JPS63159363A - α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンメチルエステル(以下、α−APMと略記する)の改
良された製造法に関する。
ンメチルエステル(以下、α−APMと略記する)の改
良された製造法に関する。
さらに詳しくは、α−L−アスパルチル−し−フェニル
アラニンを塩酸とメタノールから成る媒体系でエステル
化し、生成した固体状のα−APM塩酸塩を固液分離し
、その後、この塩酸塩を中和してα−APMを製造する
方法の著しく改良された方法に関する。
アラニンを塩酸とメタノールから成る媒体系でエステル
化し、生成した固体状のα−APM塩酸塩を固液分離し
、その後、この塩酸塩を中和してα−APMを製造する
方法の著しく改良された方法に関する。
本発明の方法で得られるα−APMは良質の甘味を有し
、人工甘味剤として有用な物質であり、近年その需要は
大きいものがある。
、人工甘味剤として有用な物質であり、近年その需要は
大きいものがある。
(従来の技術)
α−APMの製造法に関しては、既に数多くの方法が開
示されているが製造プロセス面からN−保護−L−アス
パラギン酸無水物を利用する方法が一般的である。とく
に、L−アスパラギン酸をギ酸および無水酢酸と反応さ
せることにより1工程で製造可能なN−ホルミル−し−
アスパラギン酸無水物を利用する方法は、原料が容易に
且つ安価に製造でき、その上工程も比較的簡略化される
ことから現状の技術レベルでは工業的製法として適した
方法であると考えられる。
示されているが製造プロセス面からN−保護−L−アス
パラギン酸無水物を利用する方法が一般的である。とく
に、L−アスパラギン酸をギ酸および無水酢酸と反応さ
せることにより1工程で製造可能なN−ホルミル−し−
アスパラギン酸無水物を利用する方法は、原料が容易に
且つ安価に製造でき、その上工程も比較的簡略化される
ことから現状の技術レベルでは工業的製法として適した
方法であると考えられる。
このN−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物を用いる
α−APM製造法は、そのほとんどが特開昭46−13
50号などに代表されるように、もう一方の反応原料と
してL−フェニルアラニンメチルエステルを用いる方法
で、N−ホルミル−α−アスパルチル−し−フェニルア
ラニンメチルエステルを中間体として製造した後、保護
基のホルミル基を脱離させてα−APMとする技術であ
る。
α−APM製造法は、そのほとんどが特開昭46−13
50号などに代表されるように、もう一方の反応原料と
してL−フェニルアラニンメチルエステルを用いる方法
で、N−ホルミル−α−アスパルチル−し−フェニルア
ラニンメチルエステルを中間体として製造した後、保護
基のホルミル基を脱離させてα−APMとする技術であ
る。
そしてN−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とL−
フェニルアラニンメチルエステルとの縮合方法、異性体
の抑制方法に関する技術およびホルミル基の脱離方法に
関する技術を中心に色々の方法が提案されている。しか
しながら、このL−フェニルアラニンメチルエステルを
一方の反応原料として用いる方法は、L−フェニルアラ
ニンをエステル化してL−フェニルアラニンメチルエス
テルとし、さらにN−ホルミル−L−アスパラギン酸無
水物との縮合反応につなげるまでの工程が繁雑になる。
フェニルアラニンメチルエステルとの縮合方法、異性体
の抑制方法に関する技術およびホルミル基の脱離方法に
関する技術を中心に色々の方法が提案されている。しか
しながら、このL−フェニルアラニンメチルエステルを
一方の反応原料として用いる方法は、L−フェニルアラ
ニンをエステル化してL−フェニルアラニンメチルエス
テルとし、さらにN−ホルミル−L−アスパラギン酸無
水物との縮合反応につなげるまでの工程が繁雑になる。
その上、本発明者らの知見によればL−フェニルアラニ
ンメチルエステルが遊離の形態では、溶液中2分子縮合
し、且つ環化して下式のジケトピペラジン化合物に変化
し易い性質を有していることがわかった。このことは、
工業的には収率の低下やα−APMの品質劣化等種々の
トラブルを誘起する原因になるものである。
ンメチルエステルが遊離の形態では、溶液中2分子縮合
し、且つ環化して下式のジケトピペラジン化合物に変化
し易い性質を有していることがわかった。このことは、
工業的には収率の低下やα−APMの品質劣化等種々の
トラブルを誘起する原因になるものである。
したがって、N−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物
を利用するα−APMの製造法としては、L−フェニル
アラニンメチルエステルを使用せずに効率良く製造でき
る方法がより好ましい方法と考えられる。
を利用するα−APMの製造法としては、L−フェニル
アラニンメチルエステルを使用せずに効率良く製造でき
る方法がより好ましい方法と考えられる。
L−フェニルアラニンメチルエステルを使用しないα−
APMの製造法として、N−ホルミル−し−アスパラギ
ン酸無水物を酢酸中、L−フェニルアラニンと直接縮合
させてN−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェ
ニルアラニンを製造し、ついでホルミル基を除去してα
−L−アスパ゛ルチルーL−フェニルアラニンとしたの
ち、このα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン
をメタノール中、塩化水素の存在下にエステル化してα
−APMを製造する方法(特公昭55−26133号)
、及びこのエステル化の改良方法としてα−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンまたはN−ホルミル−α
−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンからその場
で生成するα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンを塩化水素、メタノールおよび水から成る媒体と接触
させてエステル化反応を行い、生成したα−APMを固
体状の塩酸塩として析出させて製造する方法(特公昭6
0−50200号)が開示されている。しかしながら、
前者の方法で1よ2つのカルボン酸基のエステル化反応
に選択性が低く、目的のα−APMの他にβ−カルボン
酸基がエステル化されたα−L−7スバルチルーL−フ
ェニルアラニンーβ−メチルエステルや、ジエステル化
されたα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンジ
メチルエステルが多量に副生じ、その為にα−APMの
選択率ならびに収率が低いという欠点がある。これに対
して後者の方法は生成したα−APMが反応の進行に伴
い難溶性の塩酸塩として反応系外に徐々に析出してくる
ので、比較的好収率でα−APMを製造しうる方法であ
る。原料の安定性、プロセスの簡便さ、ならびにα−A
PMの分離・精製が比較的容易である点などから考える
と、現状のα−APM製造技術のレベルにおいては工業
的プロセスになりうる技術の一つであると考えられる。
APMの製造法として、N−ホルミル−し−アスパラギ
ン酸無水物を酢酸中、L−フェニルアラニンと直接縮合
させてN−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェ
ニルアラニンを製造し、ついでホルミル基を除去してα
−L−アスパ゛ルチルーL−フェニルアラニンとしたの
ち、このα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン
をメタノール中、塩化水素の存在下にエステル化してα
−APMを製造する方法(特公昭55−26133号)
、及びこのエステル化の改良方法としてα−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンまたはN−ホルミル−α
−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンからその場
で生成するα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンを塩化水素、メタノールおよび水から成る媒体と接触
させてエステル化反応を行い、生成したα−APMを固
体状の塩酸塩として析出させて製造する方法(特公昭6
0−50200号)が開示されている。しかしながら、
前者の方法で1よ2つのカルボン酸基のエステル化反応
に選択性が低く、目的のα−APMの他にβ−カルボン
酸基がエステル化されたα−L−7スバルチルーL−フ
ェニルアラニンーβ−メチルエステルや、ジエステル化
されたα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンジ
メチルエステルが多量に副生じ、その為にα−APMの
選択率ならびに収率が低いという欠点がある。これに対
して後者の方法は生成したα−APMが反応の進行に伴
い難溶性の塩酸塩として反応系外に徐々に析出してくる
ので、比較的好収率でα−APMを製造しうる方法であ
る。原料の安定性、プロセスの簡便さ、ならびにα−A
PMの分離・精製が比較的容易である点などから考える
と、現状のα−APM製造技術のレベルにおいては工業
的プロセスになりうる技術の一つであると考えられる。
しかしながら、この方法は反応時間が著しく長いのが難
点である。
点である。
この特公昭に記載の実施例の中、N−ホルミル−α−L
−アスパルチル−L−フェニルアラニンからその場で生
成するα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンを
用いての例において、反応時間は数日間と長時間を要し
ており、また収率でも反応後単離されたα−APM塩酸
塩を中和して得られる遊離α−APM段階での収率が、
およそ50〜60%であり、必ずしも満足しうるちので
はない。
−アスパルチル−L−フェニルアラニンからその場で生
成するα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンを
用いての例において、反応時間は数日間と長時間を要し
ており、また収率でも反応後単離されたα−APM塩酸
塩を中和して得られる遊離α−APM段階での収率が、
およそ50〜60%であり、必ずしも満足しうるちので
はない。
(発明が解決しようとする問題点)
本発明の課題は、工業的な製造条件で、好収率でα−A
PMを製造しうる方法を提供することである。
PMを製造しうる方法を提供することである。
(問題点を解決する為の手段)
本発明者らは前記したようなα−APM製造技術の現状
を踏まえ、また溶液中での安定性に問題のあるL−フェ
ニルアラニンメチルエステルを用いずに製造できるα−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニンをメチルエス
テル化する方法で、さらに効率良くα−APMを製造す
る方法を鋭意検討した。とくにα−L−アスパルチル−
し一フヱニルアラニンを塩酸とメタノールの媒体中にて
エステル化してざらに高収率に、そして反応時間も短縮
しうる方法を鋭意検討した結果、反応系に塩化マグネシ
ウムをある濃度で共存させた場合には、無添加の場合に
比較してAPL生成速度を顕著に速めることが可能で、
同一の反応時間では一段と高いα−APM収率が得られ
ることを見出した。
を踏まえ、また溶液中での安定性に問題のあるL−フェ
ニルアラニンメチルエステルを用いずに製造できるα−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニンをメチルエス
テル化する方法で、さらに効率良くα−APMを製造す
る方法を鋭意検討した。とくにα−L−アスパルチル−
し一フヱニルアラニンを塩酸とメタノールの媒体中にて
エステル化してざらに高収率に、そして反応時間も短縮
しうる方法を鋭意検討した結果、反応系に塩化マグネシ
ウムをある濃度で共存させた場合には、無添加の場合に
比較してAPL生成速度を顕著に速めることが可能で、
同一の反応時間では一段と高いα−APM収率が得られ
ることを見出した。
塩化マグネシウム以外の無機塩類についても種々検討し
たが、このような効果は塩化マグネシウム以外の無機塩
ではほとんど認められず、塩化マグネシウムに特有の効
果であることがわかった。
たが、このような効果は塩化マグネシウム以外の無機塩
ではほとんど認められず、塩化マグネシウムに特有の効
果であることがわかった。
IEI−1ハ、α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンを25%塩酸(3,7モル比)とメタノール(3
,75モル比)とから成る媒体中、20〜25°Cでエ
ステル化反応を行った際に種々の無機塩添加の有無条件
下に経時的α−APMの生成率を追跡した結果である0
図−1に示されるように塩酸とメタノールの媒体系のみ
の場合には反応を3日間行ってもα−APM生成率は原
料のα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンに対
しておよそ73モル%であるが、塩化マグネシウムをα
−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンに対して0
.41モル%比添加して反応させた場合には反応2日後
で、78モル%となり、3日後には82モル%まで達す
る。また塩化マグネシウムの代わりに塩化ナトリウムま
たは硫酸マグネシウムを添加して反応を行った場合はA
PL生成速度は無添加の場合とほとんど同じである。
ラニンを25%塩酸(3,7モル比)とメタノール(3
,75モル比)とから成る媒体中、20〜25°Cでエ
ステル化反応を行った際に種々の無機塩添加の有無条件
下に経時的α−APMの生成率を追跡した結果である0
図−1に示されるように塩酸とメタノールの媒体系のみ
の場合には反応を3日間行ってもα−APM生成率は原
料のα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンに対
しておよそ73モル%であるが、塩化マグネシウムをα
−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンに対して0
.41モル%比添加して反応させた場合には反応2日後
で、78モル%となり、3日後には82モル%まで達す
る。また塩化マグネシウムの代わりに塩化ナトリウムま
たは硫酸マグネシウムを添加して反応を行った場合はA
PL生成速度は無添加の場合とほとんど同じである。
本発明はこのような知見に基づいて成されたものであり
、塩化マグネシウムの上記したような効果は従来知られ
ていない。
、塩化マグネシウムの上記したような効果は従来知られ
ていない。
本発明は、α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンを塩酸およびメタノールから成る媒体中でエステル化
し、生成した固体状のα−APM塩酸塩を固液分離し、
この塩酸塩を中和してα−APMを製造する方法におい
て、エステル化反応を塩化マグネシウムの存在下に行う
ことを特徴とするα−APMの製造法である。
ンを塩酸およびメタノールから成る媒体中でエステル化
し、生成した固体状のα−APM塩酸塩を固液分離し、
この塩酸塩を中和してα−APMを製造する方法におい
て、エステル化反応を塩化マグネシウムの存在下に行う
ことを特徴とするα−APMの製造法である。
そして、更には原料のα−L−アスパルチル−L−フェ
ニルアラニンとしては、N−ホルミル−α−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンからその場で生成するα
−し一アスパルチルーL−フェニルアラニンに本発明の
方法が適用でき、これらの方法も併せて提供するもので
ある。
ニルアラニンとしては、N−ホルミル−α−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンからその場で生成するα
−し一アスパルチルーL−フェニルアラニンに本発明の
方法が適用でき、これらの方法も併せて提供するもので
ある。
本発明の方法においては、α−L−アスパルチル−L−
フェニルアラニンが原料として使用される。このα−L
−アスパルチル−L−フェニルアラニンは必ずしも単離
されたものである必要はなく、N−ホルミル−α−L−
アスパルチル−L−フェニルアラニンを塩酸中、または
塩酸とメタノールとの媒体中、高められた温度で処理し
てホルミル基を除去することによってその場で生成され
るものでも良い。
フェニルアラニンが原料として使用される。このα−L
−アスパルチル−L−フェニルアラニンは必ずしも単離
されたものである必要はなく、N−ホルミル−α−L−
アスパルチル−L−フェニルアラニンを塩酸中、または
塩酸とメタノールとの媒体中、高められた温度で処理し
てホルミル基を除去することによってその場で生成され
るものでも良い。
原料の一つであるN−ホルミル−α−L−アスパルチル
−L−フェニルアラニンはN−ホルミル−し−アスパラ
ギン酸無水物とL−フェニルアラニンを縮合させること
によって製造できる。とくに水溶媒中で縮合させる特開
昭61−143397号の方法で効率良く製造できる。
−L−フェニルアラニンはN−ホルミル−し−アスパラ
ギン酸無水物とL−フェニルアラニンを縮合させること
によって製造できる。とくに水溶媒中で縮合させる特開
昭61−143397号の方法で効率良く製造できる。
またα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンはN
−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニンヲ水性媒体中、酸と接触させる等の公知のホルミル
基除去方法を利用しても製造できる。これらの原料化合
物はN−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とL−フ
ェニルアラニンを縮合させる隙に副生ずるβ−異性体、
即ち、N−ホルミル−β−り一アスバルチルーL−フェ
ニルアラニンや原料由来のN−ホルミル−し−アスパラ
ギン酸またはL−フェニルアラニンが越ち込されるなら
、本発明の方法に影響しない範囲で混入していても何ら
問題なく、特にβ−異性体は、およそ30重世%程度ま
では本発明の方法においてα−APM塩酸塩の析出を極
端に妨害しないばかりか、このβ−異性体由来の化合物
の析出も起こらず、反応を通して得られるα−APM塩
酸塩の品質を低下させるものではない。
−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニンヲ水性媒体中、酸と接触させる等の公知のホルミル
基除去方法を利用しても製造できる。これらの原料化合
物はN−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とL−フ
ェニルアラニンを縮合させる隙に副生ずるβ−異性体、
即ち、N−ホルミル−β−り一アスバルチルーL−フェ
ニルアラニンや原料由来のN−ホルミル−し−アスパラ
ギン酸またはL−フェニルアラニンが越ち込されるなら
、本発明の方法に影響しない範囲で混入していても何ら
問題なく、特にβ−異性体は、およそ30重世%程度ま
では本発明の方法においてα−APM塩酸塩の析出を極
端に妨害しないばかりか、このβ−異性体由来の化合物
の析出も起こらず、反応を通して得られるα−APM塩
酸塩の品質を低下させるものではない。
本発明の方法において、α−L−アスパルチル−L−フ
ェニルアラニンのエステル化反応ハ[[とメタノールと
から成る媒体中、塩化マグネシウムの存在下に実施され
る。
ェニルアラニンのエステル化反応ハ[[とメタノールと
から成る媒体中、塩化マグネシウムの存在下に実施され
る。
媒体の塩酸ならびにメタノールはそれぞれ原料のα−L
−7スバルチルーL−フェニルアラニンに対して1当量
以上使用され、とくに、塩酸については1.1当量以上
用いるのがα−APM塩酸塩収率の点で好ましい。使用
する塩酸の濃度は5〜33重量%、好適には10〜30
重量%の範囲であり、またメタノールは媒体中のメタノ
ール/H2O(重量比)で0.03〜0.40、このま
しくは、0.04〜0.35の範囲である。塩酸および
メタノールがこれらの範囲外であると、α−APM生成
速度が著しく緩慢になったり、また生成したα−APM
の溶解度が高くなり、その為、α−APM塩酸塩が析出
し難くなったりして好ましくない。
−7スバルチルーL−フェニルアラニンに対して1当量
以上使用され、とくに、塩酸については1.1当量以上
用いるのがα−APM塩酸塩収率の点で好ましい。使用
する塩酸の濃度は5〜33重量%、好適には10〜30
重量%の範囲であり、またメタノールは媒体中のメタノ
ール/H2O(重量比)で0.03〜0.40、このま
しくは、0.04〜0.35の範囲である。塩酸および
メタノールがこれらの範囲外であると、α−APM生成
速度が著しく緩慢になったり、また生成したα−APM
の溶解度が高くなり、その為、α−APM塩酸塩が析出
し難くなったりして好ましくない。
本発明の方法において、塩酸とメタノールから成る媒体
中に共存させる塩化マグネシウムは、前記媒体中におい
て溶解状態で効果を表すものであり、媒体中の塩化マグ
ネシウム濃度が低すぎるとその効果はほとんどなく、ま
た高すぎると無添加の場合に比較して逆にα−APM生
成速度が遅くなり、場合によってはα−APM塩酸塩が
析出しないこともあり得る。塩化マグネシウムの使用量
は、媒体の塩酸濃度やメタノール濃度によって好適な条
件は変わるが、塩酸とメタノールから成る媒体中での濃
度で0,5〜25重量%、好適には0.7〜20重量%
である。共存させる塩化マグネシウムの量が上記の範囲
であると、塩化マグネシウムの共存しない系でのエステ
ル化よりもα−APM生5 成速度が速まりその効果が
得られる。
中に共存させる塩化マグネシウムは、前記媒体中におい
て溶解状態で効果を表すものであり、媒体中の塩化マグ
ネシウム濃度が低すぎるとその効果はほとんどなく、ま
た高すぎると無添加の場合に比較して逆にα−APM生
成速度が遅くなり、場合によってはα−APM塩酸塩が
析出しないこともあり得る。塩化マグネシウムの使用量
は、媒体の塩酸濃度やメタノール濃度によって好適な条
件は変わるが、塩酸とメタノールから成る媒体中での濃
度で0,5〜25重量%、好適には0.7〜20重量%
である。共存させる塩化マグネシウムの量が上記の範囲
であると、塩化マグネシウムの共存しない系でのエステ
ル化よりもα−APM生5 成速度が速まりその効果が
得られる。
本発明の方法でのα−′L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンのエステル化反応は、原料反応媒体および塩
化マグネシウムの装入順序等は特に限定されるものでは
なく、例えば、塩酸とメタノールから成る媒体に塩化マ
グネシウムを装入溶解した溶液中にα−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニンを装入溶解させ、所定の温度
で反応させることによって達成される。
ルアラニンのエステル化反応は、原料反応媒体および塩
化マグネシウムの装入順序等は特に限定されるものでは
なく、例えば、塩酸とメタノールから成る媒体に塩化マ
グネシウムを装入溶解した溶液中にα−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニンを装入溶解させ、所定の温度
で反応させることによって達成される。
エステル化反応温度は、通常は0〜50°C1好ましく
は10〜40°Cである。低すぎるとエステル化反応速
度が遅く、また高すぎると生成したα−APM塩酸塩の
溶解度が高くなるので、該塩酸塩が析出し難くなってα
−APM収率が低下する。
は10〜40°Cである。低すぎるとエステル化反応速
度が遅く、また高すぎると生成したα−APM塩酸塩の
溶解度が高くなるので、該塩酸塩が析出し難くなってα
−APM収率が低下する。
本発明の方法において、α−L−アスパルチル−L−フ
ェニルアラニンは、その前段の化合物であるN−ホルミ
ル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンから
その場で生成するα−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニンモ使用できる。
ェニルアラニンは、その前段の化合物であるN−ホルミ
ル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンから
その場で生成するα−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニンモ使用できる。
N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンからその場でα−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンを生成させるには、引きつづいて行うエステ
ル化反応で使用される量またはそれ以下の量の塩酸中で
N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンを加熱することによって達成される。この際、エ
ステル化工程で用いる量またはそれより少ない量のメタ
ノールを共存させて行うことも可能である。加熱される
温度はペプチドの開裂等の副反応を抑制する上で65°
C以下が良く、好ましくは40〜60’Cである、N−
ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンからα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンの
生成をメタノールの共存下に行った場合には、塩酸濃度
ならびにメタノール濃度によってその程度は変化するが
生成したα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン
はそのエステル化合物との混合物として生成するのは勿
論のことである。このようにして生成したα−L−アス
パルチル−L−フェニルアラニンは媒体の塩酸量や濃度
ならびにメタノール量などを調整したのち、所定量の塩
化マグネシウムを装入溶解して、エステル化することに
よりα−APM塩酸塩が製造される。
ラニンからその場でα−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニンを生成させるには、引きつづいて行うエステ
ル化反応で使用される量またはそれ以下の量の塩酸中で
N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンを加熱することによって達成される。この際、エ
ステル化工程で用いる量またはそれより少ない量のメタ
ノールを共存させて行うことも可能である。加熱される
温度はペプチドの開裂等の副反応を抑制する上で65°
C以下が良く、好ましくは40〜60’Cである、N−
ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニ
ンからα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンの
生成をメタノールの共存下に行った場合には、塩酸濃度
ならびにメタノール濃度によってその程度は変化するが
生成したα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン
はそのエステル化合物との混合物として生成するのは勿
論のことである。このようにして生成したα−L−アス
パルチル−L−フェニルアラニンは媒体の塩酸量や濃度
ならびにメタノール量などを調整したのち、所定量の塩
化マグネシウムを装入溶解して、エステル化することに
よりα−APM塩酸塩が製造される。
本発明においては生成したα−APMの塩酸塩は逐次反
応系より結晶として析出する。従ってエステル化反応後
は必要に応じて冷却後、円心分離等の濾過操作によって
α−APM塩酸塩を取得できる。この塩酸塩は常法によ
り、例えば、水中で水酸化アルカリ、炭酸アルカリまた
は重炭酸アルカリなどの塩基で中和することによって遊
離のα−APMに変換できる。
応系より結晶として析出する。従ってエステル化反応後
は必要に応じて冷却後、円心分離等の濾過操作によって
α−APM塩酸塩を取得できる。この塩酸塩は常法によ
り、例えば、水中で水酸化アルカリ、炭酸アルカリまた
は重炭酸アルカリなどの塩基で中和することによって遊
離のα−APMに変換できる。
(効果)
本発明の方法によれば、α−L−アスパルチル−L−フ
ェニルアラニンを塩酸とメタノールとから成る媒体中で
エステル化反応を行いα−APM塩酸塩を製造するに際
して、工業的にも安価な塩化マグネシウムの添加のみで
α−APM塩酸塩の生成速度が顕著に速まり、より高収
率でα−APMが製造できる。またα−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニンは必ずしも単離されたもので
ある必要はなく、その前段の化合物であるN−ホルミル
−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンからそ
の場で生成されるものであってもよく、エステル化法に
よるα−APMの優れた改良法と言える。
ェニルアラニンを塩酸とメタノールとから成る媒体中で
エステル化反応を行いα−APM塩酸塩を製造するに際
して、工業的にも安価な塩化マグネシウムの添加のみで
α−APM塩酸塩の生成速度が顕著に速まり、より高収
率でα−APMが製造できる。またα−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニンは必ずしも単離されたもので
ある必要はなく、その前段の化合物であるN−ホルミル
−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンからそ
の場で生成されるものであってもよく、エステル化法に
よるα−APMの優れた改良法と言える。
(実施例)
以下、実施例により本発明の詳細な説明する。
尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィーの分析条件
は以下の通りである。
は以下の通りである。
高速液体クロマトグラフィーの分析条件カラム YMC
pack A−3126n+mφ×150ffI11(
充填剤005) 移動相 0.005M/ 1 ヘプタンスルホン酸ナ
トリウム水?容ン&、: メタノール=65:35(
体積比) (リン酸でpH・2.5に調整) 流it 1ml/min 検出器 紫外分光光度計 実施例1 35χ塩酸38.6g−水11gおよびメタノール12
゜0gから調整された媒体中に塩化マグネシウム6水和
物8.3gを溶解した(塩化マグネシウムの媒体中での
7農度は5.6重量%)、この?ノー中にα−り一アス
パルチルーL−フェニルアラニン28.0gヲ室温で溶
解した。その後20〜25℃で3日間(72Hr)反応
させた。α−APMの生成率を高速液体クロマトグラフ
ィーで追跡した結果は、図−1に示す、この結果から3
日後のα−APM生成率は81.9χ(対α−L−アス
パルチル−L−フェニルアラニン)であった。
pack A−3126n+mφ×150ffI11(
充填剤005) 移動相 0.005M/ 1 ヘプタンスルホン酸ナ
トリウム水?容ン&、: メタノール=65:35(
体積比) (リン酸でpH・2.5に調整) 流it 1ml/min 検出器 紫外分光光度計 実施例1 35χ塩酸38.6g−水11gおよびメタノール12
゜0gから調整された媒体中に塩化マグネシウム6水和
物8.3gを溶解した(塩化マグネシウムの媒体中での
7農度は5.6重量%)、この?ノー中にα−り一アス
パルチルーL−フェニルアラニン28.0gヲ室温で溶
解した。その後20〜25℃で3日間(72Hr)反応
させた。α−APMの生成率を高速液体クロマトグラフ
ィーで追跡した結果は、図−1に示す、この結果から3
日後のα−APM生成率は81.9χ(対α−L−アス
パルチル−L−フェニルアラニン)であった。
その後5℃に冷却し、析出している結晶を吸引濾過し、
5℃以下に冷却された1規定塩酸で洗浄することにより
α−APM塩酸塩の湿ケーキを得た。高速液体クロマト
グラフィーで分析の結果、23.3gのα−APM (
遊離換算)を含有していた。収率79.2X (対α−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニン) ここに得たα−APM塩酸塩の湿ケーキを水400n+
1中、常法により20χ炭酸ナトリウム水溶液でpH5
,2に中和し、5℃に冷却後濾過、水洗ののち減圧下に
乾燥することにより20.6gのα−APMを得た。
5℃以下に冷却された1規定塩酸で洗浄することにより
α−APM塩酸塩の湿ケーキを得た。高速液体クロマト
グラフィーで分析の結果、23.3gのα−APM (
遊離換算)を含有していた。収率79.2X (対α−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニン) ここに得たα−APM塩酸塩の湿ケーキを水400n+
1中、常法により20χ炭酸ナトリウム水溶液でpH5
,2に中和し、5℃に冷却後濾過、水洗ののち減圧下に
乾燥することにより20.6gのα−APMを得た。
収率70.0χ(対α−し一アスパルチルーL−フェニ
ルアラニン) 〔α) ”= +15.7°(C=415規定ギ酸)実
施例2 実施例1において水を14.5gにまた塩化マグネシウ
ム6水和物を1.6gに代える以外は実施例1と同様に
反応を行った。α−APMの生成率を高速液体クロマト
グラフィーで追跡した結果は、図−1に示す。3日後の
α−APM生成率は79.4χ(対α−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニン)であり、また実施例1と同
じようにして単離されたα−APM塩酸塩の単離収率は
、76.9X (対α−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニン)であった。
ルアラニン) 〔α) ”= +15.7°(C=415規定ギ酸)実
施例2 実施例1において水を14.5gにまた塩化マグネシウ
ム6水和物を1.6gに代える以外は実施例1と同様に
反応を行った。α−APMの生成率を高速液体クロマト
グラフィーで追跡した結果は、図−1に示す。3日後の
α−APM生成率は79.4χ(対α−L−アスパルチ
ル−L−フェニルアラニン)であり、また実施例1と同
じようにして単離されたα−APM塩酸塩の単離収率は
、76.9X (対α−L−アスパルチル−L−フェニ
ルアラニン)であった。
比較例1
実施例1において塩化マグネシウムを添加しない他は実
施例1と同様にエステル化反応を行った(但し水の量を
15.4gとし塩酸濃度を実施例1と同じ<25z濃度
にした)。α−APMの生成率を高速液体クロマトグラ
フィーで追跡した結果は、図−1に示す、 20〜25
℃、3日間反応後のα−APM生成率は73.0χ(対
α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン)であっ
た、また実施例1と同じように単離されたα−APM塩
酸塩の単離収率は69.8χ(対α−し一アスパルチル
ーL−フェニルアラニン)であった。
施例1と同様にエステル化反応を行った(但し水の量を
15.4gとし塩酸濃度を実施例1と同じ<25z濃度
にした)。α−APMの生成率を高速液体クロマトグラ
フィーで追跡した結果は、図−1に示す、 20〜25
℃、3日間反応後のα−APM生成率は73.0χ(対
α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン)であっ
た、また実施例1と同じように単離されたα−APM塩
酸塩の単離収率は69.8χ(対α−し一アスパルチル
ーL−フェニルアラニン)であった。
比較例2〜3
実施例1において塩化マグネシウムの代わりに塩化ナシ
リウム(比較例2 ) 4.8g、或いは無水硫酸マグ
ネシウム(比較例3 ’j 4.9gを用いる以外は水
の量を実施例1に合わせて同様に反応を行った。反応3
日後のα−APM生成率はそれぞれ73゜6χ、?2.
1χ(対α−し一7スバルチルーL−フェニルアラニン
)で比較例1とほとんど差はなかった。
リウム(比較例2 ) 4.8g、或いは無水硫酸マグ
ネシウム(比較例3 ’j 4.9gを用いる以外は水
の量を実施例1に合わせて同様に反応を行った。反応3
日後のα−APM生成率はそれぞれ73゜6χ、?2.
1χ(対α−し一7スバルチルーL−フェニルアラニン
)で比較例1とほとんど差はなかった。
比較例4
実施例2において塩化マグネシウム6水和物の使用量を
0.6gに代える他は実施例2と同様にエステル化反応
を行った結果、同じく反応3日後のα−APM生成率は
73.9χ(対α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニン)であった。
0.6gに代える他は実施例2と同様にエステル化反応
を行った結果、同じく反応3日後のα−APM生成率は
73.9χ(対α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニン)であった。
実施例3
35χHCj! 41.7g、水39.4gおよびメタ
ノール9.6g、から成る媒体中に無水塩化マグネシウ
ム10゜0gをt容解し、さらにα−L−アスパルチル
−フェニルアラニン28.0gを溶解した。その後30
〜35℃で3日間反応させた.高速液体クロマトグラフ
ィーにてα−APM生成率を分析の結果81.2χ(対
α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン)であっ
た。
ノール9.6g、から成る媒体中に無水塩化マグネシウ
ム10゜0gをt容解し、さらにα−L−アスパルチル
−フェニルアラニン28.0gを溶解した。その後30
〜35℃で3日間反応させた.高速液体クロマトグラフ
ィーにてα−APM生成率を分析の結果81.2χ(対
α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン)であっ
た。
比較例5
実施例3において塩化マグネシウムを添加せずに反応を
行った。3日後のα−APM生成率は74、6zであっ
た。
行った。3日後のα−APM生成率は74、6zであっ
た。
実施例4
4規定塩酸60.8gとメタノール12gとから成る媒
体を50℃に昇温し50〜55℃でN−ホルミル−α−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニン30。
体を50℃に昇温し50〜55℃でN−ホルミル−α−
L−アスパルチル−L−フェニルアラニン30。
8gをおよそ30分要して加えた。その後50〜60℃
で2時間反応させてホルミル基を除去した.室温まで冷
却後35χHC 1 17.7gと無水塩化マグネシウ
ム7、8gを装入した.20〜25℃で4日間反応させ
たところα−APM生成率は82.5χ(対α−L−ア
スパルチル−L−フェニルアラニン)であった。5℃に
冷却後吸引濾過し、5℃以下に冷却された1規定塩酸で
洗浄することにより23.4gのα−APM(遊離換算
)を含有するα−APM塩酸塩のケーキを得た。収率:
79.5χ(対α−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニン) 比較例6 実施例4において塩化マグネシウムを添加せずに同様に
反応を行った.20〜25℃4日間反応後α−APM生
成率は74.3χ(対α−L−アスパルチル−L−フェ
ニルアラニン)であった。
で2時間反応させてホルミル基を除去した.室温まで冷
却後35χHC 1 17.7gと無水塩化マグネシウ
ム7、8gを装入した.20〜25℃で4日間反応させ
たところα−APM生成率は82.5χ(対α−L−ア
スパルチル−L−フェニルアラニン)であった。5℃に
冷却後吸引濾過し、5℃以下に冷却された1規定塩酸で
洗浄することにより23.4gのα−APM(遊離換算
)を含有するα−APM塩酸塩のケーキを得た。収率:
79.5χ(対α−L−アスパルチル−L−フェニル
アラニン) 比較例6 実施例4において塩化マグネシウムを添加せずに同様に
反応を行った.20〜25℃4日間反応後α−APM生
成率は74.3χ(対α−L−アスパルチル−L−フェ
ニルアラニン)であった。
図−1は、実施例1、実施例2および比較例1のα−A
PM生成率と時間の関係を示すものである。 図中の符号はそれぞれつぎの通りである。 ■実施例1 ( MgCh O.41モル比添加)
■実施例2 ( MgC1g 0.08モル比添加)
■比較例1 (無機塩無添加)
PM生成率と時間の関係を示すものである。 図中の符号はそれぞれつぎの通りである。 ■実施例1 ( MgCh O.41モル比添加)
■実施例2 ( MgC1g 0.08モル比添加)
■比較例1 (無機塩無添加)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンを塩
酸およびメタノールから成る媒体中でエステル化し、生
成した固体状のα−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンメチルエステルの塩酸塩を固液分離し、該塩酸塩
を中和することから成るα−L−アスパルチル−L−フ
ェニルアラニンメチルエステルの製造法において、エス
テル化反応を塩化マグネシウムの存在下に行うことを特
徴とするα−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン
メチルエステルの製造法。 2)α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンが、
N−ホルミル−α−L−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンからその場で生成するα−L−アスパルチル−L
−フェニルアラニンである特許請求の範囲第1項記載の
方法。 3)塩化マグネシウムが、塩酸およびメタノールから成
る媒体中におよそ0.5〜25重量%の範囲で存在する
特許請求の範囲第1項ならびに第2項記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61305329A JPH07116228B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61305329A JPH07116228B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63159363A true JPS63159363A (ja) | 1988-07-02 |
JPH07116228B2 JPH07116228B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=17943802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61305329A Expired - Lifetime JPH07116228B2 (ja) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07116228B2 (ja) |
-
1986
- 1986-12-23 JP JP61305329A patent/JPH07116228B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07116228B2 (ja) | 1995-12-13 |
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