JPH05117246A - 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法 - Google Patents

新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法

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JPH05117246A
JPH05117246A JP3275695A JP27569591A JPH05117246A JP H05117246 A JPH05117246 A JP H05117246A JP 3275695 A JP3275695 A JP 3275695A JP 27569591 A JP27569591 A JP 27569591A JP H05117246 A JPH05117246 A JP H05117246A
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dioxopiperazine
cyanomethyl
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Tadashi Takemoto
正 竹本
Ryoichiro Nakamura
良一郎 中村
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Ajinomoto Co Inc
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    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 高価なＬ−フェニルアラニンを使用しないα
−ＡＰＭ誘導体の新規製造法を提供する。 【構成】 下記式に示す如く、２，５−ジオキソピペラ
ジン−３−アセトアミドを無水酢酸と反応させてＮ，
Ｎ’ージアセチルー６ーシアノメチルー２，５ージオキ
ソピペラジン（化合物１）とし、次にカリウムｔ−ブト
キシドの存在下にベンズアルデヒドを反応させ１ーアセ
チルー３ーベンジリデンー６−シアノメチルー２，５ー
ジオキソピペラジン（化合物２）とし、これをヒドラジ
ンで処理して３ーベンジリデンー６ーシアノメチルー
２，５ージオキソピペラジン（化合物３）とし、次にこ
れを還元することを特徴とする３−ベンジル−６−シア
ノメチル−２，５−ジオキソピペラジン（化合物４）の
製造法ならびに各反応中間体及び生成化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル誘導体の製造中間
体となる３−ベンジル−６−シアノメチル−２，５ージ
オキソピペラジンの製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下α−ＡＰＭ
と略記する。）誘導体の製造法に関する。ここに言うα
−ＡＰＭ誘導体とはα−ＡＰＭの他、α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンジメチルエステル、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン−β−メチルエ
ステル、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
の総称であり、それぞれ公知の方法（特開昭５９−１２
９２５８、特開昭５９−２２５１５２、ＵＳＰ４１７３
５６２）により容易にαーＡＰＭに変換される。
【０００２】
【従来の技術】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルは良質で低カロリーの甘味剤とし
て需要の大きな物質である。α−ＡＰＭの製造法として
既に種々の方法が公知であるがそれら全てはＬ−アスパ
ラギン酸あるいはその誘導体とＬ−フェニルアラニンあ
るいはその誘導体を化学的にあるいは酵素の力を用いて
縮合させる方法であり、原料として両者は必須であっ
た。
【０００３】
【発明の課題】本発明は高価なＬ−フェニルアラニンを
使用しないα−ＡＰＭ誘導体の新規製造法を提供するこ
とにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者はＬ−フェニル
アラニンを使用しないα−ＡＰＭ誘導体の新規製造法に
つき鋭意検討した結果、Ｌアスパラギン酸及びモノクロ
ル酢酸あるいはその誘導体から誘導される２，５−ジオ
キソピペラジン−３−アセトアミドを３−ベンジル−６
−シアノメチル−２，５−ジオキソピペラジンに導き、
更にこれをα−ＡＰＭ誘導体に変換する方法を見いだし
本発明を完成するに至った。
【０００５】次にまず３−ベンジル−６−シアノメチル
−２，５−ジオキソピペラジンの製造法について記す。
【０００６】
【化１】
【０００７】２，５−ジオキソピペラジン−３−アセト
アミドを無水酢酸で処理することによりＮ，Ｎ’−ジア
セチル−６−シアノメチル−２，５−ジオキソピペラジ
ン（化合物１）を得る（反応１）。次にこれをカリウム
−ｔ−ブトキシド等の強塩基の存在下にベンズアルデヒ
ドを反応させ１−アセチル−３−ベンジリデン−６−シ
アノメチル−２，５−ジオキソピペラジン（化合物２）
を得る（反応２）。 次にこれをヒドラジンで処理し３
−ベンジリデンー６ーシアノメチルー２，５−ジオキソ
ピペラジン（化合物３）を得る（反応３）。次にこれを
接触還元して目的とする３−ベンジル−６−シアノメチ
ル−２，５−ジオキソピペラジン（化合物４）を得る
（反応４）。 反応１に供する無水酢酸の量としては
２，５−ジオキソピペラジン−６−アセトアミドに対し
２倍モル以上あればよく，反応温度としては４０℃〜２
００℃で好ましくは９０〜１５０℃が用いられる。反応
２で使用するベンズアルデヒドの量は化合物１に対して
０．５倍モル以上、１．５〜１０倍モルが好適に用いら
れる。一方、カリウムｔ−ブトキシドは化合物１に対し
０．５倍以上あればよい。使用される溶媒としては原
料、生成物に不活性であれば特に制限はないが、ジメチ
ルホルムアミド、ｔ−ブタノール等が好適に用いられ
る。反応温度としては−５０〜１００℃、中でも−２０
〜３０℃が好適に用いられる。反応３で用いられるヒド
ラジンの量は化合物２に対して等モル以上あればよい。
使用溶媒としては原料、生成物に不活性であれば特に制
限はないが、ジメチルホルムアミド、メタノール等が好
適に用いられる。反応温度については特に制限はない
が、通常室温で行われる。 反応４で使用する触媒とし
ては通常接触還元にて用いられる触媒であれば特に制限
はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒が好適に用い
られる。溶媒としては原料及び生成物に不活性なものな
ら特に制限はなく、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタ
ノール等が好適に用いられる。反応温度は特に制限はな
いが、収率確保の面からは低温が選択され−５０〜５０
℃が好適に用いられる。
【０００８】
【化２】
【０００９】化ル１に示すルート１の反応１及び反応２
の方法で得られた化合物２を接触還元することにより１
−アセチル−３−ベンジル−６−シアノメチル−２，５
−ジオキソピペラジン（化合物５）を得る（反応５）。
次にこれにヒドラジン処理し、化合物４を得る（反応
６）。 反応５及び反応６の条件はそれぞれ反応３及び
反応４と同様である。
【００１０】化合物４はメタノール溶媒中、強酸存在下
で反応させα−ＡＰＭ誘導体に導かれる。使用される溶
媒のメタノールは少量の水を含んでいてもよく、その使
用量は化合物４に対してあまり少ないと操作しにくく通
常６倍モル以上が良い。使用される酸としては塩酸（塩
化水素を含む）、硫酸、臭化水素酸などの強酸が好適に
用いられる。酸の使用量は化合物４に対して０．１当量
比以上あれば反応は進行するが通常は０．５〜１５当量
比の範囲である。
【００１１】以下実施例により本発明を具体的に説明す
る。
【００１２】
【実施例１】Ｎ，Ｎ’ジアセチルー６−シアノメチルー
２，５−ジオキソピペラジン ２，５−ジオキソピペラジンー３−アセトアミド１０．
１８ｇ（０．０５９５モル）に無水酢酸３６０ｍｌを加
え、１４０℃で４．５時間撹拌した。反応液を減圧下に
濃縮し残渣にクロロホルム及び水を加えて分液洗浄し
た。分層後、有機層を減圧下に濃縮し残渣を乾燥して
Ｎ、Ｎ’ジアセチルー３−シアノメチルー２，５−ジオ
キソピペラジン１０．５４ｇ（収率７４．７％）を得
た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ２．６２（ｓ，３Ｈ），
δ２．６５（ｓ，３Ｈ），δ３．１２（ｄ，２Ｈ），δ
４．４５（ｄ，１Ｈ），δ５．０４（ｄ，１Ｈ），δ
５．２９（ｔ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）： ２３８（ＭＨ+）
【００１３】
【実施例２】１−アセチル−３−ベンジリデン−６−シ
アノメチル−２，５−ジオキソピペラジン Ｎ、Ｎ’ジアセチルー３ーシアノメチル−２，５−ジオ
キソピペラジン１０．５４ｇ（０．０４４４モル）をジ
メチルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、ベンズアルデ
ヒド１８．８５ｇ（０．１７７６モル）を加えた。カリ
ウムｔ−ブトキシド４．９８ｇ（０．０４４４モル）を
ｔ−ブタノール８０ｍｌに溶解したものを氷冷下に加え
た。その後室温に戻し、同温度で３．５時間撹拌した。
氷冷下に酢酸１０ｍｌを加えた後、クロロホルム、水を
加え分液洗浄後、有機層を減圧下に濃縮して１−アセチ
ル−３−ベンジリデン−６−シアノメチル−２，５−ジ
オキソピペラジンのシロップを得た。これをそのまま次
反応に供した。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ） δ２．６８（ｓ，３
Ｈ），δ３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１
Ｈ），δ５．１８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１
Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）： ２８３（Ｍ+）
【００１４】
【実施例３】３−ベンジリデン−６−シアノメチル−
２，５−ジオキソピペラジン １−アセチル−３−ベンジリデン−６−シアノメチル−
２，５−ジオキソピペラジンのシロップにジメチルホル
ムアミド１００ｍｌを加えて溶解し、ヒドラジン１水和
物８．８９ｇ（０．１７７６モル）を加え室温で３時間
撹拌下。反応液を濃縮し、残渣を水で洗浄し３−ベンジ
リデン−６−シアノメチル−２，５−ジオキソピペラジ
ン４．９１ｇ（Ｎ、Ｎ’ジアセチルー３ーシアノメチル
−２，５−ジオキソピペラジンに対し収率４５．８％）
を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ） δ２．９０（ｄｄ，１
Ｈ），δ３．１１（ｄｄ，１Ｈ），δ４．５５（ｍ，１
Ｈ），δ６．７６（ｓ，１Ｈ），δ７．４０（ｍ，５
Ｈ），δ８．６２（ｂｓ，１Ｈ），δ１０．２９（ｂ
ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）： ２４２（ＭＨ+）
【００１５】
【実施例４】３−ベンジル−６−シアノメチル−２，５
−ジオキソピペラジン ３−ベンジリデン−６−シアノメチル−２，５−ジオキ
ソピペラジン２．９１ｇ（０．０１２１モル）をジメチ
ルホルムアミド８０ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素
１．４ｇを加え室温で水素により接触還元した。４時間
反応後、触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して３−ベ
ンジル−６−シアノメチル−２，５−ジオキソピペラジ
ン２．６８ｇ（収率９１．５％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．１３（ｄｄ，
１Ｈ），δ２．２１（ｄｄ，１Ｈ），δ３．００（ｄ
ｄ，１Ｈ），δ３．１４（ｄｄ，１Ｈ），δ４．１２
（ｍ，１Ｈ），δ４．２９（ｍ，１Ｈ），δ７．２９
（ｍ，５Ｈ），δ８．３２（ｂｓ，１Ｈ），δ８．４１
（ｂｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）： ２４４（ＭＨ+） ｍｐ
： ２５５〜２５６℃
【００１６】
【実施例５】１−アセチル−３−ベンジル−６−シアノ
メチル−２，５−ジオキソピペラジン 実施例１及び２の方法により調製した１−アセチル−３
−ベンジリデン−６−シアノメチル−２，５−ジオキソ
ピペラジンのシロップをジメチルホルムアミド１００ｍ
ｌに溶解し１０％パラジウム炭素２．０ｇを加え室温で
水素により接触還元した。４時間反応後、触媒を濾別し
濾液を減圧下に濃縮して１−アセチル−３−ベンジル−
６−シアノメチル−２，５−ジオキソピペラジン５．５
４ｇ（Ｎ、Ｎ’ジアセチルー３ーシアノメチル−２，５
−ジオキソピペラジンに対し収率４３．５％）を得た。
【００１７】
【実施例６】１−アセチル−３−ベンジル−６−シアノ
メチル−２，５−ジオキソピペラジン５．５１ｇ（０．
０１９３モル）をジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解
しヒドラジン１水和物３．８６ｇを加え室温で３時間撹
はんした。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を水で洗浄し
て３−ベンジル−６−シアノメチル−２，５−ジオキソ
ピペラジン３．５２ｇ（収率７２．７％）を得た。
【００１８】
【実施例７】３−ベンジル−６−シアノメチル−２，５
−ジオキソピペラジン２．０ｇをメタノール４０ｍｌに
懸濁し、塩化水素１．８ｇを吹き込み１．５時間加熱還
流した。更に濃塩酸２０ｍｌを加えて室温で４日撹はん
した。この反応液を高速液体クロマトグラフィーにて分
析定量した結果α−ＡＰＭ誘導体は３−ベンジル−６−
シアノメチル−２，５−ジオキソピペラジン２に対し７
１．４％生成していた。
【００１９】
【実施例８】３−ベンジル−６−シアノメチル−２，５
−ジオキソピペラジン２．０ｇをメタノール５０ｍｌに
懸濁し９８％硫酸４ｍｌを加え撹拌下に１．５時間加熱
還流した。更に濃塩酸２０ｍｌを加え室温で４日撹はん
した。この反応液を高速液体クロマトグラフィーにて分
析定量した結果、α−ＡＰＭ誘導体は３−ベンジル−６
−シアノメチル−２，５−ジオキソピペラジンに対し７
０．２％生成していた。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ３ーベンジルー６ーシアノメチルー２，
    ５ージオキソピペラジン
  2. 【請求項２】 ３ーベンジリデンー６ーシアノメチルー
    ２，５ージオキソピペラジン
  3. 【請求項３】 Ｎ，Ｎ’ージアセチルー６ーシアノメチ
    ルー２，５ージオキソピペラジン
  4. 【請求項４】 １ーアセチルー３ーベンジリデンー６−
    シアノメチルー２，５ージオキソピペラジン
  5. 【請求項５】 １−アセチル−３−ベンジル−６−シア
    ノメチル−２，５−ジオキソピペラジン
  6. 【請求項６】 ２，５−ジオキソピペラジン−３−アセ
    トアミドを無水酢酸と反応させて請求項３記載の化合物
    とし、次にカリウムｔ−ブトキシドの存在下にベンズア
    ルデヒドを反応させ請求項４の化合物とし、これをヒド
    ラジンで処理して請求項２の化合物とし、次にこれを還
    元することを特徴とする３−ベンジル−６−シアノメチ
    ル−２，５−ジオキソピペラジンの製造法
  7. 【請求項７】 ２，５−ジオキソピペラジン−３−アセ
    トアミドを無水酢酸と反応させて請求項３記載の化合物
    とし、次にこれをカリウムｔ−ブトオキシドの存在下ベ
    ンズアルデヒドと反応させ請求項４記載の化合物とし、
    次にこれを還元処理することにより請求項５記載の化合
    物とし、更にこれをヒドラジンで処理することを特徴と
    する３−ベンジル−６−シアノメチル−２，５−ジオキ
    ソピペラジンの製造法
  8. 【請求項８】 ３−ベンジル−６−シアノメチル−２，
    ５−ジオキソピペラジンを強酸の存在下、メタノ−ルで
    処理することを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
    フェニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法
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