JPS61227593A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメ
チルエステルまたはその塩酸塩の製造法に関するもので
ある。

詳しくは、５−ベンジル−３−ジオキソ−２−ブベラジ
ン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下または非存
在下に、塩酸と接触させ生成したα−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルを塩酸塩として
析出させ、固液分離することによりこのα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩ヲ
単離し、必要に応じて該塩酸塩をアルカリで中和するこ
とを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造法に関す
るものである。

α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエ
ステル（以下、α−ＡＰＭと略記する）＆＠Ｌジペプチ
ド系の人工甘味剤として有用な物質である。蔗糖のおよ
そ２００倍の甘味度を有し、甘味の質も蔗糖に類似して
おりしかも低カロリーであるために、ダイエツト甘味剤
として需要の大きい物質である。

（従来技術およびその問題点〕 α−ＡＰＭに関しては既に数多くの化学的製造法が開示
されている。

すなわち、（１）アスパラギン酸無水物の塩酸塩とＬ−
フエニルアラニンメチルエステルを縮合スる方法（例え
ば、特公昭５１−４００６９　）、（２）　Ｎ−保護ア
スパラギン酸無水物とＬ−フエニルアラニンメチルエス
テルを縮合し、つづいて脱保護する方法（例えば、特開
昭４６−１３７０、特開昭５１−１１３８４１　）、　
（３）　Ｎ−保護アスパラギン酸−β−ベンジルエステ
ルをＬ−フエニルアラニンメチルエステルとを縮合剤の
存在下に反応し、つづいて脱保護して製造する方法（特
開昭５９−１３０８４６）、（４）Ｎ−カルボキシアス
パラギン酸無水物とＬ−フエニルアラニンメチルエステ
ルを反応サセる方法（特開昭４８−９６５５７）なと種
々の方法がある。

しかしながら、これらの方法はいずれも一方の反応原料
としてＬ−フエニルアラニンメチルエステルを用いるも
のであり、フェニルアラニンヲメチルエステル化する工
程が繁雑である。その上、本発明者らの検討結果によれ
ば、このフェニルアラニンメチルエステルは遊離の形態
では溶液中で２分子縮合して環化し、２，５−ジベンジ
ルジケトピペラジンに変化し易い化合物であり、その安
定性に問題かあ・ることかわかった。このことはその製
造において工業的には種々のトラブルを引き起す原因に
なるものである。

したがって、α−ＡＰＭの製造に関しては上記欠点のな
い、即ち、Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルを用い
ない方法の開発が望まれている。

Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルを用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を氷酢酸中
、Ｌ−フェニルアラニンと縮合してＮ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを製造し、つ
いで脱ホルミル化してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンとした後、メタノールでエステル化してα
−ＡＰＭを製造する方法（特公昭５５−２６１５５号）
、およびこの方法忙おけるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ　
−フェニルアラニンをエステル化してα−ＡＰＭ　トス
る工程の改良方法（特開昭５３−８２７５２号）が知ら
れている。

しかしながら、前者の方法はエステル化反応を非水系に
近い状態で実施するために反応に選択性がなく、目的の
エステル化のみならず、アスパラギン酸側のβ−カルボ
ン酸基へのエステル化やジエステル化反応も多量に起り
、そのためにα−ＡＰＭ収率が低いという欠点がある。

また、後者の方法はエステル化反応を水の共存下に行っ
てα−ＡＰＭの選択率を高めているが、α−ＡＰＭ単離
収率はたかだか５０〜６０チ（対α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニン〕であり、収率面で必ずしも十
分とは言えない。

またＬ−フエニルアラニンメチルエステルヲ用いない別
の方法として、Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステ
ルのＮ−カルボキシ酸無水物とＬ−フェニルアラニンヲ
縮合し、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
−β−メチルエステルを製造し、この化合物をメタノー
ルを含有する塩酸水溶液中で分子内エステル交換反応さ
せて、α−ＡＰＭを製造する方法が最近開示された（特
開昭５９−２２５１５２号、特開昭５９−２２５１５３
号〕。

しかしながら、この方法はアスパラギン酸のβ−メチル
エステルを製造するエステル化反応が選択性忙乏しく収
率が低いこと、またこのものをホスゲンと反応させて製
造されるＮ−カルボキシ酸無水物が塩基との接触等によ
り重合し易い性質があるので、工業的には取扱いが難か
しいなどの欠点を有する方法である。

このように従来のα−ＡＰＭの製造法は中間原料の安定
性、収率または安全性等の点で一長一短があり、必ずし
も効率良い製造法がないのが現状である。

（問題点を解決するための手段〕 本発明者らは前記のようなα−ＡＰＭ製造技術の現状を
踏まえ、α−ＡＰＭの製造法を鋭意検討した。

その結果、５−ベンジル−３−ジオキソ−２−ピペラジ
ン酢酸メチルエステルを原料とし、効率良くα−ＡＰＭ
を製造する方法を完成した。この５−ベンジル−６−ジ
オキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルを塩酸中で
加水分解して環状アミド結合の開裂を行なうと、一般的
には２個のアミド結合の開裂には差はなく、α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルア２ニン、Ｌ−フェニルアラ
ニン−Ｌ−アスパラギン酸および２個のアミド結合の開
裂したＬ−フェニルアラニンとＬ−アスパラギン酸など
が多量生成し反応系が複雑になることが予想される。し
かしながら、この予想に反し５−ベンジル−３−ジオキ
ソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルをメタノールの
存在下または非存在下忙塩酸と接触させることによりア
スパルチル側のアミド結合が優先して開裂し、しかも不
必要なエステル基が加水分解反応も同時に進行しα−Ａ
ＰＭが生成すること、また生成したα−ＡＰＭは反応時
の塩酸濃度を調整することにより塩酸塩の形態で系外に
析出し好収率でα−ＡＰＭを製造できることを見出し、
本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は５−ベンジル−３−ジオキソ−２−
ピペラジン酢酸メチルエステルをメタノールの存在下ま
たは非存在下に塩酸と接触させ、析出したα−ＡＰＭ塩
酸塩を分離し、必要に応じて該塩酸塩をアルカリで中和
することから成るα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造法であ
る。

本発明の５−ベンジル−３−ジオキソ−２−ピペラジン
酢酸メチルエステルを原料として直接α−ＡＰＭを製造
する方法は、全く新規な方法である。

本発明の方法で原料として用いる５−ベンジル−３−ジ
オキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルは、Ｎ−ホ
ルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とし、Ｌ−フェニル
アラニンとを縮合して得られるＮ−ホルミル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中塩
化水素存在下に、脱ホルミルジエステル化しα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルを
製造した後、該ジエステルを、例えば、水とメタノール
の混合溶媒中、中性〜弱アルカリ性条件下で攪拌するこ
とにより簡単Ｖｃｍ造できる。

本発明の方法は基本的には５−ベンジル−３−ジオキソ
−２−ピペラジン酢酸メチルエステルを必要に応じてメ
タノールを含有する塩酸と接触させることからなる。

メタノールを共存させて反応を行う場合、メタノールの
使用量は原料の５−ぺ／ジルー３．６−シオキソー２−
ピペラジン酢酸メチルエステルに対して６モル比以下が
良い。また塩酸は水溶液の形態で用いられ、その使用量
および濃度は同じく５−ベンジル−３，６−シオキンー
２−ピペラジン酢酸メチルエステルに対して少なくとも
１モル以上、３〜３５重量％、好ましくは１．１モル比
以上、５〜３０重量％である。塩酸の上限量は、通常、
５−ベンジル−３，６−ジオキン−２−ピペラジン酢酸
メチルエステルに対して１００モル比ある。

メタノール使用量が６モル比を越えると反応系のメタノ
ール濃度が高くなり、生成したα−ＡＰＭ塩酸塩の溶解
度が向上し、α−ＡＰＭがエステル化すレタα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルが
増加して好ましくない。

また塩酸濃度が低すぎると、原料の５−ベンジル−３−
ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルの環の開
裂が起り難くなるので、ｈ　−ＡＰＭを高い収率で得る
ことが困難になる。また塩酸濃度が過度に高くなり丁ぎ
ると、α−ＡＰＭ塩酸塩が析出し難（なるだけでなく、
副反応も誘起され易くなり好ましくない。

尚、反応時に反応に不活性で、且つα−ＡＰＭ塩酸塩の
溶解度を高めることのないような水と混和性の有機溶媒
を反応系に添加してもよい６゜本発明の方法において、
原料等の装入順序については特に限定はないが、例えば
メタノールを含有する塩酸中に原料の５−ベンジル−３
，６−シオキンー２−ピペラジン酢酸メチルエステルを
徐々に添加する方法を挙げることができる。

５−ベンジル−３−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステルを塩酸と接触させる温度は０℃以以上反応台
物の沸点までであり、好ましくは１０〜６０℃である。

本発明の方法において、反応によって生成したα−ＡＰ
Ｍは塩酸塩として系外に析出する。したがって、反応後
は必要に応じて反応混合物を冷却後、固液分離すること
によりα−ＡＰＭ塩酸塩が単離される。単離されたα−
ＡＰＭ塩酸塩は水中、懸濁または溶液状態で水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはア
ンモニア等のアルカリで中和することＫより遊離のα−
ＡＰＭに変換することができる。

（実施例〕 以下、実施例たより本発明の詳細な説明する。

参考例 ５−ベンジル−３−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステルの製造 塩化水素２７．４９を６００ｄのメタノールに溶解しり
溶液中にＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニン１５４．９を装入し、室温で２４時間反
応させた。反応溶液を減圧下に濃縮し、メタノールを留
去した。

残渣に水２００プおよびメタノール５０ｉ１を加えて溶
解し、２０チ炭酸ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ７，
２とした。室温下に２４時間攪拌したのち析出した沈殿
なｆ過し、水で洗浄したのち真空乾燥することにより５
−ベンジル−３，６−シオキンー２−ピペラジン酢酸メ
チルエステルの白色結晶を得た。

収量：１１７．８ｇ 融点：２１７〜２１８℃ 実施例１ メタノール１２．８，９、水２７．６　、ｌｉｔおよび
濃塩酸５９、６９の溶液を５０℃に加温し、５−ベンジ
ル−５−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステル
２７．６９をおよそ１時間要して徐々に添加し、さらに
５０〜６０℃で３時間反応させた。その後、室温に冷却
し室温で６日間反応させた。反応混合物を氷水で冷却し
、３〜５℃で３時間かきまぜたのち析出しているα−Ａ
ＰＭ塩酸塩の結晶なｒ取し、冷水で洗浄した。

ここに得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにて
分析の結果、α−人ＰＭ含量は１７．９，９であった。

収率：６０．９チ（対５−ベンジル−３，６−シオキン
ー２−ピペラジン酢酸メチルエステル〕 実施例２ 実施例１で得られたα−ＡＰＭ塩酸塩を水２００ｄに懸
濁させ、２０〜２５℃で２０チ炭酸ナトリウム水溶液を
滴下して中和した（ｐＨ＝５．ｏ）。

同温度で５０分間かきまぜたのち、５℃に冷却し同温度
でさらに１時間かきまぜてから析出している結晶をＰ取
し、冷水で洗浄後真空乾燥することによって遊離のα−
ＡＰＭを得た。収量１６．４ｇ。

このものを高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果
、α−ＡＰＭ以外忙不純物は検出されなかった。また比
旋光度は以下の通りであった。

〔α〕　＝１６．１°（０＝４．１５規定ギ酸）実施例
３ ５−ベンジル−３−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステル２７．６　ｇをメタノール６．４Ｉ、水１２
．５．９および濃塩酸５１．３．９の溶液中に５０〜５
５℃でおよそ１時間要して装入した。同温度で４時間反
応させたのち３０℃に冷却し、同温度でさらに５日間反
応させた。その後実施例１と同様に処理することにより
６３．１　％　（対５−ベンジル−３−ジオキソ−２−
ピペラジン酢酸メチルエステルノの収率でα−ＡＰＭ塩
酸塩を単離した。

た。

実施例４ ５−ベンジル−３−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチ
ルエステル２７．６９をメタノール４，８１、水２７．
８１７および濃塩酸２０．９．ｌｉｔの溶液中に５５〜
６０℃でおよそ２時間要して装入し、同温度で４時間反
応させた。その後室温に冷却し、室温でさらに７日間反
応させた。反応後実施例１と同様に処理することにより
、５３．８％（対５−ベンジル−５−ジオキソ−２−ピ
ペラジン酢酸メチルエステル〕の収率でα−ＡＰＭ塩酸
塩を単離した。

た。

（発明の効果） 本発明の方法は、（１）原料の５−ベンジル−３−ジオ
キソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルが、溶液中で
の安定性如問題のあるＬ−フエニルアラニンメチルエス
テルを経由せずにＬ−フェニルアラニンを直接用いて製
造可能な原料であること、（２）５−ベンジル−３−ジ
オキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルからα−Ａ
ＰＭへの変換がメタノールを含有する塩酸中、温和な条
件下に進行し、好収率でα−ＡＰＭが製造できるなどの
利点があるα−ＡＰＭの製造法である。

また、本発明の方法は、別の方法でα−ＡＰＭを製造し
ようとして、大量に５−ベンジル−３−ジオキソ−２−
ピペラジン酢酸を副生じた場合、これをエステル化して
α−ＡＰＭに変換する方法として有用な方法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）５−ベンジル−３，６−ジオキソ−２−ピペラジン
   酢酸メチルエステルをメタノールの存在下、または非存
   在下に塩酸と接触させ、析出したα−Ｌ−アスパルチル
   −Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩を分離し
   、必要に応じて該塩酸塩をアルカリで中和することを特
   徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
   メチルエステルまたはその塩酸塩の製造法。 ２）塩酸が濃度３〜３３重量％で且つ５−ベンジル−３
   ，６−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸メチルエステルに
   対して１当量以上である特許請求の範囲第１項記載の方
   法。