JPS6263599A - アスパルテ−ムの製造法 - Google Patents

アスパルテ−ムの製造法

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JPS6263599A
JPS6263599A JP61209770A JP20977086A JPS6263599A JP S6263599 A JPS6263599 A JP S6263599A JP 61209770 A JP61209770 A JP 61209770A JP 20977086 A JP20977086 A JP 20977086A JP S6263599 A JPS6263599 A JP S6263599A
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JP
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JP61209770A
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ラインホルト・ケラー
メルテン・シユリングマン
マルテイン・プラーテン
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 西ドイツ特許公開公報筒２，８０１，２５８号（米国特
許第４，１６５，３１１号、同第４，２５６．８３　＜
５号、および同第４，４３６，９２５号）には一方では
Ｎ−保護されたモノアミンカルボン酸エステルそしてモ
ラ一方ではジペプチドから成る付加化合物の製法が記載
されており、ここでとのジはブチドはまたこのモノアミ
ンカルボン酸エステルおよびモノアミノジカルボン酸か
ら酵素的エステル化反応で製造された。この付加化合物
は反応媒体中に不溶性であり分離される。しかしながら
このエステル変換の本来の目的は付加化合物の製造では
なくて、保護されてないジはプチドそれ自体にある。文
献、なかんずく前記した西ドイツ特許公開公報には付加
化合物の分解によるジＲプチドの取得を目的とする数糊
の方法が記載さｔている。
この方法の実際上の使用は例えは、出発物質としてアス
パラギン酸およびＤ−および／またｉＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルカラ製造されるジはプチドエステル
である甘味料アスパルテームの製造にある。アスパラギ
ン酸はＬ−フェニルアラニンメチルニステルト［ｌＪＫ
結合し、一方過剰のＤ−フェニルアラニンメチルエステ
ルはジペプチドに付加して付加物を形成する。次の反応
段階においてアスパルチルフェニルアラニンメチルエス
テルがその付加物から遊離される。
今、鳶＜べきことに、Ｄ、Ｉ、−フェニルアラニンのメ
チルまたはエチルエステルにより高級なアルキルエステ
ルと酵素的に結合させることが後の処理にかなりの利点
を及ぼ丁ことが示された。
その他に、比較的高級なアルコールの相当するジペプチ
ドアルキルエステルが無水メタノール性媒体中で例えば
アルコラードまたはアニオン変俟体のような塩基性触媒
の存在下に迅速で緩和にエステル変換することにより、
これらの条件下に２個のキシル炭素原子でのラセミ化を
伴うことなく定畑：的に所望のメチルエステル化合物に
変換されうろことも見出された。このことは特開昭５４
−８４５２１で同じ条件下に光学活性なα−アミノ酸ア
ルキルエステルのラセミ化が記載されていることからし
て待Ｖｃ驚くべきことである。
従って本発明は一般式■ （式中Ｒ１はアミノ保護基でありセしてＲ２は６〜７個
の炭素原子を有するアルキル基である）を有する化合物
を無水メタノール中でエステル交換することからなる一
般式ｍ （式中Ｒ１はアミノ保護基である）を￥ｆｊる化合物の
製造法に関する。
本発明は１だ一般式■ ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ （式中Ｒ１はアミノ保護基でありそしてＲ２は３〜７個
の炭素原子を有するアルキル基である）を有する化合物
にも関する。
本発明はまた一般式Ｉ （式中Ｒ１はアミン保護基でありそしてＲ２は３〜７個
の炭素原子を有するアルキル基である）を有す−る付加
化合物にも関する。
本発明はまたＮ−保護されたアスパラギン酸をプロテア
ーゼの存在下にこのプロテアーゼが酵素的に活性である
…範囲ＶＣおいてり、Ｌ−フェニルアラニンアルキルエ
ステルまたｉＬ−フェニルアラニンアルキルエステルと
結合させることにより一般式■（式中Ｒ１はアミノ保護
基でありそしてＲ２はアルキル基である〕を有する付加
化合物を製造するに当り、そのアルキル基か３〜７個の
炭素原子を有するり、Ｌ−フェニルアラニンアルキルエ
ステルまたｉ　Ｌ　−フェニルアラニンアルキルエステ
ルを用いることからなる方法にも関する。
本発明はまた一般式■（式中Ｒ１はアミノ保設基であり
そし、てＲ２はアルキル基である）を有する付加化合物
を酸水溶液中で分層することにより一般式■（式中Ｒ１
およびＲ２は前記した意味を有する）を有する化合物を
製造するに当り、一般式１（式中ＨＩＨ前記した意味を
有しそしてＲ２は６〜７個の炭素原子な有するアルキル
基を意味する）を有する付加化合物を用いることからな
る方法に関する。
一般式！、ＩＩおよび■を有する化合物においてＲ１は
アミン保護基であり、その場合ウレタン型の保に基が好
ましく、特にベンジルオキシカルボニル基または第三ブ
チルオキシカルボニル基が好ましい。式■および■にお
いてＲ２は６〜７個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチルおよびｎ
−はンヂルが行に好ましい基である。
一般式１を有する付加化合物の製造およびこの付加化合
物からの一般式■を有する化合物の遊離は西ドイツ特許
公開公報第２，８０１，２３８号の記載と同様にして行
われる。Ｎ−保護されたＬ−アスパラギン酸を水性媒体
中でプロテアーゼの助けＶこよりそのアルキル基が３〜
７個の炭素原子を有ｊるり、Ｌ−フェニルアラニンアル
キルエステル葦たはＬ−フェニルアラニンアルキルエス
テルと反応させて一般式■を有する化合物となし、これ
は反応条件下Ｖこ過剰のフェニルアラニンアルキルエス
テルと結合して一般式■を有する付加化合物を生じ、次
にこのものが沈殿しそして分離されうる。プロテアーゼ
としては未精製サーモリシンが用いらｊるのが好ましい
。
この反応は好ましくは水溶液中でｐＨ５，０〜６．０で
進行し、その場合Ｎ−保護されたアスパラギン酸が酵素
と一緒に充填され、そしてり、Ｌ−フェニルアラニンア
ルキルエステルカ濃厚水溶液の形態で反応進行中に配量
される。Ｎ−保農されたアスパラギン酸およびり、Ｌ−
フェニルアラニンアルキルエステルの高度に濃厚な水溶
液を水性酵素を含有する受益中に加えることも同様に好
都合である。
付加化合物を製造するもう一つの可能性は西ドイツ特許
出１１’Ｊｊ　Ｐ　３．５１７．３６１　、０号に提案
されている。式■の化合物は反応混合物中に存在するア
ミンと反応して付加物を形成する。
一般式■を有する化合物は強酸好ましくは塩酸を添加す
ることにより水性媒体中で本発明による付加化合物から
ｉｌＩ：離される。その際同様に遊離すれろフェニルア
ラニンアルキルエステルは水性アルカリ性溶液から有機
溶媒好ましくはジエチルエーテルを用いて抽出しそして
次に気体状の塩酸を導入することにより塩酸塩として沈
殿されうろ。
（０３〜０７）−アルキルエステル化合物の使用は低級
同族体に比較して次の長所を有する。
（ｃ５−０７）　−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニンアルキル
エステルまたトユ相当するＬ−化合ｖＢは化学的加水分
層に対してより大きい安定匿を示す。相当する付加化合
物は反応混合物からより容易に分離される。付加物を分
解させたのち（０３〜Ｃｙ）　−Ｄ、Ｌ−フェニルアラ
ニンアルキルエステル゛マタは対応するＬ−化合物はよ
り簡単でより定量的収率で回収される。
ここに記載される反応順序の終りに一般式■を有する化
合物はアスパルテームな得るために相当するメチルエス
テルにエステル交換すれねばならない。
エステル交換するにはジ深ブチドエステルを無水メタノ
ール中に触媒としてアルカリ金属アルコラードを添加し
て溶解させる。反応をナトリウムまたはカリウムメチラ
ートの存在下に実施する場合にエステル交換反応は特に
好都合に進行する。触媒はジぼブチドエステルに基ツキ
１〜５倍モル量にて用いられる。しかしながら１１〜２
倍モル量が好ましい。反応は一２０〜５０℃、好ましく
は０℃〜４０．℃、特に１８℃〜２５℃で進行する。反
応持続時間は特に好ましい温度範囲でわずかに１０〜１
５分である。例えば室温のような程よい温度で反応を実
施することはエネルギーが節約されるのみならず副反応
が抑制されるという長所を示す。ジＲブチトメチルエス
テルを単層するには、このものは反応溶液を濃縮後酸の
中に加えそして次に適当な溶媒から晶出されうる。
下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。％
記載はＭＷによるものとする。
実施例　１ Ｎ−保Ｂ２されたし一７スバルチルフエニルアラニンブ
ロビルエステル付加物の製造 Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギンｆｆ
５３．ｃｌ（０，２モル）および酢酸カルシウム１２を
蒸留水１５〇−中に溶解させそしてこの溶液の一値な５
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用イてｓ、　ａ　ｖｃ　ｘ４
整する。次にこれに粗製サーモリシン（ＤＡ工ＷＡ　Ｋ
ＡＳＥ工に、に、社製品、サーモアーゼ（ｔｈｅｒｍｏ
ａｓｅ）　ＳＰ　１６０　）　５．Ｏｒを加える。この
溶液を４０℃にサーモスタットで調温しそして蒸留水１
０〇−中に溶解したり、Ｌ−フェニルアラニンプロピル
エステル塩酸塩１２１．５ｊ’（０，５モル）を攪拌下
に５時間かかつて加える。その際溶液のｐＨ値は５Ｎ水
酸化ナトリウムを添加することによ、！７５．８に保持
される。８時間後に沈殿した生成物を沢過し、蒸留水５
００−で洗いそして結晶を乾燥箱中７０℃で乾燥する。
付加物１２６ｆが得られる（用いられたＮ−保肢された
アスパラギン酸に基づき９５％）。
融点　１６４〜１３６℃ 旋光度（ロ）Ｄ：　　８．４（ｃ＝１、メタノール中）
’　Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　７．４〜７．０　（１５Ｈ）、６．２〜（５，０（５
Ｈ）、５．０５（２Ｈ）、４Ｂ５〜４．４０（２Ｈ）、
４．１０〜３．８５（５Ｈ）、３．２０〜２５０ｔ６Ｈ
）、１．８５〜１．４５（４Ｈ）、１．００〜０．７５
（，５Ｆ（）実施例　２ 蒸留水１０〇−中の酢酸カルシウム１２およびサーそア
ーゼＳＰ　１６０　５．（ｌの溶液中に蒸留水２００ゴ
中に溶解したＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパ
ラギンｙ５＆ｏｆ（０，２モル）お！びり、Ｌ−フェニ
ルアラニンプロピルエステル塩酸塩１０５１（０，４５
モル）を６時間かかつて滴下する。反応ｊＡ足は４０℃
となる。この溶液の声値は反応時間中は５Ｎ水酸化ナト
リウムの添加によや５．８に保持される。８時間反応さ
せたのち沈殿した付加Ｖを濾過レセして水３０〇−で洗
う。付加物１１３２が得られろ（用いられたＮ−保膿さ
れたアスパラギン酸に基づき８５％）。
実施例　３ Ｎ−保’ＦｔさハたＬ−アスパルチルフェニルアラニン
ブチルエステル付加物の製造 実施例１または２の記載と同様罠操作するがり、Ｌ　−
フェニルアラニンブチルエステル塩酸塩を用いる。収率
は前記した実施例におけると同様である。
融点　１２４〜１２８℃ 旋光度Ｃ！’Ｊｉ）、４．２（ｃ＝１、メタノール中）
実施例　４ Ｎ−保護されたＬ−アスパルチルフェニルアラニンプロ
ピルエステルＣ’　ＩＪ　ｍ 実施例１または２で得られる付加物１０７ｖ（０，１６
１モル）を２Ｎ塩［１ｆｆ１を中にとりそして室温で６
０分間強力に攪拌する。沈殿した生成物を一過し、蒸留
水でよく洗いそして乾燥箱中８０℃テ乾燥する。Ｎ−保
護されたＬ−アスパルチルフェニルアラニンプロピルエ
ステル７２Ｖが得られる（理論量の９８．０％）。
融点　１１８℃ 旋光度（ロ）’Ａ”　ニー１７．０　（ｃ　＝　１、メ
タノール中）’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）：８．２５−８．１５（ＩＨ）、７．５０〜７．
４０（１Ｈ）、７．３０〜７．１５（１５Ｈ）、４．９
７（２Ｈ）、４．６０〜４．１０　（２Ｈ）、６．９６
〜３．８０（２Ｈ）、３．４５〜３．２５（２Ｈ）、３
．０５〜２．９５（２Ｈ）、１，６５〜１．２０（４Ｈ
）、０．８５〜０．７０（３Ｈ）実施例　５ Ｎ　−促成さｎたＬ−アスパルチルフェニル７ラニンブ
チルエステルノ製造 実施例４の記載に従い操作するが、実施例５で得られろ
付加物を使用する。収率は実施例４におけると同様であ
る。
融点　１１２℃ 旋光度＠）ｊ５ニー１６．５°（Ｃ＝１、メタノール中
〕実施例　６ フェニルアラニンプロビルエステルの回収実施例４で得
られた水性Ｐ液を５Ｎ　ＮａＯＨを用イテｐＨ８，０に
調整する。プロピルエステルをジエチルエーテルで抽出
する。Ｍ機知を乾燥後気体状塩酸を導入することにより
プロピルエステルが塩酸塩として沈殿する。フェニルア
ラニンプロピルエステル塩酸塩５３．０２が得られる（
理論量の８４％）。
実施例　７ Ｎ−保脆されたＬ−アスパルチルフェニルアラニンプロ
ピルエステルのニスｆ　ル交％犬施例４で得られる生成
物８４Ｆ（０，１８モル）をマグネシウム上で蒸留した
無水メタノール８４〇−中に溶尊しそして攪拌下に３０
％メタノール性ナトリウムメチラート溶液５０ｍ（Ｑ、
２８モル）を加える。室温で１７分経過後、ＨＰＬＯ装
置で追跡されうるように反応は完全に終了している。こ
の混合物に氷酢酸６　Ｏｒ、ｄ　（０，３モル〕を加え
そしてこの溶液を回転蒸発器で濃縮する。
油状の残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（４：１ｖ／
ｖ　）中で結晶化させる。
収ｘ　　Ｎ−保護されたＬ−アスパルチルフェニルアラ
ニンメチルエステル７７．　Ｏｆｆ 旋光に巨１ｐ５：１４．７　（ｃ　＝１、メタノール中
）実施例　８ 実施例７の記載に従い操作するが、５℃で操作を行う。
４時間後反応は完全に終了しており実施例７におけると
同様の結果が得られる。
特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１はアミノ保護基でありそしてＲ＾２は３〜
    ７個の炭素原子を有するアルキル基である）を有する化
    合物を無水メタノール中でエステル交換することからな
    る一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾１はアミノ保護基である）を有する化合物の
    製造法。 ２）Ｒ＾１がウレタン型のアミノ保護基である前記特許
    請求の範囲第１項記載の方法。 ３）Ｒ＾１がベンジルオキシカルボニル基または第三ブ
    チルオキシカルボニル基である前記特許請求の範囲第２
    項記載の方法。 ４）Ｒ＾２がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
    またはｎ−ペンチル基である前記特許請求の範囲第１項
    記載の方法。 ５）反応がアルカリ金属メタノラートを添加して実施さ
    れる前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６）反応がナトリウムメタノラートを添加して実施され
    る前記特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７）アルカリ金属アルコラードが一般式IIの化合物に基
    づき１．０〜５倍モル量にて用いられる前記特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 ８）アルカリ金属アルコラードが１．１〜２．０倍モル
    量にて用いられる前記特許請求の範囲第７項記載の方法
    。 ９）反応が−２０〜３０℃で実施される前記特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 １０）反応が１８〜２５℃で実施される前記特許請求の
    範囲第９項記載の方法。 １１）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１はアミノ保護基でありそしてＲ＾２は３〜
    ７個の炭素原子を有するアルキル基である）を有する化
    合物。 １２）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１はアミノ保護基でありそしてＲ＾２は３〜
    ７個の炭素原子を有するアルキル基である）を有する付
    加化合物。 １３）Ｒ＾１がウレタン型の保護基である前記特許請求
    の範囲第１１項記載の化合物。 １４）Ｒ＾１がウレタン型の保護基である前記特許請求
    の範囲第１２項記載の化合物。 １５）Ｒ＾２がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
    ルまたはｎ−ペンチル基である前記特許請求の範囲第１
    １項記載の化合物。 １６）Ｒ＾２がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
    ルまたはｎ−ペンチル基である前記特許請求の範囲第１
    ２項記載の化合物。 １７）Ｎ−保護されたアスパラギン酸をプロテアーゼの
    存在下にこのプロテアーゼが酵素的に活性であるｐＨ範
    囲においてＤ，Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステル
    またはＬ−フェニルアラニンアルキルエステルと結合さ
    せることにより一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１はアミノ保護基でありそしてＲ＾２はアル
    キル基である）を有する付加化合物を製造するに当り、
    そのアルキル基が３〜７個の炭素原子を有するＤ，Ｌ−
    フェニルアラニンアルキルエステルまたはＬ−フェニル
    アラニンアルキルエステルを用いることからなる方法。 １８）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１はアミノ保護基でありそしてＲ＾２はアル
    キル基である）を有する付加化合物を酸性水溶液中で分
    解することにより一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前記した意味を有する）を
    有する化合物を製造するに当り、Ｒ＾１が前記した意味
    を有しそしてＲ＾２が３〜７個の炭素原子を有するアル
    キル基である一般式 I の付加化合物が用いられること
    からなる方法。
JP61209770A 1985-09-09 1986-09-08 アスパルテ−ムの製造法 Pending JPS6263599A (ja)

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DE3532027.3 1985-09-09
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