DE1493991A1 - Verfahren zur Herstellung von Glutaminsaeure-gammamethylester-hydrochlorid - Google Patents

Description

Verfahren tür Herstellung von aiutamlnsfiure-Y-methylester-hydrochlorld

Die Erfindung betrifft ein Verfahren sur Herstellung von Olutamliisäure-Y-methylester-hydroehlorld. Das nach de« erflndungsge-Mäasen Verfahren erseugte Produkt 1st für viele Zwecke, s. B. für die Herstellung von polymeren Fasern und die Umwandlung In Polypeptldpolynerlsate hoher Qualität wertvoll.

Aus der US-Patentsehrlft 2 561.323 1st es bekannt, dass γ-nledrlg-Alkylester der Glutaminsäure durch Umsetzen von Glutaminsäure, einem niedrigen aliphatischen Alkohol und einem Mlneral-Bture-Xondensatlonsmlttel, ansehllessendes Abbrechen der Veresterung und Ausfällung des gewünsohten Produkts durch Zugabe

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einer alkalischen Substans hergestellt «erden können. Die Reaktion kann bei Temperaturen von O bis etwa 65 ⁰C durchgeführt werden; die bevorzugte Temperatur liegt bei Verwendung ▼on Chlorwasserstoff zwischen 20 und 30 ⁰C* In den Beispielen dieser Patentschrift werden in allen fällen Ausbeuten an Alkylglutamaten von weniger als 85 % der Theorie erhalten; die angegebenen Ausbeuten an γ-Methylglutamat betragen in allen Fällen weniger als 80 % der Theorie·

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren sur Herstellung von Glutamliisflura-Y-iiethylester-hydrochlorid durch Umsetzen einer Olutamlnsäureverblndung alt praktisch wasserfreiem Methanol in Gegenwart von praktisch wasserfreiem Chlorwasserstoff bei niedrigen Temperaturen und Abbrechen der Umsetsung nach Bildung des Monoesters, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Olutamlnsäure-Ausgangsverblndung Olutaminsfiure-hy dr och lor id einsetzt, je Mol Glutaminsäura-hvdrochlorid mindestens 15 KoI Methanol und mindestens 0,25 Mol Chlorwasserstoff verwendet, die Umsetsung bei 4-10 bis -10 ⁰C durchfahrt, die Umsetsung abbricht, wenn mindestens 97 % des eingesetzten Glutaminsäurehydroehlorids verbraucht, aber erst weniger als 3 % Glutamineäuredlmethylesterhydrochlorld, besogen auf eingesetztes Glutaminsäure-hydroehlorid, gebildet worden sind, und das Abbrechen der Umsetzung durch Abkühlen des Reaktionsgemisohes auf -20 ⁰C oder tiefer und/ oder Sprühtrocknen bewirkt.

Das erflndungsgemässe Verfahren hat den Vorteil, dass es ohne kostspielige Reinigung su einem sehr reinen Produkt in hoher Ausbeute führt. Man erhält das Qlutamlnsäure-YHnethylesterhydrochlorld in Ausbeuten von wenigstens 94 % der Theorie, besogen auf eingesetztes Olutaminsäurehydrochlorld.

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Du Itolvorbiltais Methanol so eirtoalMferohydreohlorld betritt wriiswolse 15 - 190 odor Mehr, das MolYerhftltnls Chlorwasserotctff «ι Clotsaliislurefaydrochlorld 0*5 - 2, besonders 0,5 * 1,5» «UM tOCT OtVO 1·

Oio tsssetsaag erfolgt berorsugt, ladest m oln QoMiseh ton Chlesof und Methanol na Olutaainslurehydroohlorld Inum das Rydroehlorld aiisb bol Beginn dor Reaktion «ad ei«twlaei»ro blldsn. ■

Wird do· Booadon dar Qssotsoas Awob AMcOnIeB dos Itoaktionsansotsoo —J» oo betritt die Toaperator vorsugo«oieo -^O ⁰C.

DIo srlioltsnsti Moosen kBaasa 1» Vmkmoi oenaelleetroekaot odor ob dor Loft» oator etlokotoff odor la eine« anderen fjosfOraleon Nediasi sol otsnsphirlsonosi odor anterataoopblrlsobeei Druok und sol erhöhte« fOaporotoroa and Inert besOslloh des γ-HethylelÄ-tssMti hjrdtoeMwirts sprOhgetroelcnet «erden, ist ttberschOssleen CMsesf, aborsohaoelsjos Methanol and gebildetes RooktlOBSo roooh et» verdoapfen and blerduroh praktisch trocne Produkte so rsjoa. '

DIo Reinheit dor erhaltenen Produkte, die etwas nlohtuagesetstes Qluta«insM»rehydroehlorld «ad dessen Dlaethylester enthalten, kann noeh erhOht worden, indesi diese alt Kthylendlohlorid «ad/ odor Aceton» voraugsweise alt Xthylendlehlorid, behandelt werden, aa die Dleeterkoaponsate ohne aorkllehe Borobootsoag des Oehalts oa T-Wethylglvtoaat-hjdroehlorld aussulaoten. Die Oewiahtssnnsji oa Xthyleadiehlerld betriet vorsttgowoloo dos Wnffaohe der Produkt aeine.

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Del einer bevorsugten AuefOhrungswelse des erflndungegem8ssen Verfahrene gibt nan die Reaktionsbestandteile bei einer Temperatur voh nicht mehr als etwa O ⁰C Susannen und hfilt bei etwa O ⁰C. Hierbei verwendet «an etwa 0,5 bis 2 NoI, vorsugswelse etwa 0,5 bis 1,5 Hol, besondere etwa 1 KpI Chlorwasserstoff Je Hol Qlutamlnsfiurehydroehlorld.

Die bis sue Abbrechen der Umsetzung erforderlieh· Zelt hftngt von dem Verhältnis von HCl tu GlutamlnsaureäydroDhlorld in der LOsung fast sofort naoh ihrer Bildung ab. Venn das Holverhältnis von HCl su aiutamlnsfturehydroehlorld 1:1 1st, betrogt die Zelt etwa 1 bis 2 1/2 Stunden. Bevorsugt soll die Zelt 2 Stunden nicht überschreiten. Bs werden dann erheblieh grOssere Ausbeuten an γ-Methylglutaaat-hydroehlorld als 9H % erzielt. Betragt die Zelt etwa 1 1/4 Stunden, so werden mehr als 99 % des ursprünglich in der LOsung vorhandenen Olutaminsflurehydroohlorlds verestert. Öle gebildete Menge an γ-Methylglutamat· hydroehlorld liegt dann Ober 97 % der Theorie, besogen auf die Menge an ursprünglich In der LOsung vorhandenem Qlutaminsflurehvdroehlorid. Die Menge an nlohtumgesetstem aiutamlnefiurehydroehlorld betragt weniger als 1 S der ursprflnglioh in der LOsung vorhandenen Menge, und· die Menge an Diester betragt weniger als 2 % der Theorie, besogen auf die Menge an ursprünglich in der Lösung vorhandenem Qlutamlne&urehydrochlorld. Die Mengen an nlohtumgesetsem aiutamlnsäurehydrochlorld und an Diester wurden durch ensymatlsohe Bestimmung bsw. Xthylendlehlorldextraktion bestimmt. Nach dieser Zeltspanne von 11/2 Stunden wird die erhaltene Masse sofort und rasch an der Luft oder unter Stickstoff bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 90 bis 130 ⁰C, sprühgetrocknet.

Beispiel 1

Zn einen 12-1-Reaktlonskolben werden 3,2 1 wasserfreies Methanol und 1600 g Glutaminsäure (Reinheitsgrad 98,2 %) elnge-

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bracht. Es wird alt den Bewegen des Gemisches begonnen, und die Temperatur dieser Aufschlämmung wird auf 0 ⁰C erniedrigt. Zn einem gesonderten Oefäss werden 4,8 1 einer 4,53n-LOsung von Chlorwasserstoff In wasserfreien Methanol hergestellt, deren Temperatur ebenfalls auf 0 ⁰C herabgesetzt wird. Dann werden die 4,8 1 methanollsoher Chlorwasserstoff bei 0 ⁰C rasch su der Aufschlämmung von Methanol und Glutaminsäure bei 0 °C sugegeben, während das Reaktlonsgefäss kräftig bewegt wird, worauf LOsung erfolgt. Das Bewegen wird fortgesetst, und die LOsung In dem Reaktlonsgefäss wird 2 Stunden bei 0 ⁰C gehalten· Dann wird die Temperatur der erhaltenen Masse sofort rasch auf etwa -40 ⁰C herabgesetzt, um eine weitere Reaktion su unterbinden und flber Nacht bei diesem Wert von -40 ⁰C gehalten. Die erhaltene Masse enthält am Ende dieser Zeltspanne von 2 Stunden eine Menge an niehtumgesetstem Glutamlnsäurehydrochlorid, die etwa 0,7 % der ursprünglich in dem Gemisch vorhandenen Menge beträgt, und es wird eine Menge an Dimethylglutamat, die 1,9 % der Theorie, besogen auf die Menge an ursprünglich In der LOsung vorhandenem Glutaminsäurehydroohlorld,beträgt, durch Xthylendlohlorldextraktlon und Papierstreifenchromatographie des Extrakte bestimmt. Die Msngen dieser Komponenten werden durch ensymatlsehe Prüfung auf Glutaminsäure und Extraktion mit Xthylendiehlorid einer trockenen Probe bestimmt, die durch sofortige Neutralisation einer Probe der erhaltenen Masse mit Ammoniak und rasches und unmittelbar ansohllessendes Vakuumtrocknen der neutralisierten Proben hergestellt 1st. Die erhaltene Masse enthält daher eine Menge an γ-Methylglutamat-hydrochlorld, die mehr als 97 t der Theorie, besogen auf die Meng· an ursprünglich in der LOsung vorhandenem Glutamlnsäurcliydroohlorld, beträgt.

Nach Stehen über Macht wird die erhaltene Masse von -40 ⁰C rasch an der Luft sprühgetrocknet, wob·! die Trockenkammer bei ca. 93 ⁰C (200⁰P) gehalten wird, wodurch der Überschüssig· Chlor-

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wasserstoff, überschüssiges «ethanol und gebildetes Reaktlonswasser rasch verdampft werden« wodurch ein trockene« Produkt erhalten wird, das gesammelt und auf zimmertenperatur abge-IcOhIt wird. Das getrocknet« Produkt wiegt 1770 g und enthält Y-Methylglutanat-hydroehlorid, nlohtumgesetstes Glutamlnsäurehydroehlorld und mit Xthvlendlohlorld extrahierbare Bestandteile Ins praktisch den gleichen Mengenanteilen· in denen sie in der erhaltenen Nasse an Ende der 2-stundlgen Reaktionszeit vorhanden waren, wie durch die genannte Prüfung dieser Probe hiervon bestimmt 1st·

Beispiel 2

In einen völlig mit PraUwfinden versehenen 2-1-Harskessel werden 300 g Olutamins&ure (Reinheitsgrad 98,2 Jf) eingebracht. Dann wird mit dem Bewegen des QöfÄssee begonnen und die Temperatur der QlutamlnsSure auf C °C tierabgesetst. Xn einen gesonderten Gefäss werden 1500 ml einer 2,73n-Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Itotbanol hergestellt, und die Temperatur der Lösung wird auf 0 °0 herabgesetzt. Dieser wasserfreie methanolisehe Chlorwasserstoff rii'a bei 0 ⁰C rasch in das Harsgef&us eingebracht» wth^eigS die Qlutanlnsäure welter b«wegt tö-νύ K^" "'^:-·· ..vJM^&tur 0 ⁰C betrftgt, worauf LOsung erfolgt. Unter ständigem Bewegen wird die erhaltene LOsung 1 Stunde bei 0 ⁰C gehalten und sofort ansehllessend rasch auf eine Temperatur von -40 ⁰C gekühlt, um eine weitere Reaktion su unterbinden. Es wir»! festgestellt, dass die erhaltene Nasse einen Gehalt an nlchtumgeeetstem eiutamins&urehydroehlorld von etwa 1,5 JE der ursprünglichen Nenge in den Oenisch und eine Menge an mit Xtaylendlehlorld extrahierbaren Bestandteilen, v#n ie»en imgeM—sii wird, dass es sieh un PlnemyJgTutemethydrechlorld handelt, enthalt, die etwa 1/1*

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Theorie, besogen auf dl· Menge an ursprünglich In der LOsung vorhandenen Qlutanlnsaurehydroohlorld· beträgt. Die Meng· dieser Komponenten wird In der gleichen Welse «la in Beispiel 1 bestimmt. Dl· Menge an γ-Methylglutamat-hydroehlorld In der erhaltenen Matt· betragt somit etwa 97,5 % dar Theorie» bcogo auf dl· Meng· an ursprünglich In der Lösung verband«»·» Olutamineaurehydroohlorid. Dl· bei -40 ⁰C befindliche erhaltene Na··· wird dann In einer bei etwa 93 ⁰C (200°F) gehaltenen Luftkammer sprühgetrocknet, um den überschüssigen Chlorwasscretoff» übersohOsslges Methanol und gebildete« Reaktionswasser rasoh absuslchen und hierdureh «In Trookonprodtilcfc au erhalvan, dessen Oehalte an nlohtumgesctstcm OlutasUMltirahydroehlorld» alt Xthylendlehlorld extrahierbaren BMtandUllen und Y-Methylglutaaat-hydrochlorld praktisch dl· gleioh»? «1· dl· In der erhaltenen Mae·· sind, woduroh «In trock*-3«e *. ii'j4ukt erhalten wird« dessen Oehalt an T-Methylgluta^ > ^«giorld mhr als 97 % d«r Theorie, besogen auf dl· Menge s ■ aprOnglioh In der Losung Torhandenei Qlttta^nalnranydroehlorld, betragt.

Beispiel 3

Man Terfahrt nach der gleichen Arbeltswelse unter Verwendung der gleichen Komponenten In den gleichen Mengenanteilen wie In Beispiel 2, erhöht Jedoch die Zelt von 1 Stunde auf etwa 11/4 Stunden, wodurch dl· Menge an nlchtuagesetstesi OlutasAnaaurehydrochlorld in der erhaltenen Masse und auch in den trockenen Bndprodukt etwa 1 t derjenigen betragt, die ursprünglich in der LOeung vorhanden war» und die Menge an nlt Xthylendlohlorld estrahlerbaren Bestandteilen» von denen angenoaven wird» dass es sieh ua DlnetnylglutaBathydroohlorld handelt» etwa 1,4 I der Theorie, beel auf die Menge an

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ursprünglich in der Lesung vorhanden«· Glutaalnsäurchydroehlo- , rid» ausmacht und ferner di· Menge an Y-Methylslutamat-hjdro- \ oblorid etwa 97»6 % der Theorie, besogen auf die Menge «η ur-■pramlieh in der LOtuns vorhandene« Olutaminafturehydrochlorld, betrigt« . ' · ' " ·.·'_ ' ■■■- "

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B ei »pie I H .....·

Man verfahrt nach der gleichen Arbeitsweise unter Verwendung der gleioben KoMponenten in den gleichen Mengen vie in Beispiel 2 ait der Ausnah«e; dass anstelle der 300 g Glutamin- - ₁ «lure ytk g OlutaBlnsaurehydroohlorid verwendet werden und die i Seit von 1 Stunde auf 30 Minuten abgeändert wird« wodurch . J Λ die/ Menge an niehtusigeietstea Qlutaainslurehjrdroohlorid in der erhaltenen Masse und in des trockenen Produkt etwa 1,5 t ^:'"';^:

der Menge an Oliitamineäurehydrochlorid beträgt» die Menge * ^

an mit Xthylendichlorld extrahierbaren Beitandtellen, von ' ^

denen angenommen wird» dass es sieh um Dimethylglutamat- '

hjrdroehlorld handelt» etwa 2,3Jt der Theorie» besogen auf ■< die Menge an Glutamlnsäurehydroehlorid, ausaaeht und die Menge an Y-Methylglutamat-hfdroehlorld mehr als 95 % der Theorie»

besogen auf die Menge an Olutamlnsäurehydroohlorld, betragt. '

Beispiel g / ' · . · =^!

Man verfährt nach der gleichen Arbeltewelse unter Verwendung der gleichen Komponenten in den glelohen Mengen wie in Beispiel 2 mit der Ausnahme, dass statt der ISOO ml der 2,73n-LOsung von Chlorwasserstoff in wasserfreien Methanol 1500 ml einer 2,05n-L0sung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Xe- . thanol verwendet werden und statt einer Reaktlonsseit von 1 Stunde eine solche von 3 3/* Stunden gewählt wird» wobei man eine Masse und ein trockenes Produkt mit einem Gehalt an '\ niehtumgesetstern Glutaalnsäurehjrdrochlorid von etwa 1,7 S

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der ursprünglich in der Wsung vorhandenen Menge und en Xthylendlchlorid extrahierbaren Bestandteil«, von denen genommen wird, das» ee aioh um Dimettoylglutaaathydroehlorid bandelt» Ton etwa 0,9 % der Theorie, belogen auf die Menge an ursprünglich in der Lesung vorhandenen Olutaminsiturehydroehlorid, und an Y-Methylflutamat-hydrochlorid von aenr al· 97 $ der Theorie» bezogen auf die Menge an ursprünglich in der Lösung vorhandener Glutaminsäure«erhalt*

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Statt die Temperatur der erhaltenen Massen auf -40 ⁰C au den in den Beispielen i bis 3 angegebenen Zeitpunkten herabsusetsen, um ein· weitere Reaktion aitisehen den Komponenten praktisch su unterbinden und hierdurch die Bildung aerklieher Mengen von weitere« unerwünschten DüMthylglutanathydrochlorid-Nabenprodukt su verhindern» können die erhaltenen Maasen am Ende der angegebenen Reaktlonsseit sofort anechlieeaend rasch in der suvor beschriebenen Weise sprühgetrocknet «erden· Bine noch weiter· Arbeitsweise sur Beendigung dieser Reaktionen su den in den Beispielen 1 bis 5 angegebenen Seite» besteht darin, sofort ansehlieaaend su der erhaltenen Maas· eine Menge an einer Base» wie beispielsweise Anmoniak, TrlÄthylaain und dergleichen susugeben, die ausreicht, das HCl-Kondensationspittel su neutralisieren und das γ-Methylglutasat in das sauere freie Qlutamat su überführen· Diese Arbeitsweise dient dasu, eine weitere Reaktion praktisch su unterbinden, und auch dasu, das SAuresals in das freie γ-Methylglutaaat su überfüiiren. Das freie τ-Methylglutamat kann dann aus der Masse abgetrennt werden und enthalt die freie Glutaminsäure und Diester als Verunreinigungen· -

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Claims (2)

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1. Verfahren »is» Herstellung 'fön

hfdroehlorid dureh 0M»@ti«a einer aiutaainslureverbiadttng ■it praktisch wasserfreie» Methanol In Q«senwart von praktlsob imssspfipsisa CbXorwgseeiTetoff to·! niedrig·» 9sflp«ra- und Afebreohen d«r *aet»uße nach Bildung des Hoao-

daduroli gßkvaswetchmtt dass «an als aiutaainslur·- Ausgangsvorbtndung 01ttffnsB«g»»hydgoohlcrld «insstst, J· MoI Oluta»in»fiur»-Iayiir«©hlorid alndeatene 15 NoI Methanol und Bindest·!!· O₈25 Mol Chlorwasserstoff verwendet* die Qaeetsung ImI *10 bis -IC ⁰C durehfflhrt» dl« Uaeetsting abbricht« wenn Mindestens 97 % des «lng«setst«n Qluta*ln»fiur©- hTdroohlorlds verbratielit« aber erst weniger als 3 % Olutaminsi»rediaetliyle8ternydro@lilorid_e besogen auf elngesetstes OltttaRinsfturehydroenlorid» gebildet worden sind« und das Aboreeben der ttesetsung doroh AoIeQIiIeEi des Reaktionsgealsehes auf -20 ⁰C od©r tiefer und/oder ^rühtroeknen bewirkt·

2. Verfahren nach Anspruch %_t daduroh gekennselohnet, dass ■an das gleichseitig gesildet® ÖlutaainsaurediiBethrlesterhydroohlorid Kit Hilfe φ@ώ ^eeton und/oder Xthylendiehlorid nerau8l8st·

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