JPH01502826A - アスパラギン酸‐４‐（フエニルメチル）‐エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アスパラギン酸−４−（フェニルメチル）−エステルの製法 本発明は、アスパラギン酸及びベンジルアルコールからアスパラギン酸−４−（ フェニルメチル）−エステルの製法に関する。

この種の方法は公知である（　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ：Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅ ｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｉｉｅ”　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅ ｒｌａｇ、　Ｄ−３ｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｂａｎｄ　ＸＶ／Ｌ　”５ｙｎｔｈｅｓ ｅｎ　ｖｏｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅｎ。

Ｔｅｊｌｌ”、１９７４．　ｐ６４５４）　、アスパラギン酸をベンジルアルコ ールで部分的にエステル化するための最も好ましい方法としては、成分の硫酸に よって触媒された縮合であると見なされる。この方法によれば、所望の方法生成 物を理論値の４０〜４５％の収率で製造することが可能であるという（Ｃａｎ、 　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　、　４０．１９６２．　ｐ、　５７１）；シかし°実際に は、この方法に基づき達成される方法生成物の収率は著しく低い。更に、この公 知方法は、方法自体及びまた最初に得られる粗製生成物の精製並びに未反応出発 物質の回収がまさに不経済であるという欠点を有する。

本発明の課題は、公知方法よりも経済的でありかつアスパラギンＭ−４−（フェ ニ・ルメチル）−エステルをより高い収率で製造することが可能である方法を開 発することであった。

この課題は、アスパラギン酸１モル当りベンジルアルコール１０〜４０モル及び アセチルクロリド１〜５モルを含有する反応混“合物を使用し、反応を一１０℃ 〜５０℃の温度で実施しかつ方法生成物を反応が行われた後に有機塩基で中和す ることにより分離することを特徴とする方法を提供することにより解決された。

本発明による方法は、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸及びり、Ｌ−ア スパラギン酸のβ−位のカルボキシル基の意図的なエステル化のために好適であ る。

本発明による方法を実施するためには、アスパラギン酸１モル当りベンジルアル コールｌＯ〜４０（有利には１〜４及び特に２０〜３０）モル及びアセチルクロ リド１〜５（有利には１〜４及び特に１．５〜３．０）モルを含有する反応混合 物を使用する。

本発明によれば、反応は一１０℃〜＋５０℃の温度で実施する。該反応は、該反 応が尚発熱的に進行する限り、−１０℃〜＋２０℃（有利には一１０℃〜＋１５ ℃、特に−５℃〜＋５℃）の温度で実施するのが有利であることが立証された。

この時間中、反応混合物の過熱は回避されるように、アスパラギン酸は満願式に 撹拌下に予め装入したベンジルアルコール−アセチルクロリド混合物中に導入す るのが有利である。このために必要な時間は、一般的に１〜４時間である。発熱 性反応期、間の終了後に、後続の反応は１０℃〜５０℃、有利には１５〜３０℃ 、特に室温で実施するのが好ましい。必要な反応時間は、勿論反応温度の選択に 左右され、該時間は常用の分析法（例えば薄層クロマトグラフィー）を用いて簡 単に確認することができる。発熱期間後の反応を室温で実施する場合には、反応 時間は一般的に２〜４日間である。

反応の終了後に、反応生成物は反応混合物を有機塩基（例えばトリエチルアミン 、Ｎ−メチルモルホリン及び特にピリジン）で析出させる。このためには使用ア セチルクロリド１モル当り有機塩基１モルが必要である。有機塩基を過剰で使用 することには問題はない、従って使用アセチルクロリド１モル当り有機塩基１〜 １．２５モルを使用するのが有利である。中和は一般には１０〜４０℃、有利に は室温で実施する。方法生成物（粗製生成物として）の完全な沈澱を達成するた めには、中和した混合物を尚６〜２０時間、所望に応じてＯ℃〜１５℃に冷却下 に放置する。

粗製生成物の濾過を行った後に、過剰のベンジルアルコール及びアスパラギン酸 は濾液から以下の形式で容易に回収することができる：濾液を３〜７モルのカセ イソーダ水溶液で抽出する。有機相を再度洗浄し、乾燥しかつベンジルアルコー ルを得る。水相を酸でアスパラギン酸の当電点に酸性化し、析出したアスパラギ ン酸を濾別しかつ乾燥する。このようにして出発物質として使用したアスパラギ ン酸９〜１０％が回収される。

本発明方法に基づき製造されたアスパラギン酸−４−（フェニルメチル）−エス テル粗製生成物は、例えば、ピリジン０．０５〜０．５％を添加した水から再結 晶させることにより精製することができる。このような形式で操作する場合には 、精製した濾液を蒸発乾固させ、得られた残留分を３〜７モルのカセイソーダ水 溶液中に溶解させ、アスパラギン酸の当電点に酸性化しかつ出発物質として使用 したアスパラギン酸約１５〜２０％を回収するのが有利である。

それにより、本発明による方法を用いて、回収される量のアスパラギン酸を考慮 すれば、アスパラギン酸−４−（フェニルメチル）−エステルを理論値の約７０ ％の収率で製造することが可能である。この良好な、部分的に４位でエステル化 されたアスパラギン酸の収率は、本発明による方法を実施するために使用される 、特に著しく過剰のベンジルアルコールを考慮すれば驚異的なことである。更に 強調すれば、本発明による方法は環境汚染の見地において公知方法に比較して無 視され得ない利点を提供する。

本発明による方法に基づき製造されるアスパラギン酸−４−（フェニルメチル） −エステルは、公知のごとく、ペプチドを製造するための貴重な中間体である、 Ｎ−保護されたアスパラギン酸−４−（フェニルメチル）−エステル、例えばＮ −（フェニルメトキシカルボニル）−アスパラギン酸−４−（フェニルメチル） −エステル、Ｎ−［（４−メト牛ジフェニル）−メトキシ力ルポニルコーアスパ ラギン酸−４−（フェニルメチル）−エステル、Ｎ−［（２−ニトロフェニル） スルフェニル］−アスパラギンＭ−４−（フェニルメチル）−エステル、Ｎ−［ （ｔ−ブト牛ジカルボニル）−アスパラギンＭ−４−（フェニルメチル）−エス テル又はＮ−（ｔ−アミルオキシカルボニル）−アスパラキンｕ−（４−フェニ ルメチル）−エステルを合成するために利用することができる貴重な中間体であ る。

従って、例えばアスパラギン酸−４−（フェニルメチル）−エステルを使用例の 極めて有利であると見なされる条件下でＮ−（フェニルメト牛シ）カルボニル− アスパラキン１−４−（フェニルメチル）−エステルに転化することができ、該 物質は公知のように特にＮ−α−アスパルチル−フェニルアラニン−メチルエス テル（アスパラタム）を合成するための貴重な中間体である。

以下に実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例は本発明による方法に関する。

ベンジルアルコール２５００１１２（２４，０４モル）中のアセチルクロリド１ ３２．６９　（１，６９モル）の溶液を０℃に冷却しかつ撹拌下に満願式にＬ− アスパラギン酸（塩化カルシウム上で乾ｆｉ）１３３．１ｇ　（１゜００モル） を加える。該混合物を室温で３日間撹拌する。

得られた溶液に満願式にピリジン１３３．３ｇ（１゜６８モル）を加えかつ次い で室温で１２時間撹拌する。次いで、析出した生成物を吸引濾過する。

得られた濾液を５Ｎカセイソーダ水溶液で抽出し、水相を希釈した水性塩酸でｐ Ｈ２，７７に調整する。尚室温で２時間撹拌する。析出したアスパラギン酸を水 及び２−プロパツールで洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥しかつアスパラギン酸 １２．７３ｇ＝理論値の９．５％を得る。

得られた粗製生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥す る。次いで、ピリジン数滴を加えた熱水中で溶解させ、該溶液を熱時に濾過しか つ冷却後に５℃で１２時間保管する。

析出した結晶を吸引濾過し、水で洗浄しかつ真空中で塩化カルシウム上で乾燥す る。

そうして、融点２０６〜２０７℃（分解）のし−アスパラギン酸−４−（フェニ ルメチル）−エステル１１６．０９が得られる。

結晶化母液を洗浄液と合しかつ３０〜４０℃の浴温度で真空中で蒸発乾固させる 。その残留分を５Ｎカセイソーダ水溶液中に溶解させる。得られた溶液を希塩酸 水溶液でｐＨ２，７７に調整しかつ室温で１時間撹拌する。析出したアスパラギ ン酸を濾別し、水及び２−プロパツールで洗浄しかつ真空中で塩化カルシウム上 で乾燥する。そうしてＬ−アスパラギン酸２１．７ｇが得られる。

使用例は方法生成物の加工に関する。

水１６０！ｆｆ中のし一アスパラギン酸−４−（フェニルメチル）−エステル４ ．４６ｙ（２０ミリモル）の懸濁液中に、撹拌下に０℃で炭酸ナトリウム１．０ ５ｙ（１０ミリモル）を装入する。次いで、撹拌下に０℃で１時間以内で同時に クロル蟻酸ベンジルエステル（９０％）　４．９３ｙ　（２６ミ’）　モル）　 及ヒ水２　ＢｘＱ中Ｃ’）炭酸ナトリウム１．３８ｙ（１３ミリモル）の溶液を 加える。尚室温で３時間撹拌し、メチル−１−ブチル−エーテルで抽出しかっ水 相をＯ′Ｃで塩酸でｐＨ２〜２゜５に調整する。油状物が分離し、該油状物は短 時間後に結晶する。５℃で１２時間放置した後に、析出した結晶を吸引濾過しか つ真空中で塩化カルシウム上で乾燥する。

そうして、Ｎ−（フェニルメトキシ）−カルボニル−アスパラギン酸−４−（フ ェニルメチル）−エステル６．０４９＝理論値の８４％が得られる。

国際調査報告 国際調査報告 ＳＡ　２１４７８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 アスバラギン酸及びベンジルアルコールからアスバラギン酸−４−（フェニルメ チル）−エステルを製造する方法において、アスバラギン酸１モル当りベンジル アルコール１０〜４０モル及びアセチルクロリド１〜５モルを含有する反応混合 物を使用し、反応を−１０℃〜５０℃の温度で実施しかつ方法生成物を反応が行 われた後に有機塩基で中和することにより分離することを特徴とするアスパラギ ン酸−４−（フェニルメチル）−エステルの製法。