CN1303057C - L－天冬氨酸－β－苯甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法，该方法包括以下步骤： (1)将苯甲醇、L-天冬氨酸及催化剂对甲苯磺酸水合物加入反应釜中，在25～100℃，搅拌反应1～3小时。(2)反应结束后，反应液中加入无水乙醇，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7，得粗产品沉淀，沉淀经过滤，水洗，在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯产品。L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶1.3～13.0∶0.07～7.0。该方法具有副反应较少，工艺简单，操作方便，溶剂毒性较低，适宜于工业化生产。本发明产品是合成多肽药物的重要原料。

Description

L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法。
背景技术
在合成多肽时，为了避免副反应的发生，某些氨基酸的侧链官能团需采用适当的保护基加以保护。L-天冬氨酸的侧链羧基是活泼官能团，一般情况下，它的侧链羧基常采用苯甲酯保护。L-天冬氨酸和苯甲醇是合成L-天冬氨酸-β-苯甲酯的重要原料，而L-天冬氨酸-β-苯甲酯是合成多肽药物的重要原料。因此对L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成研究开发显得尤为重要。
现有技术(1)日本专利昭37-13976(1962年)公开了一种L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法，将L-天冬氨酸、浓硫酸、水和苯甲醇混合，在70℃反应30分钟。然后真空浓缩。浓缩液中加入碳酸氢钠溶液，固体析出，用水重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯。
此合成方法中，使用了强酸催化剂——浓硫酸。虽然浓硫酸具有酸性强、催化效果好、性质稳定、吸水性强及价廉等优点。但是因为它具有氧化性，因此会导致磺化、碳化或聚合等副反应。由于原料L-天冬氨酸和苯甲醇，碳链较长、分子量较大和反应温度较高，酯化反应因而不宜使用浓硫酸作为催化剂。另外，使用浓硫酸在操作时比较麻烦。
现有技术(2)日本专利昭57-26658(1982年)、昭57-26659(1982年)和昭57-28090(1982年)公开了L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法，将100克L-天冬氨酸中依次加入80％硫酸和250克苯甲醇，在70℃减压条件下反应2小时30分钟。反应液中加入饱和碳酸钠溶液(140克无水碳酸钠溶于500毫升水中)和300毫升乙醚。搅拌，固体析出，过滤，水洗，在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯，收率52％，熔点222℃。
此合成方法中，第一.与现有技术(1)相比，同样使用了强酸催化剂，即浓硫酸。虽然它具有诸多优点，但它具有氧化性因而导致诸多副反应。由于原料的碳链较长、分子量较大和反应温度较高，因而酯化反应通常不宜使用浓硫酸作为催化剂。另外，使用浓硫酸在操作时比较麻烦。第二.所用结晶溶剂为乙醚。乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。
因此，从经济性考虑，其工业化前景并不理想，为了克服以上缺陷从而导致本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种能在工业大批量生产的、经济合理的、副反应较少的、溶剂毒性较小的、操作容易的L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法。
本发明得化学反应方程式如下：
Figure C20031012269400041
本发明是这样实现的，这种L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法包括以下步骤：
(1)将苯甲醇、L-天冬氨酸及催化剂对甲苯磺酸水合物加入反应釜中，在25～100℃搅拌反应1～3小时。
(2)反应结束后，反应液中加入无水乙醇，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7，得粗产品沉淀，沉淀经过滤，水洗，在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯产品。
本发明中，L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔比为1.0∶1.3～13.0，L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶0.07～7.0，L-天冬氨酸和无水乙醇的摩尔比为1.0∶2.3～23.0。
本发明中，L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔较佳为1.0∶5.5～6.5，L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔较佳为1.0∶1.4～1.5。
本发明所使用的强酸型催化剂为芳香族磺酸系列化合物，其中以对甲苯磺酸水合物为较好。
本发明所使用结晶剂为低级醇类化合物，其中以无水乙醇最佳。
本发明所使用中和剂为无水碳酸钠配成的饱和碳酸钠溶液。
本发明与现有技术比较有如下优点：
一.本发明以对甲苯磺酸水合物为强酸型催化剂，它具有酸性强、催化效果好、性质稳定等优点，且无氧化性，碳化作用较弱，工艺简单。克服了已有技术中以浓硫酸作催化剂导致磺化、碳化或聚合等副反应，使后处理操作比较麻烦的缺陷。二.本发明由于以无水乙醇为结晶溶剂，因此操作方便，毒性小，价格低廉，容易回收，并循环使用。克服了已有技术中以乙醚为结晶溶剂，毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便的缺陷。三.本发明工艺简单，操作方便，单耗低，产品质量和得率与现有技术相当，适宜于工业化生产。
具体实施方式
为了更好地实施本发明的合成方法，特举如下实施例作进一步说明，但本发明并不局限于实施例。
实施例1：
35.5毫升(0.34摩尔)苯甲醇中依次加入3.6克(0.018摩尔)对甲苯磺酸水合物和35克(0.26摩尔)L-天冬氨酸。在25～100℃搅拌反应1～3小时。反应结束后，反应液中加入35～350毫升(0.59～5.94摩尔)无水乙醇，用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7，得粗产品沉淀，沉淀经过滤，水洗，在水中重结晶得产品L-天冬氨酸-β-苯甲酯23克，得率39.63％，熔点：224℃(分解)，比旋光度[α]D 20＝+27.7°(C＝1.2于1N盐酸中)。
实施例2：
除了L-天冬氨酸为35克(0.26摩尔)、苯甲醇为150毫升(1.42摩尔)和对甲苯磺酸水合物为70克(0.36摩尔)外，其余工艺步骤和反应参数均同实施例1，结果获得L-天冬氨酸-β-苯甲酯25克，得率43.24％，熔点：224℃(分解)，比旋光度[α]D 20＝+28.11°(C＝1.2于1N盐酸中)。
实施例3：
除了L-天冬氨酸为700克(5.18摩尔)、苯甲醇为3500毫升(33.15摩尔)、对甲苯磺酸水合物为1520克(7.75摩尔)和无水乙醇为700～7000毫升(11.88～118.83摩尔)外，其余工艺步骤和反应参数均同实施例1，结果获得L-天冬氨酸-β-苯甲酯550克，得率47.56％，熔点：224℃(分解)，比旋光度[α]D 20＝+27.19°(C＝1.2于1N盐酸中)。
实施例4：
除了L-天冬氨酸为35克(0.26摩尔)、苯甲醇为355毫升(3.39摩尔)和对甲苯磺酸水合物为360克(1.84摩尔)外，其余工艺步骤和反应参数均同实施例1，结果获得L-天冬氨酸-β-苯甲酯24克，得率41.51％，熔点：224℃(分解)，比旋光度[α]D 20＝+26.95°(C＝1.2于1N盐酸中)。

Claims (3)

1.一种L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法，用L-天冬氨酸和苯甲醇为原料，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将苯甲醇、L-天冬氨酸及催化剂对甲苯磺酸水合物加入反应釜中，在25～100℃搅拌反应1～3小时；
(2)反应结束后，反应液中加入无水乙醇，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7，得粗产品沉定，沉淀经过滤，水洗，在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔比为1.0∶1.3～13.0，L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶0.07～7.0，L-天冬氨酸和无水乙醇的摩尔比为1.0∶2.3～23.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔比为1.0∶5.5～6.5，L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶1.4～1.5。
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