dolcificanti simili allo zucchero di canna e di barbabietola ed è usato come agente dolcificante per cibi e bevande secondo il brevetto BE 717,373.
L'aspartame è un dipeptide e come tale è formato da un legame amidico fra un gruppo carbossilico attivato da un amino acido e il gruppo aminico di un altro aminoacido. L'attivazione è necessaria per aumentare la velocità e la resa della condensazione. Il peptide puro desiderato richiede la protezione di tutti gli altri gruppi funzionali non compresi nella formazione del legame peptidico. I gruppi protettivi sono rimossi alla fine. L'aspartame può essere preparato facendo reagire l'anidride L-aspartica N-protetta con L-fenilalanina metil estere. Si ottiene una miscela di L-a-aspartil- e L-ß-aspartil-L-fenilalanina metil estere, che richiede la separazione degli isomeri. I gruppi N-protettivi sono quelli comunemente usati nella chimica dei pep-tidi, come il benzilossicarbossile e il formile. L'eliminazione dei gruppi N-protettivi è effettuata o in presenza di acidi forti (U.S.P. 4,071,511 e U.S.P. 3,879,372) o in presenza di idrossi-lamina (U.S.P. 4,021,418).
Questi metodi noti di deformilazione presentano parecchi svantaggi industriali, come basse rese, reagenti costosi, esterificazione del gruppo ß-carbossile, idrolisi dell'estere o del legame peptidico. Inoltre, è necessario un ulteriore passaggio per separare gli isomeri a e ß (il ß-isomero non ha proprietà dolcificanti) e questo porta ad un aumento dei costi.
L'invenzione si riferisce ad un procedimento per la separazione di aspartame dalla miscela di reazione contenente N-formil-L-a,ß-aspartil-L-fenilalanina metil estere, il processo comprende: aggiungere acido fosforico ed un alchil-alcool avente da 1 a 4 atomi di carbonio alla miscela di reazione, e raccogliere l'a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere fosfato che precipita e neutralizzarlo con una base.
L'acido fosforico impiegato nel metodo dell'invenzione può avere una concentrazione percentuale di acqua dell'ordine da 50-99%, preferibilmente 85% in peso. La quantità di acido fosforico da usare è di 1,2 a 5 moli per mole delI'N-formil-aspar-tame nella miscela di reazione.
L'alcool è preferibilmente alcool metilico.
La reazione di deformilazione è effettuata ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 60°C, per un periodo di tempo da 4 a 12 ore.
5 Si può operare in un solvente come etil acetato o una miscela di dicloroetano-acido acetico.
Per raffreddamento della miscela di reazione precipita l'aspartame fosfato mentre il ß-aspartil-L-fenilalanina metil estere fosfato rimane in soluzione. Si raccoglie l'aspartame fosfato io per filtrazione.
La neutralizzazione del fosfato viene effettuata con una base, come carbonato sodico, idrato sodico o ammoniaca.
La presente invenzione fornisce un procedimento che presenta parecchi vantaggi rispetto ai procedimenti noti della prior 15 art. Non è necessario isolare l'N-formil-L-a,ß-aspartil-L-fenilalanina metil estere dalla miscela di reazione che lo contiene prima della deformilazione.
La separazione degli isomeri avviene nello stesso passaggio della deformilazione, in seguito alla precipitazione del solo 20 aspartame fosfato e non del ß-isomero.
La blanda idrolisi acida del procedimento secondo l'invenzione impedisce la rottura del legame peptidico ed evita la rimozione del metil gruppo esterificante, l'esterificazione del gruppo ß-carbossilico libero o la formazione di dichetopiperazine come 25 sotto-prodotti indesiderati.
Si raggiungono rese di separazione migliori quando confrontate ai procedimenti convenzionali della prior art e il procedimento è adatto per applicazione industriale.
L'invenzione è illustrata dai seguenti esempi.
30
Esempio 1
Ad una soluzione di 100 g di N-formil-a,ß-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere (rapporto a/ß isomeri 8:2) in 160 mi di dicloroetano e 40 mi di acido acetico si aggiungono, a tempera-35 tura ambiente, 360 mi di metil alcool e 35,2 mi di acido fosforico acquoso all'85%. Si riscalda la miscela a 40°C per otto ore e poi si raffredda.
Si ottiene per cristallizzazione l'a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere fosfato che viene separato per filtrazione ed essica-40 to. Resa dell'85% (sulla base dell'N-formilaspartame).
Esempio 2
51 g di a-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere fosfato vengono sciolti in 300 mi di acqua. Si regola il pH della soluzione 45 risultante a 5,2 con NaOH al 20%, si agita per 1 ora a temperatura ambiente, si raffredda e si separa l'aspartame libero precipitato per filtrazione.
Si ottengono 27,9 g del composto puro con una resa del 73%, p.f. 233°-235°C (dee.), [a]è2 = +33,2 (c= 1, AcOH).
50
Esempio 3
Ad una soluzione di 100 g di N-formil-a,ß-L-aspartil-L-fenilalanina metil estere (rapporto degli isomeri a/ß 8:2) in 380 mi di etilacetato e 40 mi di acido acetico si aggiungono 400 mi 55 di metil alcool e 70,4 mi di acido fosforico acquoso all'85%. Si opera come nell'esempio 1 ottenendo l'aspartame fosfato con una resa del 90%.
Esempio 4
60 Operando come nell'esempio 1, ma usando acido fosforico al 99% invece dell'85%, si ottiene l'aspartame fosfato con resa del 75%.
Esempio 5
65 Operando come nell'esempio 1, ma usando acido fosforico acquoso al 50% invece dell'85% si ottiene l'aspartame fosfato con una resa del 65%.
v
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