JP2508803B2 - α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法 - Google Patents

α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法

Info

Publication number
JP2508803B2
JP2508803B2 JP12615888A JP12615888A JP2508803B2 JP 2508803 B2 JP2508803 B2 JP 2508803B2 JP 12615888 A JP12615888 A JP 12615888A JP 12615888 A JP12615888 A JP 12615888A JP 2508803 B2 JP2508803 B2 JP 2508803B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
apm
aspartyl
methyl ester
methanol
dkp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP12615888A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01230596A (ja
Inventor
里次 高橋
正 竹本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to JP12615888A priority Critical patent/JP2508803B2/ja
Priority to EP19880111691 priority patent/EP0300450B1/en
Priority to DE19883889391 priority patent/DE3889391T2/de
Priority to CA 572621 priority patent/CA1326738C/en
Publication of JPH01230596A publication Critical patent/JPH01230596A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2508803B2 publication Critical patent/JP2508803B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06104Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613Aspartame

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、α−L−アスパルチル−L−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造中間体となるα−L−アスパ
ルチル−L−フェニルアラニンジメチルエステルの製造
法及び該ジメチルエステルからのα−L−アスパルチル
−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関す
る。
(従来技術と課題) α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチル
エステル(以下α−APMと略記する。)は、良質で低カ
ロリーの新甘味剤として需要の大きな物質である。
α−APMの製造法としてすでに種々の製造法が開示さ
れている。
例えば、N−保護−L−アスパラギン酸無水物とL−
フェニルアラニンメチルエステルを縮合させてから常法
によりN−保護基を脱離させる方法(米国特許第3,786,
039号)、L−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩とL
−フェニルアラニンメチルエステルを直接縮合させる方
法(特公昭49−14217号)、N−保護−L−アスパラギ
ン酸とL−フェニルアラニンメチルエステルを酵素の存
在下に縮合させてから常法によりN−保護基を脱離する
方法(特公昭55−135595号)などが知られている。
しかし、α−APMは物性的特徴から容易に3−ベンジ
ル−6−カルボキシメチル−2,5−ジケトピペラジン又
は、アルコールを含む系では1部そのアルキルエステル
(以下DKP又はDKP誘導体と略記する)に変化しやすく、
α−APMの工業的製造においてこの副生は多い。このた
め、いずれのα−APM製造法においても共通する問題と
なっている。
一方、DKP又はDKP誘導体をメタノールと水とからなる
混合溶媒中にて強酸と接触させアミド結合を開裂させα
−APMを取得する方法(特開昭60−174799号、特開昭61
−225196号)が知られている。しかしながらこの方法
は、水が大量に含まれており強酸で反応させるため、DK
Pの2つのペプチド結合の両方が開裂し、アスパラギン
酸とフェニルアラニンが副生し、さらにDKPの2つのペ
プチド結合の一方を開裂させる場合でも選択性に乏しく
所望としないフェニールアラニールアスパラギン酸又は
そのメチルエステルの副生が多い。
(課題を解決するための手段) 本発明者らは、上述の諸問題に対して鋭意検討をした
結果、DKP又はDKPメチルエステルをメタノール溶媒中水
が含有せずとも強酸と接触せしめると予想に反し、ペプ
チド結合の開裂がおこり、その開裂は片方のみでしかも
アスパルチル側のアミド結合が優先して開裂するため高
収率でα−アルパルチル−フェニルアラニンジメチルエ
ステル(α−アスパルチル−フェニルアラニンのアスパ
ラギン酸及びフェニールアラニンのカルボキシル残基が
メチルエステル化したもの、以下α−APM2と記す。)と
して生成すること、更には、この反応系で得たα−APM2
は、きわめて安定であり、連続的にHClとメタノールを
含む水性溶媒と接触反応させることにより、工業的にき
わめて有利に目的化合物であるα−APM(HCl)に導びく
ことができることを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によればDKP又はDKPエステルのペプ
チド結合の片方の開裂で反応が止まり、しかも本発明で
示すα−APM2が再度ジケトピペラジン化、ケン化等容易
に起る化合物として知られているが本発明の条件下では
きわめて安定であり、本発明の工業的価値は高い。
本発明の方法によって得たα−APM2は、公知の方法に
よって容易にα−APMに誘導でき、特に、特開昭59−129
258号に開示されたHCl及びメタノールを含む水溶液中に
存在させておけば安定的かつ高収率でα−APM塩酸塩
(以下、α−APM・HClと略記する)に誘導される。
次にDKP又はDKPメチルエステルからα−APM2への生成
条件について記す。
本発明に使用する原料は、α−APM製造工程で副生し
たDKP及びDKPメチルエステルを単離して使用するか、又
は工程液中水及び有機溶媒等の溶液中に溶解または懸濁
している時は、濃縮しメタノール溶媒に置換して用いる
ことができる。また別の方法で合成したDKP及びDKPメチ
ルエステルを使用してもよく、本原料以外にα−APM、
又はその関連誘導体が含まれていても特に支障はない。
溶媒は、メタノールであり、実質的に水を含まない。
(水が存在する場合、可及的に少ないことが好ましく、
通常メタノール溶媒に対して30重量%以下、好ましくは
20重量%以下が良く、さらに好ましくは15重量%以下が
良い。)メタノール以外のアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノール、ブタノール等のアルコール、さらに
酢酸メチル、酢酸エチル等の脂肪酸アルキルエステルと
の混合溶媒も本発明に使用できる。また、メタノール溶
媒と他の有機溶媒の混合溶媒も使用可能である。
溶媒の使用量は、DKP又はDKPメチルエステルに対して
あまり少ないと操作しにくく通常6モル比を越える量が
良い。
使用される酸は塩酸(塩化水素を含む)、硫酸、臭化
水素酸などの強酸であればよく、好ましくは塩酸、硫酸
が適する。酸の使用量は、DKP又はDKPメチルエステルに
対して0.1当量比以上あれば反応は進行するが通常は0.5
〜15当量比の範囲である。
反応温度は、酸の使用量によって反応速度が変化する
が通常0〜150℃の範囲で選択されるがあまり温度を高
くする必要もなく10〜80℃が適している。
反応時間は、酸の使用量によって反応の完結時間が異
なり特に限定はない。通常0.1〜20時間の範囲である。
生成したα−APM2を含む反応液からは公知の方法でα
−APMを得ることが可能であるが、就中、工業的には以
下の方法が好ましい。即ち、得られた反応液から溶媒を
留去するか、又はそのまま、塩酸水溶液を加え撹拌する
とAPM・HClが析出するのでそれを分離し、必要に応じ公
知の方法で遊離のα−APMとする。本APM・HCl晶析初期
のα−APM2等のα−AP誘導体の濃度は通常5〜70g/dlで
ある。あまり濃度が高いと粘度が高くなるので工業的に
は10〜50g/dlが適している。
晶析液中のHCl濃度は通常1〜8M/がよい。濃度が低
いとα−APM・HCl結晶の析出速度が下がり、高いと分解
が増すので好ましくは2〜6M/が適している。
晶析液中のメタノール濃度は通常1〜10g/dlである。
濃度が低くても高くてもα−APM・HClの晶析率が下がる
ので好ましくは2〜6g/dlが適している。
また、溶媒を留去し例えば炭酸ナトリウム水溶液を加
えトルエン等の有機溶媒で遊離のα−APM2を抽出し、再
度塩酸水溶液で水層側にα−APM2を抽出しメタノールを
加え撹拌するとAPM・HClが析出するのでそれを分離して
もよい。
以上の説明の様に、本発明によれば実質的に水の不存
在下でのペプチド結合の開裂により従来の問題であった
副生物を極度に抑制し、高収率でα−APM2を生成し、次
いで、α−APMに転換することが可能であり、α−APMの
収率を大巾に向上できる製造法を提供するもので、α−
APM製造工業に大きく貢献できる。
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。
実施例1 3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジン26.2gにメタノール500ml、98wt%硫酸40ml加
え撹拌下に2時間加熱還流した。この反応液1mlをサン
プリングし高速液体クロマトグラフィーにて分析した結
果α−APM2は78.5%(対3−ベンジル−6−カルボキシ
メチル−2,5−ジケトピペラジン)生成していた。
実施例2 3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジン26.2gをメタノール400mlに懸濁し、塩化水素
18.3gを吹き込み4時間加熱還流した。この反応液を1ml
サンプリングし、α−APM2を実施例1と同様に分析した
結果77.6%(対3−ベンジル−6−カルボキシメチル−
2,5−ジケトピペラジン)生成していた。
実施例3 3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジン26.2gをメタノール1000ml、35wt%塩酸25.5m
lを加え55〜65℃で4時間撹拌した。この反応液を1mlサ
ンプリングし、α−APM2を実施例1と同様に分析した結
果72.7%(対3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,
5−ジケトピペラジン)生成していた。
実施例4 3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジンメチルエステル27.6gをメタノール100mlに溶
解させ、塩化水素18.1gを吹き込み65℃で4時間反応さ
せた。この反応液中のα−APM2を実施例1と同様に分析
した結果、79.0%(対3−ベンジル−6−カルボキシメ
チル−2,5−ジケトピペラジンメチルエステル)生成し
ていた。
実施例5 3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,5−ジケト
ピペラジンメチルエステル27.6gに酢酸メチル1.0、98
wt%硫酸35mlを加え撹拌下に10時間加熱還流した。この
反応液中のα−APM2は48.5%であった。
実施例6 実施例2で得た反応液の全量を濃縮し、メタノールを
留去した後、4.0M/の塩酸水溶液を加え全量を100mlと
し、その溶液中のメタノール濃度が4g/dlになるように
調製した。この溶液を20℃で8日間撹拌し、次いで3〜
5℃で1日撹拌し析出した結晶を取した。
得られた結晶を水に溶解し、α−APMを高速液体クロ
マトグラフィーで分析した結果、α−APMは20.1gであっ
た。
実施例7 実施例3で得た反応液の全量を実施例6と同様に処理
し、同様にα−APMを分析した結果、α−APMは19.3gで
あった。

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】3−ベンジル−6−カルボキシメチル−2,
    5−ジケトピペラジン又はそのメチルエステルを実質的
    に水を含まないメタノール溶媒中、強酸存在下で反応せ
    しめることを特徴とするα−L−アスパルチル−L−フ
    ェニルアラニンジメチルエステルの製造法。
  2. 【請求項2】3−ベンジル−6−カルボキシルメチル−
    2,5−ジケトピペラジン又はそのメチルエステルを実質
    的に水を含まないメタノール溶媒中、強酸存在下で反応
    せしめ、α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン
    ジメチルエステル化し、次いで、塩酸及びメタノールを
    含有する水性溶媒中で反応せしめ、α−L−アスパルチ
    ル−2−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を生成
    せしめることを特徴とするα−L−アスパルチル−L−
    フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法。
JP12615888A 1987-07-22 1988-05-24 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法 Expired - Lifetime JP2508803B2 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12615888A JP2508803B2 (ja) 1987-07-22 1988-05-24 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法
EP19880111691 EP0300450B1 (en) 1987-07-22 1988-07-20 Method for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
DE19883889391 DE3889391T2 (de) 1987-07-22 1988-07-20 Methode für die Herstellung von methylester hydrochlorid alpha-L-Aspartyl-L-phenylalanin.
CA 572621 CA1326738C (en) 1987-07-22 1988-07-21 Method for producing .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine derivatives

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62-183199 1987-07-22
JP18319987 1987-07-22
JP12615888A JP2508803B2 (ja) 1987-07-22 1988-05-24 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01230596A JPH01230596A (ja) 1989-09-14
JP2508803B2 true JP2508803B2 (ja) 1996-06-19

Family

ID=26462375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP12615888A Expired - Lifetime JP2508803B2 (ja) 1987-07-22 1988-05-24 α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0300450B1 (ja)
JP (1) JP2508803B2 (ja)
CA (1) CA1326738C (ja)
DE (1) DE3889391T2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05117246A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Ajinomoto Co Inc 新規2,5−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60174799A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Ajinomoto Co Inc α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0300450B1 (en) 1994-05-04
CA1326738C (en) 1994-02-01
JPH01230596A (ja) 1989-09-14
DE3889391D1 (de) 1994-06-09
EP0300450A2 (en) 1989-01-25
DE3889391T2 (de) 1994-12-01
EP0300450A3 (en) 1989-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0564159B2 (ja)
EP0149594A2 (en) Enzymatic coupling of n-formyl amino acids and/or peptide residues
KR930004053B1 (ko) N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법
SE440506B (sv) Forfarande for framstellning av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmetylester
AU648747B2 (en) A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride
KR920002337B1 (ko) α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법
JP2508803B2 (ja) α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法
KR910002387B1 (ko) 아스파르탐의 제조방법
US4897507A (en) Method for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine derivatives
KR890005064B1 (ko) α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법
EP0256812B1 (en) Process for separation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanines
US4673744A (en) Method for conversion of β-aspartylphenylalanine derivatives to .alpha.
CA2166246A1 (en) Process of producing .alpha.-l-aspartyldipeptide amide derivatives
JP2662287B2 (ja) α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法
JP2503592B2 (ja) α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法
EP0297560B1 (en) Imides; a process for their production and a process for the production of dipeptides using them
JPS61227593A (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法
JPH0730049B2 (ja) ジケトピペラジン誘導体の製造方法
JPS61197592A (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法
JPS6263599A (ja) アスパルテ−ムの製造法
JPS61268699A (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法
JPS61197593A (ja) α−L−アスパルチル−1−フエニルアラニンジメチルエステルおよびその酸付加塩の製造法
JPH0417200B2 (ja)
JPS61152698A (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法
JPS61225196A (ja) α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造法