DE2265413C2 - 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin - Google Patents

2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin

Info

Publication number
DE2265413C2
DE2265413C2 DE2265413A DE2265413A DE2265413C2 DE 2265413 C2 DE2265413 C2 DE 2265413C2 DE 2265413 A DE2265413 A DE 2265413A DE 2265413 A DE2265413 A DE 2265413A DE 2265413 C2 DE2265413 C2 DE 2265413C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diamino
dimethoxy
pyrimidine
methylthiopyrimidine
och
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2265413A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2265413B1 (de
Inventor
Barbara Chapel Hill N.C. Roth (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of DE2265413B1 publication Critical patent/DE2265413B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2265413C2 publication Critical patent/DE2265413C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/2612—Auxiliary members for layer connectors, e.g. spacers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

H2N-<
OH
SCH3
OCH,
NH1
SCH3
10 mit NiN-Dimethyl-SjS-dimethoxy-^hydroxy-benzylamin der Formel III
H3C
OCH3
Ν—CH2-^fV-OH
(III)
Die Erfindung betrifft das 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin der Formel I
20
NH
OCH3
25
(D
"3^ OCH3
in Gegenwart von Natriummethoxid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100° bis 200° C unter Inertgasatmosphäre.
Setzt man die erfindungsgemäße Verbindung mit Methyljodid unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel um, erhält man 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin der Formel IV
OCH3
30
Die Verbindung ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Aus der DE-OS 20 10 166 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin bekannt, bei welchem man aus j9-Anilinopropionitril und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd 0-Anilino-a-SAS-trimethoxybenzylacrylnitril erhält und aus dieser Verbindung durch Umsatz mit Guanidinhydrochlorid zum vorstehend genannten Pyrimidinderivat gelangt. Jedoch sind die Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren nicht immer in ausreichender Menge zugänglich. Aus der GB-PS 11 28 234 ist ferner ein Verfahren bekannt, bei welchem man 2,4-Diaminopyrimidin mit 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomelhyl)-phenol in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyI)-pyrimid;,n methyliert. Die Ausbeuten nach diesem Verfahren sind jedoch noch verbesserungsfähig.
Es wurde unerwarteterweise festgestellt, daß das erfindungsgemäße 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin mit Methyljodid unter Bildung des entsprechenden 4-Methoxyderivats im Vergleich zum 2,4-Diamino 5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin, das keinen 6-Methylthiosubstituenten aufweist, mit erheblich verbesserten Ausbeuten umgesetzt werden kann.
Die 6-Methylthiogruppe kann später durch Hydrogenolyse leicht aus dem so erhaltenen 2,4-Diamfno-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin entfernt werden.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung benötigten Mannich-Basen-Ausgangsmateria- b5 lien sind sehr leicht aus im Handel verfügbaren Verbindungen bei wirtschaftlichen Preisen zu erhalten.
Man erhält die erfindungsgemäße Verbindung durch H2N
NH2
SCH3
OCH3
>OCH3
(IV)
OCH3
Durch Hydrogenolyse, beispielsweise mit Raney-Nickel bei erhöhter Temperatur, ist aus der Verbindung IV in sehr guter Ausbeute 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das auch unter der Bezeichnung Trimethoprim (US-PS 29 09 522) bekannt ist, zugänglich.
Das unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung erhaltene Trimethoprim weist ein breites antibakterielles Spektrum auf, das viele grampositive Arten umfaßt, aber auch gegen Arten der Familie Proteus wirksam ist.
Die Reaktion der Mannich-Base III mit dem Pyrimidin der Formel II kann in einem polaren (protonischen oder nicht protonischen) Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei dieses vorzugsweise einen Siedepunkt über 100°C hat. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Äthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Wasser, Pentanol, Cyclohexanol und /J-Methoxyäthanol.
Das Lösungsmittel sollte vorzugsweise mit den Reaktionspartnern verträglich sein und nicht chemisch mit den Reaktionspartnern oder den Reaktionsprodukten reagieren. Die Reaktion wird bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 100° bis 2000C, vorzugsweise von 110° bis 160° C, durchgeführt.
Eine Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff, wird normalerweise verwendet, um Verluste durch Oxidation der Reaktionspartner oder des Produkts, besonders der oxidationsempfindlichen Phenol-Mannich-Base und deren Reaktionsprodukt, zu verringern.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
Ein Reaktionsgemisch aus 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (6,3 g), N.N-Dimethyl-S.S-dimelhoxy^-hydroxybenzylamin (9,9 g) und Nalriummethoxid (2,4 g) in Äthylenglykol (60 ml) wurde 4 Stunden lang unter Stickstoff erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Essigsäure neutralisiert Nach Verdampfen eines Teils des Äthylenglykols wurde das Gemisch mehrere Tage lang stehen gelassen, wobei ein Feststoff (10,6 g) ausfiel. Weiterer Feststoff (0,8 g) wurde aus den Mutterlaugen dadurch erhalten, daß man diase in Wasser goß. Die Rohausbeute betrug 11,4 g (87,6% der Theorie, bezogen auf die Methylthioverbindung). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylglykol wurde eine analytische Probe von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin von hoher Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 225° bis 227°C erhalten.
Analyse für ChHi8O3SN4:
Berechnet: C52.15, H 5,63, N 17,38%;
gefunden: C51.86, H 5,72, N 17,17%.
Zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Rohproduktes (6,3 g) in Dimetnylsulfoxid (25 ml) wurde eine Lösung von Natriummeihoxid (1,05 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben. Dann wurde Methyljodid (2,8 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung extrahiert Der zurückbleibende Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhielt 6 g (91,3% der Theorie) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthio-
pyrimidin. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus
Äthylacetat unter Zusatz von Tierkohle und anschließendem Filtern durch ein Kieselgurpolster wurde eine analytische Probe von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 178° bis 179°C erhalten.
Analyse für Ci5H20O3N4S:
Berechnet: C53,55, H 5,99, N 16,65, S 9,53%;
gefunden: C 53,26, H 6,00, N 16,44, S 10,08%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidir der Formel I Kondensation von 2,4-Diamino-6-methylthio-pyrimidin der Formel II
    NH,
    OCH3
DE2265413A 1971-04-16 1972-04-14 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin Expired DE2265413C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB964071A GB1401612A (en) 1971-04-16 1971-04-16 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and preparations thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2265413B1 DE2265413B1 (de) 1980-04-10
DE2265413C2 true DE2265413C2 (de) 1980-12-04

Family

ID=9875907

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2265413A Expired DE2265413C2 (de) 1971-04-16 1972-04-14 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin
DE2218221A Expired DE2218221C3 (de) 1971-04-16 1972-04-14 Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,43-trimethoxybenzyO-pyrimidin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2218221A Expired DE2218221C3 (de) 1971-04-16 1972-04-14 Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,43-trimethoxybenzyO-pyrimidin

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3822264A (de)
JP (1) JPS5324433B1 (de)
AR (1) AR193078A1 (de)
AT (1) AT316560B (de)
AU (1) AU468410B2 (de)
BE (1) BE782154R (de)
CA (1) CA978954A (de)
CH (1) CH565159A5 (de)
CS (2) CS178105B2 (de)
DD (1) DD97653A6 (de)
DE (2) DE2265413C2 (de)
DK (1) DK132221C (de)
ES (1) ES401796A2 (de)
FI (1) FI57400C (de)
FR (1) FR2133753B2 (de)
GB (1) GB1401612A (de)
HU (1) HU165865B (de)
IE (1) IE36289B1 (de)
IL (1) IL39221A (de)
NL (1) NL163214C (de)
NO (1) NO136046C (de)
PL (1) PL75399B3 (de)
SE (2) SE405118B (de)
ZA (1) ZA722533B (de)
ZM (1) ZM7072A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515948A (en) * 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US4039543A (en) * 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
DE2720771C3 (de) * 1977-05-09 1979-11-29 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg 2,4-Diamino-5-(33-dimethoxy-4thioalkyl-benzyD-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3241134C2 (de) * 1981-11-09 1996-04-11 Mallinckrodt Veterinary Inc N Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen sowie Zwischenprodukte des Verfahrens
DE3250132C2 (de) * 1981-11-09 1997-01-16 Mallinckrodt Veterinary Inc Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen und neue Zwischenprodukte des Verfahrens

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR94837E (fr) * 1966-02-19 1969-11-28 Wellcome Found Procédé de préparation de dérivés de la pyrimidine.

Also Published As

Publication number Publication date
US3822264A (en) 1974-07-02
DE2218221C3 (de) 1979-02-01
FR2133753B2 (de) 1975-10-10
ZA722533B (en) 1973-11-28
FR2133753A2 (de) 1972-12-01
DE2265413B1 (de) 1980-04-10
AR193078A1 (es) 1973-03-30
CH565159A5 (de) 1975-08-15
JPS5324433B1 (de) 1978-07-20
GB1401612A (en) 1975-07-16
DK132221C (da) 1976-04-20
NO136046C (no) 1977-07-13
FI57400B (fi) 1980-04-30
BE782154R (fr) 1972-10-16
NL163214C (nl) 1980-08-15
CA978954A (en) 1975-12-02
DE2218221B2 (de) 1978-05-24
SE7503993L (de) 1975-04-08
HU165865B (de) 1974-11-28
IL39221A (en) 1975-11-25
SE405118B (sv) 1978-11-20
DK132221B (da) 1975-11-10
CS178105B2 (de) 1977-08-31
IE36289B1 (en) 1976-09-29
IL39221A0 (en) 1972-06-28
SE417097B (sv) 1981-02-23
IE36289L (en) 1972-10-16
DD97653A6 (de) 1973-05-14
AU468410B2 (en) 1973-10-18
AU4117772A (en) 1973-10-18
NL7205046A (de) 1972-10-18
PL75399B3 (en) 1974-12-31
FI57400C (fi) 1980-08-11
NL163214B (nl) 1980-03-17
NO136046B (de) 1977-04-04
ZM7072A1 (en) 1974-03-21
ES401796A2 (es) 1975-03-01
AT316560B (de) 1974-07-25
CS178140B2 (de) 1977-08-31
DE2218221A1 (de) 1972-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69126446T2 (de) Verfahren zur Herstellung von E-Isomeren von Methoxyiminoacetamidverbindungen
DE1793767B2 (de) Acetale und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695780C3 (de) Neue Benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2265413C2 (de) 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin
DE1445186B2 (de) 3,3&#39;-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE2237632A1 (de) Verfahren zum herstellen von 1-(4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5methoxypyrazol
DE812316C (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methylpyrimidin
DE1720024B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-carboxamidopyrazol
AT395713B (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-6-(2,5- dichlorphenyl)-s-triazin
DE889447C (de) Verfahren zur Herstellung diquarternaerer Salze des 4-Amino-6-(2&#39;-aminopyrimidyl-4&#39;-amino)-chinazolins
DE925168C (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursaeure bzw. Thiobarbitursaeure
DE2653398C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(Tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil
DE2065698B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon
DE1720012C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin
DE2428249C3 (de) Verfahren zur Herstellung von
DE1695297C3 (de) 5-Fluor-l-(2-tetrahydrofuryl)-uracil und dessen Alkal&#39;imetaUsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE69104920T2 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidintrionderivaten.
DE1795851C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-(4-Hydroxybenzyl)-pyrimidinen
AT251583B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidine
DE1720012B2 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin
AT212320B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-keto-hexahydro-1,3,5-triazinen
DE2120663B2 (de) 1 -(3-Trifluormethylphenyl)chinazolindion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1921340C3 (de) In 4-Stellung substituierte 2-Phenyl-5-haIogen-pyrimidine
DE869959C (de) Verfahren zur Herstellung von Methylderivaten des 4, 5-Diaminouracils oder seiner Acetylverbindungen
DE1670261A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Hexahydropyrimidyl-(4)-carbamin-saeureestern

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
OD Request for examination
OI Miscellaneous see part 1
8339 Ceased/non-payment of the annual fee