JP2508803B2 - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造中間体となるα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルの製造
法及び該ジメチルエステルからのα−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関す
る。
ニンメチルエステルの製造中間体となるα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステルの製造
法及び該ジメチルエステルからのα−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関す
る。
（従来技術と課題） α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル（以下α−APMと略記する。）は、良質で低カ
ロリーの新甘味剤として需要の大きな物質である。
エステル（以下α−APMと略記する。）は、良質で低カ
ロリーの新甘味剤として需要の大きな物質である。
α−APMの製造法としてすでに種々の製造法が開示さ
れている。
れている。
例えば、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルを縮合させてから常法
によりＮ−保護基を脱離させる方法（米国特許第3,786,
039号）、Ｌ−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルを直接縮合させる方
法（特公昭49−14217号）、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを酵素の存
在下に縮合させてから常法によりＮ−保護基を脱離する
方法（特公昭55−135595号）などが知られている。
フェニルアラニンメチルエステルを縮合させてから常法
によりＮ−保護基を脱離させる方法（米国特許第3,786,
039号）、Ｌ−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルを直接縮合させる方
法（特公昭49−14217号）、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを酵素の存
在下に縮合させてから常法によりＮ−保護基を脱離する
方法（特公昭55−135595号）などが知られている。
しかし、α−APMは物性的特徴から容易に３−ベンジ
ル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケトピペラジン又
は、アルコールを含む系では１部そのアルキルエステル
（以下DKP又はDKP誘導体と略記する）に変化しやすく、
α−APMの工業的製造においてこの副生は多い。このた
め、いずれのα−APM製造法においても共通する問題と
なっている。
ル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケトピペラジン又
は、アルコールを含む系では１部そのアルキルエステル
（以下DKP又はDKP誘導体と略記する）に変化しやすく、
α−APMの工業的製造においてこの副生は多い。このた
め、いずれのα−APM製造法においても共通する問題と
なっている。
一方、DKP又はDKP誘導体をメタノールと水とからなる
混合溶媒中にて強酸と接触させアミド結合を開裂させα
−APMを取得する方法（特開昭60−174799号、特開昭61
−225196号）が知られている。しかしながらこの方法
は、水が大量に含まれており強酸で反応させるため、DK
Pの２つのペプチド結合の両方が開裂し、アスパラギン
酸とフェニルアラニンが副生し、さらにDKPの２つのペ
プチド結合の一方を開裂させる場合でも選択性に乏しく
所望としないフェニールアラニールアスパラギン酸又は
そのメチルエステルの副生が多い。
混合溶媒中にて強酸と接触させアミド結合を開裂させα
−APMを取得する方法（特開昭60−174799号、特開昭61
−225196号）が知られている。しかしながらこの方法
は、水が大量に含まれており強酸で反応させるため、DK
Pの２つのペプチド結合の両方が開裂し、アスパラギン
酸とフェニルアラニンが副生し、さらにDKPの２つのペ
プチド結合の一方を開裂させる場合でも選択性に乏しく
所望としないフェニールアラニールアスパラギン酸又は
そのメチルエステルの副生が多い。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上述の諸問題に対して鋭意検討をした
結果、DKP又はDKPメチルエステルをメタノール溶媒中水
が含有せずとも強酸と接触せしめると予想に反し、ペプ
チド結合の開裂がおこり、その開裂は片方のみでしかも
アスパルチル側のアミド結合が優先して開裂するため高
収率でα−アルパルチル−フェニルアラニンジメチルエ
ステル（α−アスパルチル−フェニルアラニンのアスパ
ラギン酸及びフェニールアラニンのカルボキシル残基が
メチルエステル化したもの、以下α−APM2と記す。）と
して生成すること、更には、この反応系で得たα−APM2
は、きわめて安定であり、連続的にHClとメタノールを
含む水性溶媒と接触反応させることにより、工業的にき
わめて有利に目的化合物であるα−APM（HCl）に導びく
ことができることを見出し本発明を完成するに至った。
結果、DKP又はDKPメチルエステルをメタノール溶媒中水
が含有せずとも強酸と接触せしめると予想に反し、ペプ
チド結合の開裂がおこり、その開裂は片方のみでしかも
アスパルチル側のアミド結合が優先して開裂するため高
収率でα−アルパルチル−フェニルアラニンジメチルエ
ステル（α−アスパルチル−フェニルアラニンのアスパ
ラギン酸及びフェニールアラニンのカルボキシル残基が
メチルエステル化したもの、以下α−APM2と記す。）と
して生成すること、更には、この反応系で得たα−APM2
は、きわめて安定であり、連続的にHClとメタノールを
含む水性溶媒と接触反応させることにより、工業的にき
わめて有利に目的化合物であるα−APM（HCl）に導びく
ことができることを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によればDKP又はDKPエステルのペプ
チド結合の片方の開裂で反応が止まり、しかも本発明で
示すα−APM2が再度ジケトピペラジン化、ケン化等容易
に起る化合物として知られているが本発明の条件下では
きわめて安定であり、本発明の工業的価値は高い。
チド結合の片方の開裂で反応が止まり、しかも本発明で
示すα−APM2が再度ジケトピペラジン化、ケン化等容易
に起る化合物として知られているが本発明の条件下では
きわめて安定であり、本発明の工業的価値は高い。
本発明の方法によって得たα−APM2は、公知の方法に
よって容易にα−APMに誘導でき、特に、特開昭59−129
258号に開示されたHCl及びメタノールを含む水溶液中に
存在させておけば安定的かつ高収率でα−APM塩酸塩
（以下、α−APM・HClと略記する）に誘導される。
よって容易にα−APMに誘導でき、特に、特開昭59−129
258号に開示されたHCl及びメタノールを含む水溶液中に
存在させておけば安定的かつ高収率でα−APM塩酸塩
（以下、α−APM・HClと略記する）に誘導される。
次にDKP又はDKPメチルエステルからα−APM2への生成
条件について記す。
条件について記す。
本発明に使用する原料は、α−APM製造工程で副生し
たDKP及びDKPメチルエステルを単離して使用するか、又
は工程液中水及び有機溶媒等の溶液中に溶解または懸濁
している時は、濃縮しメタノール溶媒に置換して用いる
ことができる。また別の方法で合成したDKP及びDKPメチ
ルエステルを使用してもよく、本原料以外にα−APM、
又はその関連誘導体が含まれていても特に支障はない。
たDKP及びDKPメチルエステルを単離して使用するか、又
は工程液中水及び有機溶媒等の溶液中に溶解または懸濁
している時は、濃縮しメタノール溶媒に置換して用いる
ことができる。また別の方法で合成したDKP及びDKPメチ
ルエステルを使用してもよく、本原料以外にα−APM、
又はその関連誘導体が含まれていても特に支障はない。
溶媒は、メタノールであり、実質的に水を含まない。
（水が存在する場合、可及的に少ないことが好ましく、
通常メタノール溶媒に対して30重量％以下、好ましくは
20重量％以下が良く、さらに好ましくは15重量％以下が
良い。）メタノール以外のアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール、さらに
酢酸メチル、酢酸エチル等の脂肪酸アルキルエステルと
の混合溶媒も本発明に使用できる。また、メタノール溶
媒と他の有機溶媒の混合溶媒も使用可能である。
（水が存在する場合、可及的に少ないことが好ましく、
通常メタノール溶媒に対して30重量％以下、好ましくは
20重量％以下が良く、さらに好ましくは15重量％以下が
良い。）メタノール以外のアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール、さらに
酢酸メチル、酢酸エチル等の脂肪酸アルキルエステルと
の混合溶媒も本発明に使用できる。また、メタノール溶
媒と他の有機溶媒の混合溶媒も使用可能である。
溶媒の使用量は、DKP又はDKPメチルエステルに対して
あまり少ないと操作しにくく通常６モル比を越える量が
良い。
あまり少ないと操作しにくく通常６モル比を越える量が
良い。
使用される酸は塩酸（塩化水素を含む）、硫酸、臭化
水素酸などの強酸であればよく、好ましくは塩酸、硫酸
が適する。酸の使用量は、DKP又はDKPメチルエステルに
対して0.1当量比以上あれば反応は進行するが通常は0.5
〜15当量比の範囲である。
水素酸などの強酸であればよく、好ましくは塩酸、硫酸
が適する。酸の使用量は、DKP又はDKPメチルエステルに
対して0.1当量比以上あれば反応は進行するが通常は0.5
〜15当量比の範囲である。
反応温度は、酸の使用量によって反応速度が変化する
が通常０〜150℃の範囲で選択されるがあまり温度を高
くする必要もなく10〜80℃が適している。
が通常０〜150℃の範囲で選択されるがあまり温度を高
くする必要もなく10〜80℃が適している。
反応時間は、酸の使用量によって反応の完結時間が異
なり特に限定はない。通常0.1〜20時間の範囲である。
なり特に限定はない。通常0.1〜20時間の範囲である。
生成したα−APM2を含む反応液からは公知の方法でα
−APMを得ることが可能であるが、就中、工業的には以
下の方法が好ましい。即ち、得られた反応液から溶媒を
留去するか、又はそのまま、塩酸水溶液を加え撹拌する
とAPM・HClが析出するのでそれを分離し、必要に応じ公
知の方法で遊離のα−APMとする。本APM・HCl晶析初期
のα−APM2等のα−AP誘導体の濃度は通常５〜70g/dlで
ある。あまり濃度が高いと粘度が高くなるので工業的に
は10〜50g/dlが適している。
−APMを得ることが可能であるが、就中、工業的には以
下の方法が好ましい。即ち、得られた反応液から溶媒を
留去するか、又はそのまま、塩酸水溶液を加え撹拌する
とAPM・HClが析出するのでそれを分離し、必要に応じ公
知の方法で遊離のα−APMとする。本APM・HCl晶析初期
のα−APM2等のα−AP誘導体の濃度は通常５〜70g/dlで
ある。あまり濃度が高いと粘度が高くなるので工業的に
は10〜50g/dlが適している。
晶析液中のHCl濃度は通常１〜8M/がよい。濃度が低
いとα−APM・HCl結晶の析出速度が下がり、高いと分解
が増すので好ましくは２〜6M/が適している。
いとα−APM・HCl結晶の析出速度が下がり、高いと分解
が増すので好ましくは２〜6M/が適している。
晶析液中のメタノール濃度は通常１〜10g/dlである。
濃度が低くても高くてもα−APM・HClの晶析率が下がる
ので好ましくは２〜6g/dlが適している。
濃度が低くても高くてもα−APM・HClの晶析率が下がる
ので好ましくは２〜6g/dlが適している。
また、溶媒を留去し例えば炭酸ナトリウム水溶液を加
えトルエン等の有機溶媒で遊離のα−APM2を抽出し、再
度塩酸水溶液で水層側にα−APM2を抽出しメタノールを
加え撹拌するとAPM・HClが析出するのでそれを分離して
もよい。
えトルエン等の有機溶媒で遊離のα−APM2を抽出し、再
度塩酸水溶液で水層側にα−APM2を抽出しメタノールを
加え撹拌するとAPM・HClが析出するのでそれを分離して
もよい。
以上の説明の様に、本発明によれば実質的に水の不存
在下でのペプチド結合の開裂により従来の問題であった
副生物を極度に抑制し、高収率でα−APM2を生成し、次
いで、α−APMに転換することが可能であり、α−APMの
収率を大巾に向上できる製造法を提供するもので、α−
APM製造工業に大きく貢献できる。
在下でのペプチド結合の開裂により従来の問題であった
副生物を極度に抑制し、高収率でα−APM2を生成し、次
いで、α−APMに転換することが可能であり、α−APMの
収率を大巾に向上できる製造法を提供するもので、α−
APM製造工業に大きく貢献できる。
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。
実施例１ ３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジン26.2gにメタノール500ml、98wt％硫酸40ml加
え撹拌下に２時間加熱還流した。この反応液1mlをサン
プリングし高速液体クロマトグラフィーにて分析した結
果α−APM2は78.5％（対３−ベンジル−６−カルボキシ
メチル−2,5−ジケトピペラジン）生成していた。
ピペラジン26.2gにメタノール500ml、98wt％硫酸40ml加
え撹拌下に２時間加熱還流した。この反応液1mlをサン
プリングし高速液体クロマトグラフィーにて分析した結
果α−APM2は78.5％（対３−ベンジル−６−カルボキシ
メチル−2,5−ジケトピペラジン）生成していた。
実施例２ ３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジン26.2gをメタノール400mlに懸濁し、塩化水素
18.3gを吹き込み４時間加熱還流した。この反応液を1ml
サンプリングし、α−APM2を実施例１と同様に分析した
結果77.6％（対３−ベンジル−６−カルボキシメチル−
2,5−ジケトピペラジン）生成していた。
ピペラジン26.2gをメタノール400mlに懸濁し、塩化水素
18.3gを吹き込み４時間加熱還流した。この反応液を1ml
サンプリングし、α−APM2を実施例１と同様に分析した
結果77.6％（対３−ベンジル−６−カルボキシメチル−
2,5−ジケトピペラジン）生成していた。
実施例３ ３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジン26.2gをメタノール1000ml、35wt％塩酸25.5m
lを加え55〜65℃で４時間撹拌した。この反応液を1mlサ
ンプリングし、α−APM2を実施例１と同様に分析した結
果72.7％（対３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,
5−ジケトピペラジン）生成していた。
ピペラジン26.2gをメタノール1000ml、35wt％塩酸25.5m
lを加え55〜65℃で４時間撹拌した。この反応液を1mlサ
ンプリングし、α−APM2を実施例１と同様に分析した結
果72.7％（対３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,
5−ジケトピペラジン）生成していた。
実施例４ ３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジンメチルエステル27.6gをメタノール100mlに溶
解させ、塩化水素18.1gを吹き込み65℃で４時間反応さ
せた。この反応液中のα−APM2を実施例１と同様に分析
した結果、79.0％（対３−ベンジル−６−カルボキシメ
チル−2,5−ジケトピペラジンメチルエステル）生成し
ていた。
ピペラジンメチルエステル27.6gをメタノール100mlに溶
解させ、塩化水素18.1gを吹き込み65℃で４時間反応さ
せた。この反応液中のα−APM2を実施例１と同様に分析
した結果、79.0％（対３−ベンジル−６−カルボキシメ
チル−2,5−ジケトピペラジンメチルエステル）生成し
ていた。
実施例５ ３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジンメチルエステル27.6gに酢酸メチル1.0、98
wt％硫酸35mlを加え撹拌下に10時間加熱還流した。この
反応液中のα−APM2は48.5％であった。
ピペラジンメチルエステル27.6gに酢酸メチル1.0、98
wt％硫酸35mlを加え撹拌下に10時間加熱還流した。この
反応液中のα−APM2は48.5％であった。
実施例６ 実施例２で得た反応液の全量を濃縮し、メタノールを
留去した後、4.0M/の塩酸水溶液を加え全量を100mlと
し、その溶液中のメタノール濃度が4g/dlになるように
調製した。この溶液を20℃で８日間撹拌し、次いで３〜
５℃で１日撹拌し析出した結晶を取した。
留去した後、4.0M/の塩酸水溶液を加え全量を100mlと
し、その溶液中のメタノール濃度が4g/dlになるように
調製した。この溶液を20℃で８日間撹拌し、次いで３〜
５℃で１日撹拌し析出した結晶を取した。
得られた結晶を水に溶解し、α−APMを高速液体クロ
マトグラフィーで分析した結果、α−APMは20.1gであっ
た。
マトグラフィーで分析した結果、α−APMは20.1gであっ
た。
実施例７ 実施例３で得た反応液の全量を実施例６と同様に処理
し、同様にα−APMを分析した結果、α−APMは19.3gで
あった。
し、同様にα−APMを分析した結果、α−APMは19.3gで
あった。
Claims (2)
- 【請求項１】３−ベンジル−６−カルボキシメチル−2,
5−ジケトピペラジン又はそのメチルエステルを実質的
に水を含まないメタノール溶媒中、強酸存在下で反応せ
しめることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンジメチルエステルの製造法。 - 【請求項２】３−ベンジル−６−カルボキシルメチル−
2,5−ジケトピペラジン又はそのメチルエステルを実質
的に水を含まないメタノール溶媒中、強酸存在下で反応
せしめ、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
ジメチルエステル化し、次いで、塩酸及びメタノールを
含有する水性溶媒中で反応せしめ、α−Ｌ−アスパルチ
ル−２−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を生成
せしめることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12615888A JP2508803B2 (ja) | 1987-07-22 | 1988-05-24 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 |
| EP19880111691 EP0300450B1 (en) | 1987-07-22 | 1988-07-20 | Method for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| DE19883889391 DE3889391T2 (de) | 1987-07-22 | 1988-07-20 | Methode für die Herstellung von methylester hydrochlorid alpha-L-Aspartyl-L-phenylalanin. |
| CA 572621 CA1326738C (en) | 1987-07-22 | 1988-07-21 | Method for producing .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-183199 | 1987-07-22 | ||
| JP18319987 | 1987-07-22 | ||
| JP12615888A JP2508803B2 (ja) | 1987-07-22 | 1988-05-24 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01230596A JPH01230596A (ja) | 1989-09-14 |
| JP2508803B2 true JP2508803B2 (ja) | 1996-06-19 |
Family
ID=26462375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12615888A Expired - Lifetime JP2508803B2 (ja) | 1987-07-22 | 1988-05-24 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0300450B1 (ja) |
| JP (1) | JP2508803B2 (ja) |
| CA (1) | CA1326738C (ja) |
| DE (1) | DE3889391T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05117246A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174799A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
-
1988
- 1988-05-24 JP JP12615888A patent/JP2508803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-20 DE DE19883889391 patent/DE3889391T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1988-07-21 CA CA 572621 patent/CA1326738C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1326738C (en) | 1994-02-01 |
| DE3889391T2 (de) | 1994-12-01 |
| DE3889391D1 (de) | 1994-06-09 |
| EP0300450A2 (en) | 1989-01-25 |
| EP0300450A3 (en) | 1989-07-26 |
| JPH01230596A (ja) | 1989-09-14 |
| EP0300450B1 (en) | 1994-05-04 |
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|---|---|---|
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