JPS61268699A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法Info
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- JPS61268699A JPS61268699A JP60106889A JP10688985A JPS61268699A JP S61268699 A JPS61268699 A JP S61268699A JP 60106889 A JP60106889 A JP 60106889A JP 10688985 A JP10688985 A JP 10688985A JP S61268699 A JPS61268699 A JP S61268699A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
」じＬＬΔ鳳ＡＬＬ
本発明は，ｄ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの改良された製造法に関する。
ンメチルエステルの改良された製造法に関する。
さらに詳しくは、Ｎ−ホルミル−αーＬ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中、硫酸の存在下
に加水分解し、ついで硫酸中でエステル化して得られた
αーＬ−アスパルチル−Ｌ −フェニルアラニンメチル
エステル硫酸塩を分離し。
−Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中、硫酸の存在下
に加水分解し、ついで硫酸中でエステル化して得られた
αーＬ−アスパルチル−Ｌ −フェニルアラニンメチル
エステル硫酸塩を分離し。
さらに該硫酸塩を中和することからなるα−Ｌ −アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
方法に関する・ αーＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルＣ以下、α−ＡＰＭと略記する）は、通称“アス
パルテーム”と呼ばれる化合物で、甘味剤として重要な
物質である。その甘味度はしよ糖の２００倍に近く、甘
味の質もしよ糖に類似しており、しかも低カロリーであ
るため、ダイエツト甘味剤として、最近、その重要が増
大しているＯ 従来の ′及びその問題点 ｄ−ＡＰＭの化学的製造方法は、既に、数多く開示され
ている。すなわち、（１）アスパラギン酸無水物の塩酸
塩とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを縮合する方
法（例えば、特公昭５１−４００６９ ＞ 、 ［２）
ホルミル基などでＮ−保護アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中で縮合し
、つづいて脱保護する方法（例えば、特開昭４６−１３
７０）、またその際、締金時に生成するＮ−ホルミル−
β−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル異性体含有の混合物に、燐厳及びメタノールなど
の低級アルコールを添加して、脱ホルミル基と異性体の
分離を同時に行う方法（特開昭５９−２２７８５０）、
（３）Ｎ−保護アスパラギン酸−β−ベンジルエステル
をＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合剤の存
在下に反応し、つづいて脱保護して製造する方法（特開
昭５９−１３０８４６）、（４１Ｎ−カルボキシアスパ
ラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステル
を反応させる方法（特開昭４８−９６５５７）など種々
の方法がある。
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
方法に関する・ αーＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルＣ以下、α−ＡＰＭと略記する）は、通称“アス
パルテーム”と呼ばれる化合物で、甘味剤として重要な
物質である。その甘味度はしよ糖の２００倍に近く、甘
味の質もしよ糖に類似しており、しかも低カロリーであ
るため、ダイエツト甘味剤として、最近、その重要が増
大しているＯ 従来の ′及びその問題点 ｄ−ＡＰＭの化学的製造方法は、既に、数多く開示され
ている。すなわち、（１）アスパラギン酸無水物の塩酸
塩とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを縮合する方
法（例えば、特公昭５１−４００６９ ＞ 、 ［２）
ホルミル基などでＮ−保護アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中で縮合し
、つづいて脱保護する方法（例えば、特開昭４６−１３
７０）、またその際、締金時に生成するＮ−ホルミル−
β−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル異性体含有の混合物に、燐厳及びメタノールなど
の低級アルコールを添加して、脱ホルミル基と異性体の
分離を同時に行う方法（特開昭５９−２２７８５０）、
（３）Ｎ−保護アスパラギン酸−β−ベンジルエステル
をＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合剤の存
在下に反応し、つづいて脱保護して製造する方法（特開
昭５９−１３０８４６）、（４１Ｎ−カルボキシアスパ
ラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステル
を反応させる方法（特開昭４８−９６５５７）など種々
の方法がある。
しかしながら、これらの方法はいずれも一方の反応原料
としてＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用いるも
のであり、フェニルアラニンをメチルエステル化し、ア
スパラギン酸の活性誘導体との反応につなげるまでの工
程が繁雑である。
としてＬ−フェニルアラニンメチルエステルを用いるも
のであり、フェニルアラニンをメチルエステル化し、ア
スパラギン酸の活性誘導体との反応につなげるまでの工
程が繁雑である。
したがって、ｃｔ−ＡＰＭの製造に関しては上記欠点の
ない、即ち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用
いない方法の開発が望まれている。
ない、即ち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用
いない方法の開発が望まれている。
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸中
、Ｌ−フェニルアラニンと縮合してＮ−ホルミル−ａ−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンＣ以下、ＦＡ
ＰＬと略記する）を製造し、ついで脱ホルミル化してｄ
−Ｌ−アスパルチル−し−フェニルアラニンとした後、
メタノールでエステル化してｄ−ＡＰＭを製造する方法
（特公昭５５−２６１３３号）、およびこの方法におけ
るα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンのエス
テル化工程における改良方法（特開昭５３−８２７５２
号）が知られているにすぎない。
しては、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸中
、Ｌ−フェニルアラニンと縮合してＮ−ホルミル−ａ−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンＣ以下、ＦＡ
ＰＬと略記する）を製造し、ついで脱ホルミル化してｄ
−Ｌ−アスパルチル−し−フェニルアラニンとした後、
メタノールでエステル化してｄ−ＡＰＭを製造する方法
（特公昭５５−２６１３３号）、およびこの方法におけ
るα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンのエス
テル化工程における改良方法（特開昭５３−８２７５２
号）が知られているにすぎない。
しかしながら、前者の方法はエステル化反応を非水系に
近い状態で実施するために反応に選択性がなく、目的の
エステル化のみならず、アスパラギン酸側のβ−カルボ
ン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量に起り
、そのためにα−ＡｐＭ収率が低いという欠点がある。
近い状態で実施するために反応に選択性がなく、目的の
エステル化のみならず、アスパラギン酸側のβ−カルボ
ン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量に起り
、そのためにα−ＡｐＭ収率が低いという欠点がある。
また、後者の方法はα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
ルアラニンを水、メタノール、および塩化水素または臭
化水素であるハロゲン化水素からなる反応媒体と接触さ
せて固体のα−ＡＰＭハロゲン化水素塩を生成させ、こ
の塩を分離してα−ＡｐＭに変換させる方法であるが、
α−ＡＰＭ単離収率はたかだか５０〜６０チ（対α−Ｌ
−アスパルチルーＬ−フェニルアラニン）であり、収率
面及び反応時間の面で必ずしも十分とは言えなかった。
ルアラニンを水、メタノール、および塩化水素または臭
化水素であるハロゲン化水素からなる反応媒体と接触さ
せて固体のα−ＡＰＭハロゲン化水素塩を生成させ、こ
の塩を分離してα−ＡｐＭに変換させる方法であるが、
α−ＡＰＭ単離収率はたかだか５０〜６０チ（対α−Ｌ
−アスパルチルーＬ−フェニルアラニン）であり、収率
面及び反応時間の面で必ずしも十分とは言えなかった。
本発明者らの前記特開昭５３−８２７５２号の追試によ
れば、該方法では前段の脱ホルミル化工程では、常法の
酸加水分解によっても容易に脱ホルミル化反応は進み、
α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンは生成す
る。同時にその際、約２５俤程度の若干のα−ＡＰＭも
生成される。
れば、該方法では前段の脱ホルミル化工程では、常法の
酸加水分解によっても容易に脱ホルミル化反応は進み、
α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンは生成す
る。同時にその際、約２５俤程度の若干のα−ＡＰＭも
生成される。
しかしながら引き続き、反応系中に塩酸を添加し反応媒
体の塩酸濃度を所望濃度に調整してエステル化反応を進
行させる場合、α−ＡＰＭ塩酸塩を沈澱物として単離す
るためには、生成塩の溶解度の関係で限定された塩酸濃
度（ＨＣ１／ＣＨＣｌ＋水）〕で実施する必要がある。
体の塩酸濃度を所望濃度に調整してエステル化反応を進
行させる場合、α−ＡＰＭ塩酸塩を沈澱物として単離す
るためには、生成塩の溶解度の関係で限定された塩酸濃
度（ＨＣ１／ＣＨＣｌ＋水）〕で実施する必要がある。
しかし該方法では、最適条件（５〜２５重量％の塩酸濃
度）下で実施しても所望の収率を得るためには数日間も
要し、必ずしも該方法は満足できるものではなかった。
度）下で実施しても所望の収率を得るためには数日間も
要し、必ずしも該方法は満足できるものではなかった。
問題αを るための 段
本発明者らは、ＦＡＰＬからｄ−ＡＰＭの工業的製造方
法を鋭意検討の結果、反応媒体を前述の水−メタノール
及び塩化水素系媒体にかえて、水−メタノール及び特定
濃度の硫酸を使用することにより、反応時間を著しく短
縮でき、高収率で目的生成物が得られることを見出した
。
法を鋭意検討の結果、反応媒体を前述の水−メタノール
及び塩化水素系媒体にかえて、水−メタノール及び特定
濃度の硫酸を使用することにより、反応時間を著しく短
縮でき、高収率で目的生成物が得られることを見出した
。
即ち本発明は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルー
Ｌ−フェニルアラニンに対して、メタノール３．０〜５
．０モル倍、及び２５〜５０重−１チの硫酸水溶液を約
等モル用いた反応媒体中で、Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを脱ホルミル化した
後、ひきつづき、反応媒体中に新たに硫酸を追加して硫
酸濃度が６０〜８０重量％、及びその使用量が仕込みの
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンに対して２〜３モル倍となるように調整してエス
テル化反応を行い、得られたｄ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの硫酸塩を分離、中
和することからなるα−Ｌ −アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの製造方法である・ このような本発明は、次のような知見に基づくものであ
る。
Ｌ−フェニルアラニンに対して、メタノール３．０〜５
．０モル倍、及び２５〜５０重−１チの硫酸水溶液を約
等モル用いた反応媒体中で、Ｎ−ホルミルーα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを脱ホルミル化した
後、ひきつづき、反応媒体中に新たに硫酸を追加して硫
酸濃度が６０〜８０重量％、及びその使用量が仕込みの
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンに対して２〜３モル倍となるように調整してエス
テル化反応を行い、得られたｄ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの硫酸塩を分離、中
和することからなるα−Ｌ −アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの製造方法である・ このような本発明は、次のような知見に基づくものであ
る。
図１は、脱ホルミン］ヒ後のα−Ｌ−アスパルチルーＬ
−フェニルアラニンを５０％含有する、水、メタノール
及び硫酸の反応媒体系でのエステル化工程における、種
々の硫酸濃度を変化させた場合のα−ＡＰＭ生成収率（
ｄ−ＡＰＭ塩のＩ（ＬＣ分析値）及び反応時間を示す関
係図である。また図中には前記特開昭５３−８２７５２
号公報実施例２（以下引剥記載例と略す）の結果もあわ
せて示した。
−フェニルアラニンを５０％含有する、水、メタノール
及び硫酸の反応媒体系でのエステル化工程における、種
々の硫酸濃度を変化させた場合のα−ＡＰＭ生成収率（
ｄ−ＡＰＭ塩のＩ（ＬＣ分析値）及び反応時間を示す関
係図である。また図中には前記特開昭５３−８２７５２
号公報実施例２（以下引剥記載例と略す）の結果もあわ
せて示した。
図１中、実線（Ａ）は本発明実施例１の方法であり、Ｆ
ＡＰＬに対しメタノールを３．３８モル倍仕込み、５０
チ硫酸水を等モル用いて、５０℃で加水分解した脱ホル
ミル化反応後のエステル化工程において、６（ｌ濃度に
なるよう調整された硫酸２．４モル倍用いて反応させた
場合、（Ｂ）及び（Ｃ）は、はぼ同程度の硫酸を使用し
、濃度のみを５５チ、５’ Ｑ ％と変化させて反応さ
せた場合である。また図中の破線は引例記載例方法、す
なわちＦ、 Ａ Ｐ Ｌに対しメタノール２，６３モル
倍仕込み、３７チ塩酸をほぼ等モル用いて、脱ホルミル
化反応を行った後、エステル化工程において、塩酸濃度
２４．０％になるよう調整された塩酸を３．３６モル倍
用いて反応させた場合の、ｔｔ−ＡＰＭの経時的な収率
（黒点）をプロットしたものである。
ＡＰＬに対しメタノールを３．３８モル倍仕込み、５０
チ硫酸水を等モル用いて、５０℃で加水分解した脱ホル
ミル化反応後のエステル化工程において、６（ｌ濃度に
なるよう調整された硫酸２．４モル倍用いて反応させた
場合、（Ｂ）及び（Ｃ）は、はぼ同程度の硫酸を使用し
、濃度のみを５５チ、５’ Ｑ ％と変化させて反応さ
せた場合である。また図中の破線は引例記載例方法、す
なわちＦ、 Ａ Ｐ Ｌに対しメタノール２，６３モル
倍仕込み、３７チ塩酸をほぼ等モル用いて、脱ホルミル
化反応を行った後、エステル化工程において、塩酸濃度
２４．０％になるよう調整された塩酸を３．３６モル倍
用いて反応させた場合の、ｔｔ−ＡＰＭの経時的な収率
（黒点）をプロットしたものである。
図１に示されるように、引例記載例、の塩酸を用いた場
合は、最適条件下で４日間（９６時間）エステル化反応
を行っても、α−ＡＰＭ収率は６０係程度にすぎない。
合は、最適条件下で４日間（９６時間）エステル化反応
を行っても、α−ＡＰＭ収率は６０係程度にすぎない。
これに対して、硫酸を用いた場合はＦＡＰＬに対して硫
酸濃度が低いと、例えば５０チでは、ａ−ＡＰＭ収率は
４日間反応させても、４５％程度と低いが、硫酸濃度を
５５チとすると、はぼ引例記載例の塩酸を使用した場合
とほぼ同等の結果が得られる。さらに硫酸濃度を６０チ
にすると、１日でほぼ６０％となり、３日では８０チ程
度まで生成させることができる。
酸濃度が低いと、例えば５０チでは、ａ−ＡＰＭ収率は
４日間反応させても、４５％程度と低いが、硫酸濃度を
５５チとすると、はぼ引例記載例の塩酸を使用した場合
とほぼ同等の結果が得られる。さらに硫酸濃度を６０チ
にすると、１日でほぼ６０％となり、３日では８０チ程
度まで生成させることができる。
このように本発明の特徴とするところは、後段のエステ
ル化工程において、硫酸濃度が６０〜８０チ、及び仕込
みＦＡＰＬに対し硫酸が、２〜３モル倍存在するよう調
整された反応媒体中でエステル化反応を行うところにあ
る。
ル化工程において、硫酸濃度が６０〜８０チ、及び仕込
みＦＡＰＬに対し硫酸が、２〜３モル倍存在するよう調
整された反応媒体中でエステル化反応を行うところにあ
る。
これにより本発明方法では、反応時間も極めて短くてす
み、高収率でα−ＡＰＭ硫酸塩が単離できる。
み、高収率でα−ＡＰＭ硫酸塩が単離できる。
その理由は、脱ホルミル化反応後の反応媒体中に平衡状
態で存在している、α−ＡＰＭ、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル、ｄ−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニン−３−メチルエステ
ル、及び遊離のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンの系中において、特定量の特定範囲濃度の硫酸水
中では。
態で存在している、α−ＡＰＭ、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル、ｄ−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニン−３−メチルエステ
ル、及び遊離のα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルア
ラニンの系中において、特定量の特定範囲濃度の硫酸水
中では。
比較的早くα−ＡＰＭ硫酸塩が形成されやすく、しかも
硫酸塩が塩酸塩にくらべて難溶性であるため、沈澱とし
て（ｔ−ＡＰ、Ｍ硫酸塩が系外に分離されやすいため反
応速度が早くなるものと推定される。
硫酸塩が塩酸塩にくらべて難溶性であるため、沈澱とし
て（ｔ−ＡＰ、Ｍ硫酸塩が系外に分離されやすいため反
応速度が早くなるものと推定される。
本発明方法では、このようにエステル化工程において特
定量の硫酸を特定濃度範囲内に調整するため、前段のＦ
ＡＰＬの脱ホルミル化工程において使用する硫酸濃度も
、おのずと制限する必要がある。
定量の硫酸を特定濃度範囲内に調整するため、前段のＦ
ＡＰＬの脱ホルミル化工程において使用する硫酸濃度も
、おのずと制限する必要がある。
本発明の脱ホルミル化工程においては、仕込みのＦＡＰ
Ｌに対し、メタノールを３．０〜５．０モル倍用いる。
Ｌに対し、メタノールを３．０〜５．０モル倍用いる。
メタノール量をこれ以上に多くすると、ジエステル体が
多くなるだけで、α−ＡＰＭの収率にはあまり関係しな
いが、エステル化反応終了後の回収にコスト高となる。
多くなるだけで、α−ＡＰＭの収率にはあまり関係しな
いが、エステル化反応終了後の回収にコスト高となる。
またこれより少なくすると脱ホルミル化がおそくなリエ
ステル化が進みにくくなるので好ましくない。
ステル化が進みにくくなるので好ましくない。
また使用される硫酸は、仕込みＦＡＰＬに対し。
通常酸加水分解に使用されているように当量より若干過
剰、即ち、ＦＡＰＬに対し１，１〜１．２モル倍用いる
。硫酸側中量が少ないと脱ホルミルｆヒが進まず、あま
り多いとペプチド結合の解裂を生じる。使用する硫酸は
２５〜５０重量％濃度のものを用いる必要があり、５０
チ以上では、使用量を少くシてもＦＡＰＬのラセミ化反
応や、ペプチド結合の解裂なと副生成物が生じる。また
２５％以下ではエステル化工程における濃度調整におい
て所望の濃度までアップできない。
剰、即ち、ＦＡＰＬに対し１，１〜１．２モル倍用いる
。硫酸側中量が少ないと脱ホルミルｆヒが進まず、あま
り多いとペプチド結合の解裂を生じる。使用する硫酸は
２５〜５０重量％濃度のものを用いる必要があり、５０
チ以上では、使用量を少くシてもＦＡＰＬのラセミ化反
応や、ペプチド結合の解裂なと副生成物が生じる。また
２５％以下ではエステル化工程における濃度調整におい
て所望の濃度までアップできない。
本発明説ホルミル化工程にｌ１３ｃｊる反応温度は。
公知の２５〜６０℃、好ましく゛ば５０℃付近が適当で
あり、それ以下では反応がおそく、また高いとペプチド
結合の解裂などの望ましくない副反応が生じ易くなる。
あり、それ以下では反応がおそく、また高いとペプチド
結合の解裂などの望ましくない副反応が生じ易くなる。
反応時間は通常、約１時間で反応マスが均一になり、脱
ホルミル化反応は完結し、９５ｑｂ以上のｄ−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンが得られる。
ホルミル化反応は完結し、９５ｑｂ以上のｄ−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンが得られる。
このようにして得られた反応マス中には通常、ａ−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンが３０〜５０％、
α−ＡＰＭが約２７〜２８チ含有されており、ついでこ
の反応マスは、十分に冷却し、ついで、適切に濃度調整
された硫酸水溶液を、硫酸として、仕込みＮ−ホルミル
−＜ｔ−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンに対
して２〜３モル倍、かつ全硫酸濃度が６０〜８０重量％
になるように撹拌下滴下する。硫酸量が、２倍モル以下
では、反応が遅くなり、３倍モル以上使用しても目的物
を得ることが出来るが、反応が著しく速くはならないの
で、経済的に無意味である。更に。
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンが３０〜５０％、
α−ＡＰＭが約２７〜２８チ含有されており、ついでこ
の反応マスは、十分に冷却し、ついで、適切に濃度調整
された硫酸水溶液を、硫酸として、仕込みＮ−ホルミル
−＜ｔ−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニルアラニンに対
して２〜３モル倍、かつ全硫酸濃度が６０〜８０重量％
になるように撹拌下滴下する。硫酸量が、２倍モル以下
では、反応が遅くなり、３倍モル以上使用しても目的物
を得ることが出来るが、反応が著しく速くはならないの
で、経済的に無意味である。更に。
全硫酸濃度が６０％以下では目的物の溶解度が高く、収
率が低くなり、またｇｏ１以上ではペプチド基の結合が
切れ、副生成物が生じるので好ましくない。反応温度は
、θ〜５０’Ｃまで可能であるが、温度が低いと反応が
おそく、高いと副反応を生じるので、好ましくは１５〜
３５℃が望ましい。
率が低くなり、またｇｏ１以上ではペプチド基の結合が
切れ、副生成物が生じるので好ましくない。反応温度は
、θ〜５０’Ｃまで可能であるが、温度が低いと反応が
おそく、高いと副反応を生じるので、好ましくは１５〜
３５℃が望ましい。
硫酸を滴下した後、引き続き撹拌下１時間すると、α−
ＡＰＭ硫酸塩が析出しはじめ、４８〜９６時間でほぼ平
衡に達する。また反応時に結晶の種として、ｄ−ＡＰＭ
を約１俤程度の少量加えると、結晶の析出開始を早める
ことができる。析出した結晶はヂ別し、ヂ塊を適量の水
に懸濁または溶解し、アルカリ、例えば５チのアンモニ
ア水などで（ｔ−ＡＰＭの等電点まで中布すると、遊離
のα−ＡＰ、Ｍが析出する。
ＡＰＭ硫酸塩が析出しはじめ、４８〜９６時間でほぼ平
衡に達する。また反応時に結晶の種として、ｄ−ＡＰＭ
を約１俤程度の少量加えると、結晶の析出開始を早める
ことができる。析出した結晶はヂ別し、ヂ塊を適量の水
に懸濁または溶解し、アルカリ、例えば５チのアンモニ
ア水などで（ｔ−ＡＰＭの等電点まで中布すると、遊離
のα−ＡＰ、Ｍが析出する。
以下、実施例によつて本発明の詳細な説明する◎尚、実
施例中の高速液体クロマトグラフィーの分析条件は次の
通りである＠ 高速液体クロマトグラフィーの分析条件カラム： ＹＭ
Ｃｐａｃｋ Ａ−３１２６ｕｘｌＸ１５０ｘａ（充填剤
：０ＤＳ） す 移動相：Ｏ，ＱＯ５Ｍ／Ｊへブタンスルホン酸ナト争つ
ム永溶液：メタノール−６５：３５〜６０：４０（体積
比） （リン酸でｐＨ＝２．５に調整） 流ｔ：ｌＲ１／１１１Ｉ 検出器：紫外分光光度計 〔実施例１〕 ３００ゴの４つロフラスコに、メタノール３１扉ｔ、Ｓ
Ｏチ硫＊４２．３．９（０，２１６モル）、Ｎ−ホルミ
ル−（ｔ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（
ＦＡＰＬ）６６．５．９（０，２１５モル）を仕込み、
５゛０℃で１時間撹拌すると、均一な溶液になった。次
に、２０°Ｃ以下に冷却し、７０％硫酸４２．３ ＃
（０，３０２モル）を２５℃をこえないように滴下し、
さらにα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル（α−ＡＰＭ）０．５！ｉを加え、２５℃
で３日間撹拌すると、白色の結晶が析出した。反応マス
を５℃以下に冷却し、析出した結晶を炉別して、ヂ塊ｉ
０９．５．９を得たうこの枦塊を高速液体クロマトグラ
フィーで分析すると、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（ｄ−ＡＰＭ）食５１．２
９（収率８０，９チ対ＦＡＰＬ）を含有していた。
施例中の高速液体クロマトグラフィーの分析条件は次の
通りである＠ 高速液体クロマトグラフィーの分析条件カラム： ＹＭ
Ｃｐａｃｋ Ａ−３１２６ｕｘｌＸ１５０ｘａ（充填剤
：０ＤＳ） す 移動相：Ｏ，ＱＯ５Ｍ／Ｊへブタンスルホン酸ナト争つ
ム永溶液：メタノール−６５：３５〜６０：４０（体積
比） （リン酸でｐＨ＝２．５に調整） 流ｔ：ｌＲ１／１１１Ｉ 検出器：紫外分光光度計 〔実施例１〕 ３００ゴの４つロフラスコに、メタノール３１扉ｔ、Ｓ
Ｏチ硫＊４２．３．９（０，２１６モル）、Ｎ−ホルミ
ル−（ｔ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（
ＦＡＰＬ）６６．５．９（０，２１５モル）を仕込み、
５゛０℃で１時間撹拌すると、均一な溶液になった。次
に、２０°Ｃ以下に冷却し、７０％硫酸４２．３ ＃
（０，３０２モル）を２５℃をこえないように滴下し、
さらにα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル（α−ＡＰＭ）０．５！ｉを加え、２５℃
で３日間撹拌すると、白色の結晶が析出した。反応マス
を５℃以下に冷却し、析出した結晶を炉別して、ヂ塊ｉ
０９．５．９を得たうこの枦塊を高速液体クロマトグラ
フィーで分析すると、α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（ｄ−ＡＰＭ）食５１．２
９（収率８０，９チ対ＦＡＰＬ）を含有していた。
続いて、ヂ塊を冷水２００ｍｇに懸濁し、５チアンモニ
ア水を撹拌下、５℃に保ちながら滴下し、ｐＨを４．７
に調整した。析出した白色結晶を炉別し、冷水ＬＯＯｍ
ｊで洗浄して、５５〜６０℃で１６時間減圧乾燥した。
ア水を撹拌下、５℃に保ちながら滴下し、ｐＨを４．７
に調整した。析出した白色結晶を炉別し、冷水ＬＯＯｍ
ｊで洗浄して、５５〜６０℃で１６時間減圧乾燥した。
精α−ＡＰＭの収歇は、４７．８．９（７５，ｓチ対Ｆ
ＡＰＬ）であった。
ＡＰＬ）であった。
〔ｔｔ’ｆ： −＋１５．０ （Ｃ＝４．１５Ｎギ酸）
。ＴＬＣ分析では９８チ以上の純度のα−ＡＰＭであっ
た。
。ＴＬＣ分析では９８チ以上の純度のα−ＡＰＭであっ
た。
図１は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニン（ＦＡＰＬ）脱ホルミル化後のｄ−Ｌ−
７スパルチルーＬ−フェニルアラニンの、水−メタノー
ル−酸系反応媒体中での、エステル化反応工程における
酸の種類及び酸水溶液濃度と、目的生成物の収率及び反
応時間との関係図である。 （Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）は、反応媒体が水−メタノール
−硫酸であり、 ＣＢ）：硫酸濃度５５チ、硫酸量２．２モル倍／対ＦＡ
ＰＬ、仕込みメタノール量 ３．３８モル倍／対ＦＡＰＬ。 （Ｃ）：硫酸濃度５０チ、硫酸量２モル倍／対ＦＡＰＬ
、仕込みメタノール、ｊｌ１３．３８モル倍／対ＦＡＰ
Ｌ。 （Ｄ）は、反応媒体が水−メタノール−塩酸であり、塩
酸濃度２４チ、塩酸量３．３６モル倍／対ＦＡＰＬ、仕
込みメタノール量２．６３モル倍／対ｖ Ａｐ Ｌｏ
（特開昭５３−８２７５２号公報実施例２の方法）
ェニルアラニン（ＦＡＰＬ）脱ホルミル化後のｄ−Ｌ−
７スパルチルーＬ−フェニルアラニンの、水−メタノー
ル−酸系反応媒体中での、エステル化反応工程における
酸の種類及び酸水溶液濃度と、目的生成物の収率及び反
応時間との関係図である。 （Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）は、反応媒体が水−メタノール
−硫酸であり、 ＣＢ）：硫酸濃度５５チ、硫酸量２．２モル倍／対ＦＡ
ＰＬ、仕込みメタノール量 ３．３８モル倍／対ＦＡＰＬ。 （Ｃ）：硫酸濃度５０チ、硫酸量２モル倍／対ＦＡＰＬ
、仕込みメタノール、ｊｌ１３．３８モル倍／対ＦＡＰ
Ｌ。 （Ｄ）は、反応媒体が水−メタノール−塩酸であり、塩
酸濃度２４チ、塩酸量３．３６モル倍／対ＦＡＰＬ、仕
込みメタノール量２．６３モル倍／対ｖ Ａｐ Ｌｏ
（特開昭５３−８２７５２号公報実施例２の方法）
Claims (1)
- Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンに対して、メタノール３．０〜５．０モル倍、及
び２５〜５０重量％の硫酸水溶液を約等モル用いた反応
媒体中で、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンを脱ホルミル化した後、ひきつづき、
反応媒体中に新たに硫酸を追加して硫酸濃度が６０〜８
０重量％、及びその使用量が仕込みのＮ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンに対して２
〜３モル倍となるように調整してエステル化反応を行い
、得られたα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの硫酸塩を分離、中和することからな
るα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60106889A JPS61268699A (ja) | 1985-05-21 | 1985-05-21 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60106889A JPS61268699A (ja) | 1985-05-21 | 1985-05-21 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268699A true JPS61268699A (ja) | 1986-11-28 |
Family
ID=14445047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60106889A Pending JPS61268699A (ja) | 1985-05-21 | 1985-05-21 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61268699A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63145298A (ja) * | 1986-12-10 | 1988-06-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
-
1985
- 1985-05-21 JP JP60106889A patent/JPS61268699A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63145298A (ja) * | 1986-12-10 | 1988-06-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
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