DD242404A1 - Verfahren zur herstellung n alpha-sulfonylaminoacylierter 3-amidino-phenylalaninester - Google Patents
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Abstract
Diese Verbindungen koennen als Faktor Xa-Inhibitoren hoher Spezifitaet bei der labordiagnostischen Bestimmung der Aktivitaet des Prothrombins, ueber eine Reaktion des gebildeten Thrombins mit chromogenen Substraten, welches sie nicht nennenswert beeinflussen, oder als Antikoagulantien angewendet werden. Es soll erreicht werden, Na-sulfonylaminoacylierte 3-Amidinophenylalaninester in der erforderlichen Reinheit und Menge vorteilhaft herzustellen. Dies geschieht, indem 3-Cyanbenzylacylaminomalonsaeurediester zu 3-Cyanphenylalanin als Hauptprodukt umgesetzt wird. Nach Sulfonylaminoacylierung werden ueber die Thioamide die Thioimidsaeureestersalze erhalten, die mit Ammoniumacetat die Betaine der Na-sulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalanine ergeben, aus denen mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in Gegenwart von p-Toluensulfonsaeure die entsprechenden Ester gewonnen werden.
Description
-2- 242 Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Syntheseweg zur Herstellung von Nasulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalaninestern der Struktur I anzugeben, der technisch einfach zu realisieren ist und Nachteile bisher bekannter Syntheseverfahren wesentlich vermindert oder beseitigt.
-CH2-CH-COOR'
N H - CO -(CH,) - NH- SCy-T* Λ
In der Formel I kann η = 1 bis 5, R1 = Alkyl, Aryl bzw. Heteroaryl und R2 = Alkyl oder Aralkyf sein.
Die Verfahrensweise der Synthese besteht darin, daß ein 3-Cyanbenzylhalogenid mit einem Acylaminomalonsäurediester umgesetzt wird, den man unter Rückflußbedingungen mit Eisessig und 3 N HCI im Mischungsverhältnis 1:2 behandelt. Als Hauptreaktionsprodukt wird 3-Cyanphenylalanin (Struktur II) erhalten, daneben fallen Verbindungen der Struktur III und IV an, die durch Titration mit Laugen bis zum isoelektrischen Punkt von II, das dabei ausfällt, weitgehend entfernt werden können.
N C
HCCCv.
(V CH^- CH-CCCH
C H-H -C >^
(V Ch2- Ch- Ccoh
Nach Sulfonylaminoacylierung werden Verbindungen der Formel V, worin η = 1 bis 5 ist und R = Alkyl, Aryl bzw. Heteroaryl bedeuten, erhalten, die nach Addition von Schwefelwasserstoff an die Cyangruppe in Pyridin/Triethyiamin die Thiocarbox-
/V CH,-CH-COOH
amidoverbindungen der Struktur Vl ergeben, wobei η und R die oben genannte Bedeutung haben.
Il
H2N-Cn
/"V-CH2-Ch-COG h
Diese Verbindungen werden mit einem Alkylhalogenid zu Trnoimidsäureestern der Struktur VII umgesetzt.
• HX ' 7Ä-Cn
VCH2-CH-COOH
Dabei kann η = 1 bis 5, R1 = Alkyl, Aryl bzw. Heteroaryl, R2 = Alkyl sein und X die Bedeutung vom Halogenatom des eincjesetzten
Aus den Thioimidsäureestersalzen werden durch Reaktion mit Ammoniumacetat die 3-Amidincarbonsäuren der Struktur VIII erhalten, die als Betaine in reiner Form aus den Reaktionsansätzen auskristallisieren.
N H - CO - (Ch2) -
η und R haben die Bedeutung analog Formel V.
Erfindungsgemäß werden die auf diesem oder einem anderen Weg erhaltenen Betaine mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in Gegenwart von Mineralsäuren oder starken organischen Säuren, insbesondere p-Toluensulfonsäurezu den Na-sulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalaninestern der Struktur I umgesetzt. Die erfindungsgemäße Verfahrensweise bringt den Vorteil, daß die als Betaine der 3-Amidincarbonsäuren (Struktur VIII) anfallenden kristallinen Verbindungen in einem Schritt mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in Gegenwart von p-Toluensulfonsäure zu den 3-Amidincarbonsäureestern der Struktur I umgesetzt werden können, die in reiner Form anfallen.
10,0g 3-Cyanbenzylbromid, 11,0g Acetaminomalonsäurediethylester und 2,5g Kl werden in 100ml abs. Dioxan bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer aus 1,15g Natrium und 50 ml abs. Ethanol hergestellten Ethylatlösung umgesetzt. Nach fünfstündigem Rühren auf dem siedenden Wasserbad wird das Filtrat der so erhaltenen Suspension mit reichlich Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Schmp.: 143-1450C.
12,0g 3-Cyanbenzylacetaminomalonsäurediethylester werden in einer Mischung von 32ml Eisessig und 64ml 3 N HCI 6 Std.
unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert i. Vak. den größten Teil des Lösungsmittels ab. Der Rückstand wird auf dem Tonteller getrocknet und aus Methanol/Ether umgefällt. Zur weitgehenden Abtrennung des 3-Carboxyphenylalanins aus dem Hydrolyseprodukt werden 6g des Hydrolyseproduktes in 20%igen Methanol gelöst und potentiometrisch bis zum pH-Wert 6,8-7,0 titriert. Es kristallisiert 3-Cyanphenylalanin aus, das nur noch wenig der 3-Carboxyverbindung enthält.
1,9g 3-Cyanphenylalanin werden in 21 ml 1 N NaOH gelöst und 10 Std. mit einer Lösung von 2,73g Tosylglycylchlorid in 50 ml Ether geschüttelt. Nach dem Abtrennen der etherischen Phase wird die wäßrige alkalische Phase mit Ether ausgeschüttelt. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Phase scheidet sich Na-(Tosylglycyl)-3-cyanphenylalanin ab. Man saugt ab und kristallisiert aus wäßrigem Methanol um. Schmp.: 147-1480C.
1,5g Na-(Tosylglycyl)-3-cyanphenylalanin werden in 10 ml Pyridin und 2ml TEA gelöst. Der Ansatz wird mit H2S gesättigt und 36 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird in salzsaures Eiswasser eingerührt, wobei das Thioamid in schmieriger Form anfällt. Es wird in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit verdünnter HCI und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase (Na2SCt) wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert und der amorphe Rückstand in der erhaltenen Form weiterverarbeitet.
1,1g Thioamid werden in 10 ml abs. Ethanol gelöst, die Lösung mit 2,5 ml Methyliodid versetzt und der Ansatz 15 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Ether versetzt, wobei das Thioimidsäureesterhydroiodid in schmieriger Form anfällt. Das nach dem Umfallen aus Aceton/Ether anfallende amorphe Produkt wird in dieser Form weiterverarbeitet. 0,9g Thioimidsäureesterhydroiodid werden in 15 ml abs. Methanol gelöst, die Lösung mit 0,2 g Ammoniumacetat versetzt und der Ansatz 2,5 Std. bei 6O0C im Wasserbad erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert Na-(Tosylglycyl)-3-amidinophenylalanin als Betain aus. Schmp.: 267-269°C.
0,2g Na-OOsylglycyD-3-amidinophenylalanin und 0,12g p-Toluensulfonsäure · H2O werden in 5 ml abs. Methanol gelöst und die Lösung 2,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird NcHTosylglycyD-S-amidinophenylalaninmethyl-ester-tosylat mit Ether gefällt und aus Aceton/Ether umgefällt. Schmp.: ab 1000C.
1,9g 3-Cyanphenylalanin (vgl. Beispiel 1) werden in 21 ml 1 N NaOH gelöst und 10 Std. mit einer Lösung von 3,0g ß-Naphthylsulfonylglycylchlorid in 40 ml Ethylacetat geschüttelt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase mit verdünnter HCI angesäuert, wobei Na-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-3-cyanphenylalanin ausfällt. Nach dem Absaugen wird aus wäßrigem Methanol umkristallisert.
Schmp.: 161 °C
2,0g Na-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-3-cyanphenylalanin werden in 20 ml Pyridin und 4 ml TEA gelöst. Der Ansatz wird mit H2S gesättigt und 48 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird in salzsaures Eiswasser eingerührt, das Thioamid mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel nach dem Trocknen der organischen Phase (Na2SO3) i. Vak. abdestilliert. Der amorphe Rückstand wird in der erhaltenen Form weiterverarbeitet.
2,8g Thioamid werden in 20 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 5g Methyliodid versetzt und der Ansatz 15 Min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Ether versetzt, wobei das Thioimidsäureesterhydroiodid in schmieriger Form anfällt. Das nach dem Umfallen aus Aceton/Ether anfallende amorphe Produkt wird in dieser Form weiterverarbeitet.
3,1 g Thioimidsäureesterhydroiodid werden in 40ml Methanol gelöst, die Lösung mit 1,0g Ammoniumacetat versetzt und der Ansatz 2,5Std. bei 6O0C im Wasserbad erwärmt, wobei nach etwa 30 Min. das Betain von Na-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-3-amidinophenylalanin auszukristallisieren beginnt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und aus Wasser/Ethanol 9:1 umkristallisiert. Schmp.: 264-266°C.
0,2g Na-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-3-amidinophenylalanin und 0,11g p-Toluensulfonsäure · H2O werden in 5ml abs. Methanol
Aus Na-(Tosylglycyl)-3-amidinophenylalanin und Na-(2-Naphthylsulfonylglycyl)-3-amidinophenylalanin wurden entsprechend den Beispielen 1 und 2 die folgenden Verbindungen erhalten:
Verbindung
Schmp.:
Reaktionsbedingungen
Reaktionszeit
| Na-(Thosylglycyl)-3-amidinophenyl- | ab 90 0C | Erhitzen unter Rückfluß | 2,5 Std. |
| alaninethylester-tosylat | |||
| Na-(Tosylglycyl)-3-amidinophenyl- | ab 80 0C | Erhitzen unter Rückfluß | 20 Min. |
| alanin-n-butyl-ester-tosylat | |||
| Na-(Tosylglycyl)-3-amidinophenyl- | ab 95 0C | Erhitzen unter Rückfluß | 15 Std. |
| alaninisopropyl-ester-tosylat | |||
| Na-(Tosylglycyl)-3-amidinophenyl- | ab 90 0C | Erhitzen auf dem siedenden | 2 Std. |
| alaninbenzylester-tosylat | Wasserbad | ||
| Na-(Tosylglycyl)-3-amidinophenyl- | ab 85 0C | Erhitzen auf dem siedenden | 2 Std. |
| alanin-(2-phenyl)-ethylester-tosylat | Wasserbad | ||
| Na-(2-Naphthylsulfonyl-glycyl)- | ab1000C | Erhitzen unter Rückfluß | 2,5 Std. |
| 3-amidinophenyl-alaninethylester- | |||
| tosylat | |||
| Na-(2-Naphthylsulfonyl-glycyl)- | ab800C | Erwärmen im Wasserbad | 5 Std. |
| 3-amidinophenyl-alanin-n-butylester- | bei60°C | ||
| tosylat | |||
| Na-(2-Naphthylsulfonyl-glycyl)- | ab100°C | Erhitzen unter Rückfluß | 15 Std. |
| 3-amidinophenyl-alaninisopropylester- | |||
| tosylat | |||
| Na-(2-Naphthylsulfonyl-glycyl)- | ab95°C | Erwärmen im Wasserbad | 5 Std. |
| 3-amidinophenyl-alaninbenzylester- | bei60°C | ||
| Na-(2-Naphthylsulfonyl-glycyl)- | ab 900C | Erwärmen im Wasserbad | 5 Std. |
| 3-amidinophenylalanin-(2-phenyl)-ethyl- | bei60°C | ||
| ester-tosylat |
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung von Na-sulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalaninestern der allgemeinen Formel I indem ein 3-Cyanbenzylhalogenid zu einem 3-Cyanbenzyiacylaminomalonsäurediester umgesetzt wird, dieser nach Reaktion in einer Mischung aus Eisessig und HCI in der Wärme S-Cyanphenylalaninhydrochlorid, 3-Carboxamidophenylalaninhydrochlorid und 3-Carboxyphenylalaninhydrochlorid ergibt, die durch isoelektrische Fällung weitgehend getrennt werden, der weiteren Umsetzung des so gereinigten 3-Cyanphenylalanins mit einem sulfonylierten Aminosäurehalogenid zu einem Nasulfonylaminoacylierten 3-Cyanphenylalanin, das mit H2S in Pyridin/Triethylamin zur Thiocarboxamidoverbindung umgesetzt wird, die nach Reaktion mit einem Alkylhalogenid ein Thioimidsäureesterhalogenid liefert, dadurch gekennzeichnet, daß durch Erwärmen mit Ammoniumacetat in alkoholischer Lösung das Betain eines Nasulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalanins erhalten wird, aus dem mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in Gegenwart von p-Toluensulfonsäure das Tosylat eines Na-sulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalaninesters entsteht, der die allgemeine Formel-CH-CQOR2- GO-(CH,)- NH-SO,-"^hat, in der η = 1 bis 5, R1 = Alkyl, Aryl bzw. Heteroaryl und R2 = Alkyl oder Aralkyl sein kann.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Na-alkyl-, Να-aryl- bzw. Na-heteroarylsulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylaianinestern. Diese Verbindungen sind Faktor-Xa-Inhibitoren hoher Spezifität und können zur Ausschaltung der Aktivität des Faktors Xa bei der Bestimmung von Prothrombin mitchromogenem Substrat in biologischen Materialien bzw. als direkte Antikoagulantien vorteilhaft angewendet werden.Charakteristik der bekannten technischen LösungInhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa sind potentielle Antikoagulantien (J.Hauptmann, F.Markwardt und P. Walsmann, Thromb. Res. 12,735,1978, R.R.Tidwell, W.P.Webster, F.R.Shaver und J.D.Geratz, Thromb. Res. 19,339,1980). Relativ spezifische Hemmstoffe des Faktors Xa wurden unter 3-Amidinophenylderivaten gefunden (J.Stürzebecher, F. Markwardt und P. Walsmann, Thromb. Res. 9,637,1976, Thromb. Res. 17,545,1980).Allerdings muß für Inhibitoren, die als Antikoagulantien genutzt werden sollen, eine Differenzierung zwischen Hemmung von Faktor Xa und anderen Serinproteinasen des Blutes, die ah der Gerinnung beteiligt sind wie z. B. Thrombin, nicht angestrebt werden.Interesse an spezifischen Inhibitoren des Faktors Xa, die insbesondere die Aktivität des Thrombins nicht beeinflussen, besteht für labordiagnostische Verfahren zur Bestimmung von Gerinnungsfaktoren mit Hilfe chromogener Substrate. Da die chromogenen Peptidsubstrate nicht absolut spezifisch sind, werden sie auch durch Enzyme gespalten, die neben dem zu bestimmenden Enzym im Blutplasma aktiv vorliegen oder im Verlaufe der Bestimmung aktiviert werden. Die Aktivität von Faktor Xa wirkt sich besonders bei der Bestimmung von Prothrombin mitchromogenem Substrat störend aus (B. R.J.Kirchhof, C.Vermeer und H.C.Hemker, Thromb. Res. 13,219,1978, LiII, Prostaglandine und Plättchenfunktion, ed. Breddin, Schattauer-Verlag, Stuttgart 1978,279). Bei dieser Bestimmungsmethode wird das Prothrombin im Testplasma durch zugesetzten Faktor Xa aktiviert und das gebildete Thrombin über seine Aktivität gegenüber chromogenem Substrat nachgewiesen. Da derzugesetzte FaktorXa ebenfalls eine Spaltung des Substrats bewirkt, ist seine Ausschaltung durch einen spezifischen Inhibitor für die Präzision der Methode notwendig. Die bisher als relativ spezifische Inhibitoren von Faktor Xa bekannten Derivate des 3-Amidinobenzamidins besitzen nicht die für das genannte diagnostische Verfahren hohe Spezifität. Die beschriebenen entwickelten Derivate des Naarylsulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalanins besitzen die für den beschriebenen Einsatz erforderliche Spezifität der Hemmwirkung.Verfahren zur Darstellung Na-arylsulfonylaminoacylierter Amidinophenylalaninester (G.Wagner, B.Voigt und H.Vieweg, Pharmazie 39,226 [1984], G.Wagner, B.Voigt, H.Vieweg, F.Markwardt und J.Stürzebecher, DD-PS 155954), gestatten zwar prinzipiell, Substanzen der gewünschten Art herzustellen, doch sind diese Verfahren aufwendig oder wenig geeignet, da unter den notwendigen Bedingungen Nebenreaktionen ablaufen. Die in mäßigen Ausbeuten anfallenden Endprodukte sind mühsam zu reinigen.Ziel der ErfindungDie Erfindung hat das Ziel, Inhibitoren des Faktors Xa aus der Klasse der Nasulfonylaminoacylierten 3-Amidinophenylalaninester in ökonomisch vorteilhafterweise und technisch einfach herzustellen. - -
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28241385A DD242404B1 (de) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Verfahren zur herstellung von n alpha-sulfonylaminoacyliertern 3-amidinophenylalaninestern |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28241385A DD242404B1 (de) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Verfahren zur herstellung von n alpha-sulfonylaminoacyliertern 3-amidinophenylalaninestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD242404A1 true DD242404A1 (de) | 1987-01-28 |
| DD242404B1 DD242404B1 (de) | 1989-01-04 |
Family
ID=5572694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD28241385A DD242404B1 (de) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Verfahren zur herstellung von n alpha-sulfonylaminoacyliertern 3-amidinophenylalaninestern |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD242404B1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005189A1 (de) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Pentapharm Ag | Neue inhibitoren vom benzamidintyp |
| EP1016663A1 (de) * | 1999-01-02 | 2000-07-05 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Neue Malonsäure Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen sie enthaltend (Inhibierung der Faktor Xa Aktivität) |
-
1985
- 1985-11-04 DD DD28241385A patent/DD242404B1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996005189A1 (de) * | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Pentapharm Ag | Neue inhibitoren vom benzamidintyp |
| EP1016663A1 (de) * | 1999-01-02 | 2000-07-05 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Neue Malonsäure Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen sie enthaltend (Inhibierung der Faktor Xa Aktivität) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD242404B1 (de) | 1989-01-04 |
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