CN1303057C - L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法 - Google Patents

L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法,该方法包括以下步骤: (1)将苯甲醇、L-天冬氨酸及催化剂对甲苯磺酸水合物加入反应釜中,在25~100℃,搅拌反应1~3小时。(2)反应结束后,反应液中加入无水乙醇,然后用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7,得粗产品沉淀,沉淀经过滤,水洗,在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯产品。L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶1.3~13.0∶0.07~7.0。该方法具有副反应较少,工艺简单,操作方便,溶剂毒性较低,适宜于工业化生产。本发明产品是合成多肽药物的重要原料。

Description

L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法。
背景技术
在合成多肽时,为了避免副反应的发生,某些氨基酸的侧链官能团需采用适当的保护基加以保护。L-天冬氨酸的侧链羧基是活泼官能团,一般情况下,它的侧链羧基常采用苯甲酯保护。L-天冬氨酸和苯甲醇是合成L-天冬氨酸-β-苯甲酯的重要原料,而L-天冬氨酸-β-苯甲酯是合成多肽药物的重要原料。因此对L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成研究开发显得尤为重要。
现有技术(1)日本专利昭37-13976(1962年)公开了一种L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法,将L-天冬氨酸、浓硫酸、水和苯甲醇混合,在70℃反应30分钟。然后真空浓缩。浓缩液中加入碳酸氢钠溶液,固体析出,用水重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯。
此合成方法中,使用了强酸催化剂——浓硫酸。虽然浓硫酸具有酸性强、催化效果好、性质稳定、吸水性强及价廉等优点。但是因为它具有氧化性,因此会导致磺化、碳化或聚合等副反应。由于原料L-天冬氨酸和苯甲醇,碳链较长、分子量较大和反应温度较高,酯化反应因而不宜使用浓硫酸作为催化剂。另外,使用浓硫酸在操作时比较麻烦。
现有技术(2)日本专利昭57-26658(1982年)、昭57-26659(1982年)和昭57-28090(1982年)公开了L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法,将100克L-天冬氨酸中依次加入80%硫酸和250克苯甲醇,在70℃减压条件下反应2小时30分钟。反应液中加入饱和碳酸钠溶液(140克无水碳酸钠溶于500毫升水中)和300毫升乙醚。搅拌,固体析出,过滤,水洗,在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯,收率52%,熔点222℃。
此合成方法中,第一.与现有技术(1)相比,同样使用了强酸催化剂,即浓硫酸。虽然它具有诸多优点,但它具有氧化性因而导致诸多副反应。由于原料的碳链较长、分子量较大和反应温度较高,因而酯化反应通常不宜使用浓硫酸作为催化剂。另外,使用浓硫酸在操作时比较麻烦。第二.所用结晶溶剂为乙醚。乙醚毒性大、易挥发、危险性大,对操作带来了不便。
因此,从经济性考虑,其工业化前景并不理想,为了克服以上缺陷从而导致本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种能在工业大批量生产的、经济合理的、副反应较少的、溶剂毒性较小的、操作容易的L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法。
本发明得化学反应方程式如下:
Figure C20031012269400041
本发明是这样实现的,这种L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法包括以下步骤:
(1)将苯甲醇、L-天冬氨酸及催化剂对甲苯磺酸水合物加入反应釜中,在25~100℃搅拌反应1~3小时。
(2)反应结束后,反应液中加入无水乙醇,然后用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7,得粗产品沉淀,沉淀经过滤,水洗,在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯产品。
本发明中,L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔比为1.0∶1.3~13.0,L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶0.07~7.0,L-天冬氨酸和无水乙醇的摩尔比为1.0∶2.3~23.0。
本发明中,L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔较佳为1.0∶5.5~6.5,L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔较佳为1.0∶1.4~1.5。
本发明所使用的强酸型催化剂为芳香族磺酸系列化合物,其中以对甲苯磺酸水合物为较好。
本发明所使用结晶剂为低级醇类化合物,其中以无水乙醇最佳。
本发明所使用中和剂为无水碳酸钠配成的饱和碳酸钠溶液。
本发明与现有技术比较有如下优点:
一.本发明以对甲苯磺酸水合物为强酸型催化剂,它具有酸性强、催化效果好、性质稳定等优点,且无氧化性,碳化作用较弱,工艺简单。克服了已有技术中以浓硫酸作催化剂导致磺化、碳化或聚合等副反应,使后处理操作比较麻烦的缺陷。二.本发明由于以无水乙醇为结晶溶剂,因此操作方便,毒性小,价格低廉,容易回收,并循环使用。克服了已有技术中以乙醚为结晶溶剂,毒性大、易挥发、危险性大,对操作带来了不便的缺陷。三.本发明工艺简单,操作方便,单耗低,产品质量和得率与现有技术相当,适宜于工业化生产。
具体实施方式
为了更好地实施本发明的合成方法,特举如下实施例作进一步说明,但本发明并不局限于实施例。
实施例1:
35.5毫升(0.34摩尔)苯甲醇中依次加入3.6克(0.018摩尔)对甲苯磺酸水合物和35克(0.26摩尔)L-天冬氨酸。在25~100℃搅拌反应1~3小时。反应结束后,反应液中加入35~350毫升(0.59~5.94摩尔)无水乙醇,用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7,得粗产品沉淀,沉淀经过滤,水洗,在水中重结晶得产品L-天冬氨酸-β-苯甲酯23克,得率39.63%,熔点:224℃(分解),比旋光度[α]D 20=+27.7°(C=1.2于1N盐酸中)。
实施例2:
除了L-天冬氨酸为35克(0.26摩尔)、苯甲醇为150毫升(1.42摩尔)和对甲苯磺酸水合物为70克(0.36摩尔)外,其余工艺步骤和反应参数均同实施例1,结果获得L-天冬氨酸-β-苯甲酯25克,得率43.24%,熔点:224℃(分解),比旋光度[α]D 20=+28.11°(C=1.2于1N盐酸中)。
实施例3:
除了L-天冬氨酸为700克(5.18摩尔)、苯甲醇为3500毫升(33.15摩尔)、对甲苯磺酸水合物为1520克(7.75摩尔)和无水乙醇为700~7000毫升(11.88~118.83摩尔)外,其余工艺步骤和反应参数均同实施例1,结果获得L-天冬氨酸-β-苯甲酯550克,得率47.56%,熔点:224℃(分解),比旋光度[α]D 20=+27.19°(C=1.2于1N盐酸中)。
实施例4:
除了L-天冬氨酸为35克(0.26摩尔)、苯甲醇为355毫升(3.39摩尔)和对甲苯磺酸水合物为360克(1.84摩尔)外,其余工艺步骤和反应参数均同实施例1,结果获得L-天冬氨酸-β-苯甲酯24克,得率41.51%,熔点:224℃(分解),比旋光度[α]D 20=+26.95°(C=1.2于1N盐酸中)。

Claims (3)

1.一种L-天冬氨酸-β-苯甲酯的合成方法,用L-天冬氨酸和苯甲醇为原料,其特征在于该方法包括以下步骤:
(1)将苯甲醇、L-天冬氨酸及催化剂对甲苯磺酸水合物加入反应釜中,在25~100℃搅拌反应1~3小时;
(2)反应结束后,反应液中加入无水乙醇,然后用饱和碳酸钠溶液调节pH等于7,得粗产品沉定,沉淀经过滤,水洗,在水中重结晶得L-天冬氨酸-β-苯甲酯产品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔比为1.0∶1.3~13.0,L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶0.07~7.0,L-天冬氨酸和无水乙醇的摩尔比为1.0∶2.3~23.0。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:L-天冬氨酸和苯甲醇的摩尔比为1.0∶5.5~6.5,L-天冬氨酸和对甲苯磺酸水合物的摩尔比为1.0∶1.4~1.5。
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