DE3710192A1

DE3710192A1 - Verfahren zur herstellung von asparaginsaeure-4-(phenylmethyl)-ester

Info

Publication number: DE3710192A1
Application number: DE19873710192
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dipl Chem D Wilschowitz
Original assignee: Diamalt AG
Current assignee: Diamalt AG
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1987-03-27
Publication date: 1988-10-13
Also published as: EP0308451A1; FI885487A; JPH01502826A; US4888440A; FI885487A0; WO1988007520A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Asparaginsäure-4- (phenylmethyl)-ester aus Asparaginsäure und Benzylalkohol.

Derartige Verfahren sind vorbekannt (Houben Weyl: "Methoden der organischen Chemie" Georg Thieme Verlag. D-Stuttgart, Band XV/1, "Synthesen von Peptiden, Teil 1", 1974, p 645 f). Als das günstigste Verfahren zur partiellen Veresterung der Asparaginsäure mit Benzylalkohol wird die durch Schwefelsäure katalysierte Kondensation der Komponenten angesehen. Nach diesem Verfahren soll es möglich sein, das erwünschte Verfahrensprodukt in einer Ausbeute von 40 bis 45% der Theorie darzustellen (Can. J. Chem., 40, 1962, p 571); die Praxis zeigt aber, daß die nach diesem Verfahren erzielten Ausbeuten an Verfahrens produkt wesentlich niedriger sind. Zudem hat dieses vorbekannte Verfahren den Nachteil, daß das Verfahren selbst und auch die Aufreinigung der primär erhaltenen Rohprodukte sowie die Rückgewinnung nicht umgesetzter Ausgangs materialien recht aufwendig ist.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, welches weniger aufwendig ist als die vorbekannten Verfahren und welches es ermöglicht, den Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester in höherer Ausbeute darzustellen.

Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung eines Verfahrens gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Reaktionsgemisch verwendet, welches pro Mol Asparaginsäure 10 bis 40 Mol Benzylalkohol und 1 bis 5 Mol Acetylchlorid enthält, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -10°C bis 50°C durchführt und daß man das Verfahrensprodukt nach erfolgter Umsetzung durch Neutralisation mit organischen Basen abscheidet.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur gezielten Veresterung der β-ständigen Carboxylgruppen der L-Asparaginsäure, der D-Asparaginsäure und der D,L-Asparaginsäure.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man ein Reaktionsgemisch, welches pro Mol Asparaginsäure 10 bis 40 (vorzugsweise 15 bis 30 und insbesondere 20 bis 30) Mol Benzylalkohol und 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1,5 bis 3,0) Mol Acetylchlorid enthält.

Erfindungsgemäß wird die Umsetzung bei -10°C bis +50°C durchgeführt. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur von -10° bis +20°C (vorzugsweise -10°C bis +15°C und insbesondere bei -5°C bis +10°C) durchzuführen, solange diese noch exotherm abläuft. Damit während dieser Phase eine Überhitzung der Reaktionsmischung vermieden wird, wird die Asparaginsäure zweckmäßigerweise portionsweise unter Rühren in die vorgelegte Benzyl alkohol-Acetylchlorid-Mischung eingetragen. Die hierzu benötigte Zeit beträgt normalerweise 1 bis 4 Stunden. Nach Beendigung der exothermen Reaktionsphase führt man die weitere Reaktion zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 10°C bis 50°C, vorzugsweise bei 15 bis 30°C und insbesondere bei Raumtemperatur durch. Die erforderliche Reaktionsdauer ist selbstredend von der Wahl der Re aktionstemperatur abhängig, sie läßt sich mittels den üblichen Analysenmethoden (beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie) leicht ermitteln. Führt man die Reaktion nach der exothermen Phase bei Raumtemperatur durch, so beträgt die Reaktionsdauer normalerweise 2 bis 4 Tage.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt durch Neutralisation der Reaktionsmischung mit organischen Basen (wie Triethylamin, N-Methylmorpholin und insbesondere Pyridin) ausgefällt. Hierzu benötigt man pro Mol eingesetztes Acetylchlorid 1 Mol organischer Base. Die Verwendung eines Überschusses an organischer Base ist unkritisch, so daß es zweckmäßig ist, 1 bis 1,25 Mol organischr Base pro Mol eingesetzten Acetylchlorids anzuwenden. Die Neutralisation wird üblicherweise bei einer Temperatur von 10 bis 40°C - vor zugsweise bei Raumtemperatur - durchgeführt. Zur Erzielung einer vollständigen Ausfällung des Verfahrensproduktes (als Rohprodukt) wird die neutralisierte Mischung zweckmäßigerweise noch 6 bis 20 Stunden lang, gewünschtenfalls unter Kühlung auf 0°C bis 15°C stehengelassen.

Nach erfolgter Filtration des Rohprodukts läßt sich der überschüssige Benzylalkohol und die Asparaginsäure aus dem Filtrat in folgender Weise leicht zurückgewinnen: Das Filtrat wird mit 3- bis 7molarer wäßriger Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird nochmals gewaschen, getrocknet und man erhält den Benzylalkohol. Die wäßrige Phase wird mittels Säuren auf den Iso- elektrischen Punkt der Asparaginsäure angesäuert, die ausgefallene Asparagin säure abfiltriert und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9 bis 10% der als Ausgangssubstanz verwendeten Asparaginsäure zurück.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte, Asparaginsäure-4-(phe nylmethyl)-ester-Rohprodukt kann beispielsweise durch Umkristallisation aus Wasser - dem 0,05 bis 0,5% Pyridin zugesetzt ist - gereinigt werden. Wenn man so verfährt, ist es zweckmäßig, das anfallende Filtrat im Vakuum zur Trockne einzuengen, den erhaltenen Rückstand in 3- bis 7molarer wäßriger Natronlauge zu lösen, auf den Iso-elektrischen Punkt der Asparaginsäure anzusäuern und man erhält ca. 15 bis 20% der als Ausgangssubstanz eingesetzten Asparaginsäure zu rück.

Somit ist es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, den Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester in einer Ausbeute von ca. 70% der Theorie dazustellen, wenn man die zurückgewonnenen Mengen an Asparaginsäure berücksichtigt. Diese gute Ausbeute an partiell in 4-Stellung veresterter Asparaginsäure ist insbesondere im Hinblick auf den außerordentlichen Überschuß an Benzylalkohol, welchen man zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet, erstaunlich. Erwähnenswert ist darüber hinaus, daß das er findungsgemäße Verfahren unter dem Aspekt der Umweltbelastung im Vergleich zu den vorbekannten Verfahren nicht unbeträchtliche Vorzüge bietet.

Der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens dargestellte Asparaginsäure-4- (phenylmethyl)-ester ist bekanntlich ein wertvolles Zwischenprodukt, welches beispielsweise zur Synthese von N-geschützter Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)- ester, wie der N-(Phenylmethoxycarbonyl)-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester, der N-[(4-Methoxyphenyl)-methoxycarbonyl]-asparaginsäure-4-(phenylmethyl-)- ester, der N-[(2-nitrophenyl)sulfenyl]-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester, der N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester oder der N-(tert.-Amyloxycarbonyl)-asparaginsäure-(4-phenylmethyl)-ester dienen kann, die ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte zur Darstellung von Peptiden sind.

So kann man beispielsweise den Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester unter den sehr zweckmäßig erscheinenden Bedingungen des Anwendungsbeispiels in den N-(Phenylmethoxy)carbonyl-asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester überführen, welche bekanntlich unter anderem ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von N-α-Aspartyl-phenylalanin-methylester (Aspartame) ist.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Ausführungsbeispiel betreffend das erfindungsgemäße Verfahren

Eine Lösung von 132,6 g (1,69 Mol) Acetylchlorid in 2500 ml (24,04 Mol) Benzyl alkohol wird auf 0°C gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 133,1 g (1,00 Mol) L-Asparaginsäure (getrocknet über Calziumchlorid) versetzt. Man rührt die Mischung 3 Tage lang bei Raumtemperatur.

Die erhaltene Lösung wird portionsweise mit 133,3 g (1,68 Mol) Pyridin versetzt und dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das abge schiedene Produkt abgesaugt.

Das erhaltene Filtrat wird mit 5 n wäßriger Natron lauge extrahiert, die wäßrige Phase mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 2,77 eingestellt. Man rührt noch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die abgeschiedene Asparaginsäure wird mit Wasser und 2-Propanol gewaschen, über Calziumchlorid getrocknet und man erhält 12,73 g Asparaginsäure = 9,5% der Theorie.

Das erhaltene Rohprodukt wird mit Methyl-tert.-butylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dann wird es in heißem Wasser, dem einige Tropfen Pyridin zugesetzt sind, gelöst, die Lösung heiß filtriert und nach Erkalten 12 Stunden lang bei 5°C aufbewahrt.

Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Calziumchlorid getrocknet.

Man erhält so 116,0 g L-Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester vom Schmelzpunkt 206°-207°C (Zers.).

Die Kristallisationsmutterlauge wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und bei 30 bis 40° Badtemperatur im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 5 n wäßriger Natron lauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 2,77 einge stellt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallene Asparaginsäure wird abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und im Vakuum über Calziumchlorid getrocknet. Man erhält so 21,7 g L-Asparaginsäure.

Anwendungsbeispiel betreffend die Weiterverarbeitung des Verfahrensproduktes

In eine Suspension von 4,46 g (20 mMol) L-Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester in 160 ml Wasser werden unter Rühren bei 0°C 1,05 g (10 mMol) Natriumcarbonat eingetragen. Man setzt dann innerhalb einer Stunde unter Rühren bei 0°C gleichzeitig 4,93 g (26 mMol) Chlorameisensäurebenzylester (90%ig) und eine Lösung von 1,38 g (13 mMol) Natriumcarbonat in 25 ml Wasser zu. Man rührt noch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, extrahiert Methyl-tert.-butyl-ether und säuert die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 2-2,5 bei 0°C an. Es scheidet sich ein Öl ab, welches nach kurzer Zeit kristallisiert. Nach 12stündigem Stehen bei 5°C saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum über Calziumchlorid.

Man erhält so 6,04 N-(Phenylmethoxy)-carbonyl-asparaginsäure-4-(phenyl methyl)-ester = 84% der Theorie.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Asparaginsäure-4-(phenylmethyl)-ester aus Asparaginsäure und Benzylalkohol, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reaktionsgemisch verwendet, welches pro Mol Asparaginsäure 10 bis 40 Mol Benzylalkohol und 1 bis 5 Mol Acetylchlorid enthält, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -10°C bis 50°C durchführt, und daß man das Verfahrens produkt nach erfolgter Umsetzung durch Neutralisation mit organischen Basen abscheidet.