JPS61197592A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの改良された製造法に関する。

さらに詳しくは、Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル
−し一フェニルアラニンを５〜３０重ｉ％含有するＮ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンをメタノール中、酸の存在下に処理して得られる反応
混合物を塩酸中、必要に応じてメタノール存在下に加水
分解し、ついで、析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を分離し、さら
に該塩酸塩を中和することから成るα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関
する。

α−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）は、通称、′ア
スパルテーム１と呼ばれる化合物で、甘味剤として重要
な物質である。その甘味度はしよ糖の２００倍に近く、
甘味の質もしよ糖に類似しており、しかも低力口ＩＪ−
であるため、ダイエツト甘味剤として、最近、その需要
が増大している。

（従来の技術） α−ＡＰＭの化学的製造方法は、既に、数多く開示され
ている。すなわち、（１）　　アスパラギン酸無水物の
塩酸塩とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを縮合す
る方法（例えば、特公昭５１−４００６９λ（２）Ｎ−
保護アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルを縮合し、つづいて脱保護する方法（例えば
、特開昭４６−１３７０、特開昭５ｌ−１１３８４１）
、（３）Ｎ−保護アスパラギン酸−β−ベンジルエステ
ルをＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合剤の
存在下に反応し、つづいて脱保護して製造する方法（特
開昭５９−１３０８４６）、（４）　　Ｎ−カルボキシ
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルヲ反応させる方法（特開昭４８−９６５５７）な
ど種々の方法がある。

しかしながら、これらの方法はいずれも一方の反応原料
としてＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用いるも
のであり、フェニルアラニンをメチルエステル化し、ア
スパラギン酸の活性誘導体との反応につなげるまでの工
程が繁雑である。その上、本発明者らの検討結果によれ
ば、このフェニルアラニンメチルエステルは遊離の形態
では溶べ 液中で２分子縮合して環化し、２，５−シメンジルジケ
トピペラジンに変化し易い化合物であり、その安定性に
問題があることがわかった。このことはその製造におい
て工業的には種々のトラブルを引き起す原因になるもの
である。

したがって、α−ＡＰＭの製造に関しては上記欠点のな
い、即ち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用い
ない方法の開発が望まれている。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸中
、Ｌ−フェニルアラニンと縮合しｒＮ−ホルミル−α−
Ｌ−アス、ｓｅルチルーし一フェニルアラニンを製造し
、ついで脱ホルミル化してα−Ｌ−アスノくルチル−Ｌ
−フェニルアラニンとした後、メタノールでエステル化
してα−ＡＰＭを製造する方法（特公昭５５−２６１３
３号）、およびこの方法におけるα−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンをエステル化してα−ＡＰＭと
する工程の改良方法（特開昭５３−８２７５２号）が知
られているにすぎない。

しかしながら、前者の方法はエステル化反応を非水系に
近い状態で実施するために反応に選択性がなく、目的の
エステル化のみならず、アスパラギン酸側のβ−カルボ
ン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量に起り
、そのためにα−ＡＰＭ収率が低いという欠点がある。

また、後者の方法はエステル化反応を水の共存下に行っ
てα−ＡＰＭの選択率を高めているが、α−ＡＰＭ単離
収率はたかだか５０〜６０％（対α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニン）であり、収率面で必ずしも十
分とは言えない。この方法を同一反応器で、Ｎ−ホルミ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンから
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンをその場
で生成させて、ついでエステル化してα−ＡＰＭを製造
するには、Ｎ　−ホルミル−α−Ｌ−アスノクルチルー
し一フェニルアラニンの脱ホルミル化反応がペプチド結
合の開裂を抑えるために低レベルの塩酸存在下に実施せ
ねばならず、しかも、引きつづき行うエステル化反応が
コンパクトな系で行う関係上、少量のメタノール−水−
塩酸系で行わねばならない。この場合、原料のＮ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンは
このメタノール量の少ない塩酸水溶液には比較的騨溶で
あり、しかも溶媒量が少ないので、原料装入後の反応混
合物は泥状化する。したがって、工業的には攪拌等に種
々のトラブルを生じ易く、操作面で問題がある。さらに
、この後者の方法ではα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンジメチルエステルは好ましくない副生物と
して、その副生を極力抑制する反応条件の選択が必要で
あることが示めされている。

このようにα−ＡＰＭの従来の製造方法は中間原料の安
定性、反応操作の点または収率等の点で一長一短があり
、必ずしも満足できる方法ではない。

また、最近、α−ＡＰＭの新規な製造法としてα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル
をメタノール−塩酸水溶液の系で加水分解する方法が開
示された（特開昭５９−２１９２５＝８　）　、Ｌかし
ながら、この開示によれば原料でアルα−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルは、Ｎ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの脱ホルミルエステル化反応により、
あるいはＬ−アスパラギン酸−β−メチルエステルのＮ
−カルボキシ酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを縮合させる方法で製造されている。

したがって、この方法においても原料の製造過程におい
て、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いており
前記したような問題点を包含していることは否めない。

（問題点を解決するための手段） 本発明の課題はこのようなα−ＡＰＭ製造技術の現状を
鑑み、さらに効率良くα−ＡＰＭを製造する方法、とく
に、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ／ｌ／−Ｌ−フ
ェニルアラニンは、化合物として安定性に問題のあるＬ
−フェニルアラニンメチルエステルを原料とすることな
く製造できるので、これを原料とするα−ＡＰＭの製造
方法を提供することである。

既に、本発明者らはＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−し一フェニルアラニンをメタノール中、塩化水素の
存在下に処理すると脱ホルミル化反応とジエステル化反
応が温和な条件下に進行してα−Ｌ−アスノＸ６ルチル
ーＬ−フェニルアラニンジメチルエステルが主生成物と
して生成することを知りしかもこのα−Ｌ−アスパルチ
ル−し一フェニルアラニンジメチルエステルを積極的に
製造し、引きつづいて、塩酸中、必要に応じてメタノー
ル存在下に加水分解することにより高収率にα−ＡＰＭ
が製造できることを見出している（特願昭５９−２７３
７０１号）。しかし、この方法では、原料としてＮ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
を使用している。これは、β−異性体であるＮ−ホルミ
ル−β−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンの多
量の混入がこのα−ＡＰＭ製造工程において、析出する
α−ＡＰＭ塩酸塩の品質およびこのα−ＡＰＭ塩酸塩を
中和して得られる遊離α−ＡＰＭの品質を低下させると
考えられていたからである。そのため、β−異性体の混
入量はたかだか５重量％であった。

しかしながら、上記の本発明の課題解決のため、その後
更に検討を重ねた結果、驚くべきことに、原料のＮ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニン
中にそのβ−異性体が多量混入していても、反応に悪影
響を及ぼすことがなく、また、加水分解工程時のα−Ａ
ＰＭ塩酸塩析出を妨害することもなく、しかもβ−異性
体由来の化合物の析出はないことがわかった。

すなわち、本発明者らはβ−異性体を多量に含有するＮ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパラチルーＬ−フェニルアラ
ニンを原料として用い反応後置液分離して得られるα−
ＡＰＭ塩酸塩は高純度のＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス、
ｓ６ルチルーし一フェニルアラニンを原料に用いて得ら
れたα−ＡＰＭ塩酸塩と同等の品質であり、かつ高収率
で得られることを見出し本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパル
チル−し一フェニルアラニンを５〜３０重量％含有する
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンをメタノール中、酸の存在下に処理して得られる
反応混合物を塩酸中、必要に応じてメタノール存在下に
加水分解し、ついで析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を分離し、さ
らに該塩酸塩を中和することから成るα−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法で
ある。

本発明の方法に用いられる原料は、Ｎ−ホルミル−β−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを５〜３０重
量％含有するＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンである。

この化合物はＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物
とＬ−フェニルアラニンとの縮合によって製造できる。

例えば、Ｎ−ホルミル−アスパラギン酸無水物とＬ−フ
ェニルアラニンとを、氷酢酸中８０℃以下の温度で縮合
しく特公昭５５−２６１３３号）、溶媒の酢酸を減圧下
に留去することによりβ−異性体を２０〜３０重量％含
有するＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス、Ｎ６ルチルーＬ−
フェニルアラニンを得ることができる。また本発明者ら
が先に見出した方法、即ちＬ−フェニルアラニンのアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩の水溶液中、ｐＨ７
〜１２でＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を添
加して反応させたのち鉱酸にて酸析する方法で、β−異
性体を２５％程度含有するＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス
ノ々ルチルーＬ−フェニルアラニンを、より効率的に製
造できる（特願昭５９−２６４６１８号）。

本発明の方法は、β−異性体を含有するＮ−ホルミル−
α−Ｌ−アスＮ６ルチルーＬ−フェニルアラニンをメタ
ノール中、酸の存在下に処理して反応混合物を得る工程
と、この反応混合物を塩酸中、必要に応じてメタノール
存在下に加水分解してα−ＡＰＭ塩酸塩、必要によりこ
れを中和してα−ＡＰＭを生成させる工程より成る。

先づ、第１の工程は酸を溶解したメタノール溶液中にＮ
−ホルミル−し−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
のα−異性体およびβ−異性体の混合物（以下、単にα
、β−混合物という）を装入するか、Ｎ−ホルミル−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのα、β−混合
物を溶解または懸濁したメタノール溶液中に酸を加えて
、例えば、塩化水素を導入して反応させる。反応温度お
よび反応時間は１０〜７０℃、０．５〜５０時間、好ま
しくは２０〜６０℃、１〜３０時間である。

この反応によって脱ホルミル化ならびにジエステル化反
応が進行してそれぞれ原料に対応するＬ−アスパルチル
−し−フェニルアラニンジメチルエステルのα−異性体
およびβ−異性体を含有する反応混合物が得られる。

この反応においてメタノールの使用量は原料のＮ−ホル
ミル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのα、
β混合物に対して０．５重量倍、好ましくは１重量倍以
上である。使用量の上限については特に制限はないがあ
まり過剰に用いると、容積効率が小さくなると同時に、
反応後の濃縮操作に多大のエネルギーを要するので好ま
しくない。

通常２０重量倍以下で使用される。

また、酸としては塩化水素、硫酸またはリン酸等の有機
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クロルベンゼンスルホン
酸またはナフタレンスルホン酸等の芳香族スルホン酸や
トリフルオルメタンスルホン酸のような脂肪族スルホン
酸が挙げられる。これらの酸の中で、工業的にはとくに
塩化水素が多用される。

これらの酸の使用量は原料のＮ−ホルミル−し−アスパ
ルチル−し−フェニルアラニンのα、β混合物に対して
０．８当量以上、好ましくは１当量以上である。使用量
の上限に特に制限はないが、あまり過剰に用いることは
ペプチド結合の開裂のおそれが生じるので、通常５当量
以下で使用される。使用量が少なすぎる場合には脱ホル
ミル化反応ならびにジエステル化反応が十分に起こらな
い。

以上のような反応によって生成したＬ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル伴塩酸塩のよう
な酸塩の形態でメタノールに溶解している。

反応混合物中のメタノールは全て留去するか、または第
２の工程の反応をメタノール共存下で実施する場合は必
要量のメタノールを残し過剰量のメタノールを留去する
。

次に、この第１の工程の反応で得られた反応混合物を塩
酸中で加水分解してα−ＡＰＭ塩酸塩を分離し、必要に
よりα−ＡＰＭを製造する第２の工程の反応を行なう。

前記のようにこの第２の工程の加水分解は反応溶液中の
溶媒のメタノールを留去したのち塩酸水溶液を装入して
実施される。

メタノールを留去する方法としては、反応溶液を減圧下
に濃縮して留去するかまたは濃縮の途中で適当量の水を
加えて、引きつづき減圧下に濃縮して残存メタノールを
留去する方法によって行われる。

ここに得られた残査またはその水溶液に所定量の塩酸を
加えて塩酸水溶液中で加水分解することによりα−ＡＰ
Ｍを製造するこ吉ができる。この際必要に応じて新たに
メタノールを添加してもよい。

この加水分解反応の工程で使用する塩酸量は原料のＮ−
ホルミル−し−アスパルチル−し−フェニルアラニンの
α、β混合物に対して０．５〜１０モル比、好ましくは
１〜５モル比である。また加水分解時の反応系中の塩酸
濃度は［：　ＨＣｌ／（ｕｃＡ＋＊）：］×１００で規
定される濃度として３〜３０重量％、好ましくは５〜２
５重量％濃度になるようにする。

この範囲に調整することによってα−ＡＰＭ塩酸塩が沈
殿として析出し易くなり高いα−ＡＰＭ収率を得ること
ができる。またこの加水分解工程はメタノール共存下に
実施することもできる。この場合メタノールの使用量は
原料のＮ−ホルミル−し−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニン基準で、５モル比以下の範囲で使用するのがα
−ＡＰＭの収率の点から好ましい。以上により平衡反応
であるこの加水分解反応を有利に進めることができる。

加水分解反応の温度は０〜５０℃、好ましくは１０〜４
０℃である。反応温度が０℃より低い場合には反応が著
しく緩慢となり、反応完結までに著しく長時間を必要と
し工業的には好ましくはなく、また５０°Ｃより高い条
件下ではα−ＡＰＭ塩酸塩の溶解度が上がり、α−ＡＰ
Ｍ塩酸塩が沈殿として析出しにくくなり、その為α−Ａ
ＰＭ収率が低下する。またペプチド結合の開裂等の副反
応も生じ易くなる。反応時間は１〜１０日間であるが、
さらに長時間反応させることも反応上何ら支障はない。

生成したα−ＡＰＭは塩酸塩として系外に析出する。し
たがって、反応後、α−ＡＰＭを単離するには反応混合
物を必要に応じて冷却し、固液分離することにより先づ
α−ＡＰＭ塩酸塩として単離する。

ここに単離されるα−ＡＰＭ塩酸塩は原料のＮ−ホルミ
ル−α−Ｌ−アス、Ｎｏルチルーし一フェニルアラニン
がβ−異性体を３０％程度含有されていても、このβ−
異性体由来の化合物にもとづく品質の低下はなく、極め
て高純度のものとして得ることができる。

α−ＡＰＭ塩酸塩は常法により水中、溶解もしくは懸濁
状態で水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸
ナトリウム等の塩基でα−ＡＰＭの等電点に中和するこ
とによって遊離のα−ＡＰＭに変換することができる。

このようにして得られる遊離α−ＡＰＭは不純物をほと
んど含まない極めて品質良好なものである。

この加水分解反応においては目的物であるα−ＡＰＭの
外にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンおよ
びＮ−Ｌ−（α−アミノ−β−メトキシカルボニルプロ
ピオニル）−Ｌ−フェニルアラニンおよび原料のＮ−ホ
ルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
由来のβ−Ｌ〜アスパルチルーＬ−フェニルアラニン、
β−Ｌ−アスパルチル−し一フェニルアラニンオヨヒＮ
−Ｌ−（β−アミノ−α−メトキシカルボニルプロピオ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニンなどの化合物も副生ずる
が、α−ＡＰＭの塩酸塩のみが反応系に難溶で系外に析
出してくる。しかも、エステルの加水分解によってメタ
ノールの生成も起こり、そのため反応液中のこれらの副
生成物または共存物質の量は一定レベルを越えることは
なく反応系内溶解しており、α−ＡＰＭのみが遂次増加
してくるものである。

（実施例） 以下、実施例によって本発明の詳細な説明する。

尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィーの分析条件
は次の通りである。

高速液体クロマトグラフィーでの分析条件カラム：　Ｙ
ＭＣｐａｃｋ　Ａ　３１２６ｘｘ　！　Ｘ　１５０ｘｘ
（充填剤：０ＤＳ） 移動相：　０．００５Ｍ／ｌへブタンスルホン酸ナトリ
ウム水溶液：メタノール＝６５：３５ （体積比） （リン酸でｐＨ＝２．５に調整） 流量：ｘｍ／／騙 検出器：紫外分光光度計 実施例１ 塩化水素５．５ｇを溶解したメタノール溶液２５ＱｍＡ
！中にＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−し一フェ
ニルアラニンとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−
し一フェニルアラニンの混合物（α：β＝７５　：　２
５）３０．１１（０，１モル）を加えて溶解し４０〜４
５℃で５時間反応させた。反応液の一部をとり高速液体
クロマトグラフィーにて分析の結果、α−Ｌ−アスパル
チル−し一フェニルアラニンジメチルエステルとβ−Ｌ
−アスパルチル−し一フェニルアラニンジメチルエステ
ルがほとんどであった。

反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。この残査（シロップ
状）に水３４９、濃塩酸２０．８１１を加えて溶解し室
温で５日間反応させた。その後反応混合物を０〜５℃に
冷却し３時間かきまぜたのち析出しているα−ＡＰＭ塩
酸塩の結晶を戸別し、１規定の冷塩酸で洗浄した。得ら
れたα−ＡＰＭ塩酸塩の湿ケーキの収量は２６．７１１
であった。このものを高速液体クロマトグラフィーで分
析の結果、α−ＡＰＭ含有量（遊離換算）は１６．０ｇ
（収率７２．４％／Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ　−フェニルアラニン）であり、またβ一体由来
の化合物は検出されなかった。このα−ＡＰＭ塩酸塩の
湿ケーキを水１６０ｍＪに懸濁し室温で、２０％炭酸ナ
トリウム水溶液を滴下して中和した（ｐＨ＝５）。

０〜５℃に冷却し、析出している遊離のα−ＡＰＭを戸
別し、冷水で洗浄後真空乾燥した。

α−ＡＰＭ収量１４．５．９゜「αＪ”０＝１５．８（
Ｃ＝４．１５規定ギ酸）。

高速液体クロマトグラフィーでの分析の結果はα−ＡＰ
Ｍの他に不純物は検出されなかった。

実施例２ 塩化水素８．４ｇをメタノール１８０ｍＡ！に溶解し、
この溶液にＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチ
ル−し一フェニルアラニンの混合物（α：β＝７７：２
３）６１．６ｇ（０，２モル）を加えたのち４０〜４５
℃で３時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラ
フィーで分析の結果、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンジメチルエステル及ヒβ−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルが主生成物
であった。反応溶液を減圧下に、濃縮液の重量が８５１
になるまで濃縮した。次に水５０１９を加え、再び減圧
下に濃縮液の重量が８０１になるまで濃縮し溶媒のメタ
ノールを留去した。次にこの濃縮混合物にメタノール４
ｍｌ、水４５．９および濃塩酸４０ｙを加え、さらにα
−ＡＰＭ塩酸塩の種結晶を添加し、３０℃で５日間反応
させた。その後反応混合物を０〜５℃に冷却し３時間か
きまぜた後、析出しているα−ＡＰＭ塩酸塩を戸別し、
１規定の冷塩酸で洗浄した。得られたα−ＡＰＭ塩酸塩
の湿ケーキの収量は５９．１＃であった。このものを高
速液体クロマトグラフィーにて分析の結果、α−ＡＰＭ
含有量（遊離換算）は３４．：ｌ（収率７５．３％／Ｎ
−ホルミルーα−Ｌ−アスＮ６ルチルーＬ−フェニルア
ラニン）であり、またβ一体由来の化合物は検出されな
かった。ここに得たα−ＡＰＭ塩酸塩の湿ケーキを水３
２０ｍ１に懸濁し、室温下、２０％炭酸ナトＩＪウム水
溶液を滴下して中和した（　ｐＨ＝　５）。

０〜５℃に冷却し、析出している遊離のα−ＡＰＭを戸
別し冷水で洗浄後真空乾燥した。α−ＡＰＭ収量：　３
１．５１１０ｒα月０＝＋１５．７（Ｃ＝４．１５規定
ギ酸鬼実施例３ Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンを６重量％含有するＮ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニン３０．８１１を用いる
外は実施例１と同様に反応を行った。ただし加水分解反
応の温度・時間を３０°０３日間とした。その結果、β
一体由来の化合物を含有しないα−ＡＰＭ塩酸塩の湿ケ
ーキ３８．３ｇ（α−ＡＰＭ含有量２２．２ＩＩ）を得
た。このものを水中で重炭酸ナトリウムを用いて同様に
中和することによりα−ＡＰＭ　２０．１．９を得た。

高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果、α−ＡＰ
Ｍの他に不純物は検出されなかった。

実施例４〜６ Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンの混合物（α：β＝７７：２３）３０．
８ｇを塩化水素４．５ｇを含むメタノール９０ｍ７！中
、室温で２４時間反応させα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンジメチルエステルを主生成物とする反
応混合物を得た。得られた反応溶液を減圧下に濃縮乾固
した。この残査に塩酸及び場合によってはメタノールを
添加し、それらの量をかえてα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンジメチルエステルを加水分解するこ
とによりα−ＡＰＭの製造を行った結果を表−１に示す
。

尚、α−ＡＰＭ塩酸塩の単離は反応後Ｏ〜５℃に冷却し
て戸別、そして冷１規定塩酸で洗浄することによった。

また遊離α−ＡＰＭはα−ＡＰＭ塩酸塩を水に溶解また
は懸濁し２０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、０〜５
℃に冷却後、濾過、冷水洗浄し、真空乾燥することによ
って得た。実施例４〜６で得られたα−ＡＰＭ塩酸塩、
及び遊離α−ＡＰＭともにβ一体由来の化合物の混入は
認められなかった。

（発明の効果） 本発明の方法によるα−ＡＰＭ製造技術は（１）原料の
Ｎ−ホルミル−し−アメＮ６ルチルーし一フェニルアラ
ニンの製造にあたってＬ−フェニルアラニンが直接使用
できるので、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを使
用する方法でのＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
安定性の問題を回避することができ、全体を通しての工
程が簡素化できること、（１１）原料のＮ−ホルミル−
β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを含有す
るＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスノ々ルチルーＬ−フェニ
ルアラニンが容易に製造しうる化合物であること、（ｉ
ｉｉ）β−異性体を多量含有するＮ−ホルミル−α−り
一アスパルチルーし一フェニルアラニンヲ原料トして用
いることができる、それにも拘らず品質良好なα−ＡＰ
Ｍが高収率で製造できること、さらに）φα−ＡＰＭは
β−ＡＰＭ以外の異性体等から容易に分離され、α−Ａ
ＰＭ製造コストに影響するα−ＡＰＭ以外のβ−異性体
等はα−ＡＰＭ塩酸塩単離後のＰ液を塩酸中加熱下に加
水分解することにより原料のＬ−フェニルアラニンとし
て効率的に回収（涙液中のＬ−フェニルアラニン蓄積濃
度が高くなる為、加水分解後の濃縮操作が要らず、容積
効率、エネルギー効率が良好となる）され、再利用する
ことができる等種々利点が多く工業的製造法としての意
義は高いものがある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
   ルアラニンを５〜３０重量％含有するＮ−ホルミル−α
   −Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンをメタノー
   ル中、酸の存在下に処理して得られる反応混合物を塩酸
   中、必要に応じてメタノール存在下に加水分解し、つい
   で、析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
   ニンメチルエステル塩酸塩を分離し、さらに該塩酸塩を
   中和することから成るα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
   ニルアラニンメチルエステルの製造法。