FI57400C - Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57400C FI57400C FI1064/72A FI106472A FI57400C FI 57400 C FI57400 C FI 57400C FI 1064/72 A FI1064/72 A FI 1064/72A FI 106472 A FI106472 A FI 106472A FI 57400 C FI57400 C FI 57400C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diamino
- formula
- pyrimidine
- group
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
- H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/2612—Auxiliary members for layer connectors, e.g. spacers
Description
RSF^l [B] (11)^«ULUTUSjULKAISU γπ,λλ jgSTÄ L J ' ' UTLÄGGN I NGSSKRI FT 3 1 ** U v • C (45) ^ v (51) Kv.lk.3/lnt.ci.3 c 07 D 239/49 SUOMI —FINLAND (21) HMottItalwimi· —P««»tM»ötaln* 106U/T2 (22) Htkemlipllvl—Anaeknlnpdaf lU.0U.72 ^^ (23) Alku pilvi—Gittifhaad(| lU.0U.72 (41) Tulkit lulktoakal — Bllvit offwtllg „2
Pttonttl. ja rekisteri hallitus (44) NthtMlalpmon jt ^uLjullulem pvm._
Patent· och registerstyrelsan ' Arabian utitgd och uxi.skrtft«n pubiinrad q0 (32)(33)(31) Pyydetty «uotkaui —Bogtrd prtorltet QU . 71
Englanti-England(GB) 96UO/71 _ (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.1,
Englanti-England(GB) (72) Barbara Roth, Chapel Hill, North Carolina, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä 2 ,U-diamino-5-Lentsyylipyri:midiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 2,U-diamino~5-bensylpyrimidiner Tämä keksintö koskee menetelmää 2,«*-diamino-5-bentsyylipyrimi-diinien valmistamiseksi.
Jo ennestään tunnetaan joukko menetelmiä 2,U-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi. Suurin osa näistä menetelmis-tä ovat sellaisia, joissa joudutaan käyttämään bentsaldehydiä tai bent soaatt ia lähtöaineena.
Kuitenkin esimerkiksi suomalaisen patenttijulkaisun U9 71*4 mu-" kaisessa menetelmässä käytetään fenolia tai fenolijohdannaisia lähtö aineena. Fenolijohdannaiset muutetaan Mannich-emäkseksi reaktiolla formaldehydin ja sekundäärisen amiinin kanssa. Tämä Mannich-emäs saatetaan reagoimaan 2,U-disubstituoidun pyrimidiinin, esimerkiksi 2,U-diaminopyrimidiinin kanssa muodostamaan vastaava 2,U-disubstitu-oitu-5-(U-hydroksibentsyyli)pyrimidiini, joka haluttaessa voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^Q, jossa R* on alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu esimerkiksi klooriatomilla, ja jossa Q on elektronegatiivinen atomi tai 3 .
ryhmä, muodostamaan U'-0R -johdannainen.
2 57400
Nyt on todettu, että reaktio Mannich-emäksen ja 2,4-diamino-pyrimidiinin välillä voidaan toteuttaa parannetulla saaliilla, jos 2,4-diaminopyrimidiini on substituoitu 6-asemassa alkyylitioryhmällä. On myös yllättäen havaittu, että 2 ,4-diamino-5-(4 '-hydroksi- o bentsyyli)-6-alkyylitio-pyrimidiinin ja yhdisteen R Q reaktiossa saadaan vastaava 4'-johdannainen merkittävästi paremmilla saaliilla kuin käytettäessä 2,4-diamino-5-(4'-hydroksibentsyyli)pyrimidiiniä, jossa ei ole 6-alkyylitiosubstituenttia.
Esillä olevan keksinnön kohteena on siten menetelmä 2,4-di-amino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) nh2 R2 H2N^ y>~ CH2—/ V- 0p3 (I> 2 4 η
jossa R ja R on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkoksiryhmä ja R
on korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, antamalla pyrimidiinin, jolla on kaava (VI) 3NH2 .
(VI) reagoida Mannich-emäksen kanssa, jolla on kaava (V) R2 ZCH2—^ OH (V>
V
3 S7400 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on sekundäärinen aminoryhmä, ja antamalla saadun 2,4-diamino-5-(4'-hydroksi-benteyyli)-pyrimidiinin, jolla on'kaava (VII) /NH2 R1* . 2 4 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida kaavan 3 3 R Q mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja Q on reaktiokykyinen atomi tai ryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tällöin tunnusomaista se, että kaavan (VI) mukaisena pyrimidiininä käytetään 6-alkyylitiopyr- imidiiniä, jolla on kaava (IV) N-<"NH2 // \ <IV> η2ν~λ 7 'n=/ bR6 jossa R6 on 1-12 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja että 6-alkyylitioryhmä poistetaan hydraamalla kaavan (V) mukaisen Mannich-emäksen kanssa suoritetun reaktion jälkeen, edullisesti reaktion jälkeen kaavan R Q mukaisen yhdisteen kanssa.
Seuraavassa taulukossa on esitetty vertailuna suomalaisen patenttijulkaisun 49 714 mukaisella menetelmällä ja keksinnön mukaisella menetelmällä saadut saaliit eri vaiheissa.
Taulukko
Kondensaatio Metyloinunen Alkyylitio- Kokonais ryhmän lohkaisu saalis SF 49 714: 39 % 45 % -- 17 % esimerkki 1 39 * % 17 %
Keksinnön mukainen menetelmä: esimerkki 2 89 % 93 % 54 % 45 % esimerkki 4 83 % 98 % 25 % 21 % 4 57400
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on sekä malarianvastaista että bakteerienvastaista aktiviteettia (J.Am.Chem.Soc. 1951, 73, 3758). 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrimidiinillä, joka tunnetaan nimellä "Trimethoprim" (USA-patentti 2,909,522), on laaja antibakteerinen spektri, ja se vaikuttaa useisiin gram-positiivisiin bakteereihin, mutta se on myös aktiivinen Proteus-lajeja vastaan. Yhdessä muiden 2,4-diaminopyrimidiinien kanssa se kilpailee foolihapois-ta mikro-organismeissa, jotka tarvitsevat näitä ravinteita ja sen voidaan osoittaa hidastavan dihydrofolaattireduktaasia lajissa Streptococcus faecalis. Voimakas potentiatiivinen teho havaitaan, kun lääkeainetta annetaan yhdessä sulfonamidien kanssa johtuen biokemiallisen tien peräkkäisestä sulkemisesta, joka johtaa koentsyymien F de novo-synteesiin. Tätä potentiaatiota voidaan osoittaa sekä in vitro että koeinfektioissa hiirissä Staphylococcus- ja Proteus-lajeilla. 2,4- diamino-5-bentsyylipyrimidiinejä, kuten trimetoprimiä ja 2,2-diamino- 5-(3,4-dimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä, joka tunnetaan nimellä "Diaveridine" (USA-patentti 2,658,897), voidaan antaa suun kautta annoksena 1 mg/kg - 30 mg/kg päivässä. Nämä yhdisteet annetaan käsiteltävälle imettäväiselle edullisesti tablettimuodossa ja trimetoprim voidaan edullisesti yhdistää sulfametoksatsoliin tiettyjä hengityselin-infektioita vastaan. Lisäesimerkkinä tästä luokasta on 2,4-diamino- 5-(2-metyyli-4,5-dimetoksibentsyyli)pyrimidiini (ormetoprim), jonka on ilmoitettu osoittavan antibakteerista aktiviteettia ja jolla myös on kokkidiostaattisia ominaisuuksia, kun se on yhdistetty sulfadi-metoksiiniin.
Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen, jossa on 6-asemassa alkyylitio- 3 ryhmä, reaktio yhdisteen R Q kanssa toteutetaan normaalisti happoa sitovan aineen läsnäollessa, kuten sellaisen emäksen läsnäollessa, joka on riittävän voimakas muodostamaan fenaattianionin. R on edullisesti tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetyradikaali, joka ei sisällä enempää kuin 4 hiiliatomia, edullisimmin metyyliryhmä.
3 3
Kun R on alkyyliryhmä, R Q:n reaktio yhdisteen (VII) kanssa tietysti on alkylaatio, joka voidaan toteuttaa käyttäen tavanomaista, alan ammattimiehelle tuttua tekniikkaa. Yhdiste (VII) voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan alkyylihalidin, -sulfaatin tai -sulfonaatin kanssa emäksisissä olosuhteissa polaarissa liuottimessa, kuten di-metyylisulfoksidissa tai alkanolissa. Alkylaatio voidaan toteuttaa huoneen lämpötilassa, mutta jos halutaan suurempaa reaktionopeutta, voidaan käyttää korotettuja lämpötiloja. Emäksiset olosuhteet voidaan saavuttaa käyttäen ekvivalenttimäärää tai pientä ylimäärää 5 57400 emästä, kuten kalimhydroksidia tai natriumalkoksidia.
Alkyylitioryhmän lohkaiseminen toteutetaan hydraamalla käyttäen edullisesti suurta ylimäärää, esimerkiksi 6-30 kertaista ylimäärää (painosta laskettuna) Raney-nikkeliä. Lohkaiseminen vedyllä voidaan myös toteuttaa käyttäen Raney-kobolttia tai katalyyttisesti hydraamalla käyttäen vetyä katalyytin, kuten palladiumhiili-katalyytin läsnäollessa. Lohkaiseminen toteutetaan normaalisti korotetussa lämpötilassa polaarisessa liuottimessa, kuten alkanolissa, joka sisältää 1-4 hiiliatomia.
Kaavassa (V) Z on edullisesti joko dialkyyliaminoryhmä, jonka kaava on NR7R8, missä R7 ja R8 edustavat identtisiä tai erilaisia alkyy· liryhmiä, tai syklinen aminoryhmä, jossa on korkeintaan 10 hiiliatomia, esimerkiksi pyrrolidiini, piperidiini, morfoliini tai N-metyylipiperat-siini.
Edullinen alaryhmä Mannich-emäksistä (V) on se, jossa ja R4 ovat alkyyli tai alkoksi, mutta eivät välttämät-tä samoja. Erityisen edullisia esimerkkejä ovat ne, joissa R ja/tai ϋ R ovat metyyli, etyyli, etoksi tai metoksi.
Mannich-emäksen (V) reaktio pyrimidin (IV) kanssa voidaan toteuttaa polaarissa (proottinen tai aproottinen) liuottimessa, jonka kiehumispiste edullisesti on yli 100°C. Sopiviin liuottimiin kuuluvat eteeniglykoli, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, vesi, penta-noli, sykloheksanoli ja /3-metoksietanoli.
Liuottimen tulisi edullisesti olla. yhteensopiva reagoivien aineiden kanssa eikä sen tulisi kemiallisesti reagoida reagoivien ainei-„ . den kanssa tai reaktiotuotteiden kanssa. Reaktio voidaan toteuttaa ko rotetussa lämpötilassa alueella 100-200°C, mieluummin 110-160°C.
Inertistä kaasukehää, kuten typpeä käytetään normaalisti vähentämään reagoivien aineiden tai reaktiotuotteiden hapettumisesta johtuvia häviöitä, erityisesti hapettumiselle herkän fenolisen Mannich-emäksen ja sen reaktiotuotteiden häviöitä.
Reaktion nopeuden lisäämiseksi on havaittu edulliseksi käyttää emäksistä katalyyttiä, kuten alkoksidia, natriummetoksidia tai alkalimetallihydroksidia, esimerkiksi kaliumhydroksidia.
6 57400 2 . 4 ...
R ja R ovat mukavasti alkyyliryhmiä, koska fenolit, esimerkiksi 2,6-dimetyylifenoli, joista vastaavat Mannich-emäkset (V) voidaan valmistaa, ovat kaupallisesti helposti saatavia. Lisäksi . . 2 . saaliit jotka saadaan edellä selitetyillä reaktioilla, kun R ja u . ...
R ovat alkyyliryhmiä, ovat erityisen hyviä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1 2,6-dietyyli-4-(N,N-dimetyyliaminometyyli)fenoli valmistettiin saattamalla 2 ,6-dietyylifenoli (joka oli valmistettu hydrolysoimalla 2,6-dietyylianiliinin diatsoniumsuolaa) reagoimaan formaldehydin ja di-metyyliamiinin kanssa.
Natriummetoksidin (0,64 g) hämmennettyyn liuokseen etyleeni-glykolissa (225 ml) lisättiin 2,6-dietyyli-4-(N,N-dimetyyliaminometyy-li)fenolia (24,5 g) ja 2,4-diamino-6-metyylitiopyrimidiiniä (19,5 g). Reaktioseos lämmitettiin lämpötilaan 140-150°C 3 tunniksi, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Keltainen kumi erotettiin. Tämä liuotettiin asetoniin, tehtiin happameksi suolahapolla ja kuumennettiin höyrykyl-vyssä. Kiinteä aines erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla ja eetterillä, mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen asetoni/metanolista puu-hiilen avulla. Tuote, 2,4-diamino-5-(3',5'-dietyyli-4'-hydroksibent-syyli)-6-metyylitiopyrimidiinihydrokloridi, sp. 210-212°C, (hajoaa), saatiin 60 % saaliilla.
Liuos tästä pyrimidiinistä (3,0 g) ja natriummetylaatista (0,91g) dimetyylisulfoksidissa (32 ml) jäähdytettiin jääkylvyssä ja lisättiin metyylijodidia (0,58 ml). Seos tulpattiin ja pidettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin. Kumi (hartsi) uutettiin natriumhydroksidilla mahdollisen fenolisen aineen poistamiseksi ja sitten liuotettiin etanoliin ja muutettiin suolahapon suolaksi lisäämällä suolahappoa. Tuloksena oleva kiinteä aine uudelleenkitey-tettiin etanolista, mikä tuotti 2,4-diamino-5-(3,5-dietyyli-4-metoksi-bentsyyli)-6-metyylitiopyrimidiinihydrokloridia (1,5 g), joka sulaa lämpötilassa 215-218°C.
1,0 g osa tätä tuotetta 7 5 ml:ssa etanolia kuumennettiin palauttaen 7 57400 ja 7»5 g juuri aktivoitua Raney-nikkeliä lisättiin 2,5 tunnin aikana. Hämmentämistä ja kuumentamista jatkettiin vielä 9 tuntia, minkä jälkeen Itaney-nikkeli suodatettiin pois ja tuote huuhdottiin etanolilla. Liuos haihdutettiin kuivaksi ja uudelleenkiteytettiin etanolieetteristä puuhiilen avulla, niin että saatiin 2,4-diamino-5-(3,5-dietyyli-4-metoksibentsyyli)pyriinidiiniä (0,2 g) valkeina pikkulevyinä, jotka sulavat lämpötilassa 153-154°C, ja joissa on oikea alkuaineanalyysi. UV-maksimi oli 270 mm:.llä (kationi ja 207 nm: llä (neutraalit kappaleet).
Esimerkki 2 ^ Reaktioseos, joka sisälsi 2,4-diamino-6-metyylitiopyrimidi.iniä (6,5 g), N,H-dimetyyli-5,5-dimetoksi-4-hydroksibentsyyliaraiiiiia (9,9 g) ja natrium-metoksidia (2,4 g) etyleeniglykolissa (60 ml), kuumennettiin typen alla 4 tun-tia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen se neutraloitiin etikkahapolla. Sen jälkeen kun oli haihdutettu osa etyleeniglykolista ja seos oli seisonut useita päiviä, saostettiin kiinteä aine (10,4 g). Lisää 0,0 g kiinteätä ainetta saatiin emäliuoksesta saostamalla veteen kaataen. Karkea saalis oli 11,4 g (89 teoreettisesta).
Tämän karkean tuotteen (6,5 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (25 ml) lisättiin liuos natriummetoksidia (l,05 g) dimetyylisulfoksidissa (10 ml). Sitten lisättiin metyylijodidia (2,8 g) ja reaktioseoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös uutettiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Jäljelläoleva kiinteä aines pestiin hyvin vedellä ja kuivatettiin antamaan 6 g (93 teoreettisesta) 2,4-diamino-5*-(3',4’,5,-trimetoksihentsyyli)-6-metyyli-tiopyrimidiiniä, sp. 178-179°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista).
Seos edellä mainittua tuotetta (l g), etanolia (30 ml), ammoniumhydr-oksidia (l ml) ja juuri aktivoitua Raney-nikkeliä (6 g) kuumennettiin ja hämmennettiin 6 tuntia.
^ Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin antamaan 54 '$> saalis trimethoprimiä, 2,4-diamino-5-(3,4,S-trimetoksibentsyyliJ-pyriraidiiniä, sp. 190-200°C (etanolista).
Esimerkki 3 2,4-diamino-5-(3»5-di-t-butyyli-4-metoksibentsyyli)pyrimidiini N,N-dimetyyli-3,5“di-t-butyyli-4-hydroksibentsyyliamiini (5»o6 g) (Coffield et ai, J. Am. Chem. Soc. 79* 5019, 1957) saatettiin reagoimaan 2,4-diamino-6-metyylitiopyrimidiinin (3,0 g) kanssa esimerkin 1 mukaisella mene-telmällä tuottamaan 2,4-diamino-5-(3,5-di-t-butyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-metyylitiopyrimidiiniä (5,3 g) (67 i°) · Tuote puhdistettiin hydrokloridina β 57400 uudelleenkiteyttämällä etanolista, sp. 218-221,‘j°C.
Tätä tuotetta käsiteltiin metyylijodidilla, kuten esimerkissä 1 on selitetty, tuottamaan 2,4-diamino-5~(3,5-di-t-butyyli-L-metoksibentsyyli)-6-metyylitiopyrimidiinihydrokloridia, sp. 215-2l6°C, etanoliasetaatista. Laskettu analyysi C^H^N^OS.HCl: C 59,33; H 7,82; N 13,18. Löydetty C 59,70; H 7,85; N 13,11*).
Metyylitioryhmä poistettiin edellä mainitusta pyrimidiinistä käsittelemällä Raney-nikkelillä kuten selitettiin esimerkissä 1. Saatiin 2,4-di-amino-5-(3,5-di-t-butyyli-4-metoksibentsyyli)pyrimidiiniä 56 /£ saaliilla.
Tuote puhdistettuna hydrokloridina uudelleenkiteyttämällä etanolista suli lämpötilassa 272-275°C· Laskettu analyysi yhdisteelle C^H^N^O.HGl: C 63*39; h 8,25» N 14,78. Löydetty: C 63,39; H 8,35; N 14,70.
Esimerkki 4 Jäähdytettyyn liuokseen 2,4-diamino-6-merkaptopyrimidiini (26,4 g) ~ UT natriumhydroksidissa (185 ml) lisättiin etyylibromidia (20,3 g) ja riittävästi etanolia antamaan yksi faasi. Sen jälkeen kun reaktioseos oli seisonut huoneen lämpötilassa 24 tuntia, se suodatettiin, suodos konsentroitiin haihduttamalla ja hapotettiin pH-arvoon 5-6. Tämä jäähdytettiin antamaan 2,4-di-amino-6-etyylitiopyrimidiiniä (20 g), sp. 152,5-153,5°C, uudelleenkiteyttä-misen jälkeen etanolista.
Hämmennettyyn liuokseen natriumetoksidia (3,85 g) etyleeniglykolissa (115 ml) lisättiin 2,4-diamino-6-etyylitiopyrimidiiniä (11,0 g) ja N,N-di-metyyli-3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsyyliamiinihydrokloridia (16,0 g). Reaktioseos kuumennettiin lämpötilaan 140-150°C typen alla 4,5 tunniksi, neutraloitiin jääetikalla ja sitten jäähdytettiin lämpötilaan 0°C. Saostunut tuote poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivatettiin antamaan 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsyyli)-6-etyylitiopyrimidii-niä (18 g), joka suli lämpötilassa 185?5-187 *5°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista.
Liuos 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsyyli)-6-etyylitio-pyrimidiiniä (6 g) ja natriummetoksidia (0,97 g) dimetyylisulfoksidissa (75 ml) jäähdytettiin ja metyylijodidi (2,56 g) lisättiin. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 5 päivää. Liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin IN natriumhydroksidilla antamaan ?,4-diamino-5-(3»4»5-trimotoksi-bentsyyli)-6-etyylitiopyrimidiiniä (8 g), joka suli lämpötilassa 1Y7-179°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista.
Liuos 2,4-d iamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-6-etyylitiopyrimicliiniä (l,5 g) etanolissa (75 ml) kuumennettiin hämmentäen palauttaen samalla kun s 57400 lisättiin juuri aktivoitua Raney-nikkeliä (15 g) 2 tunnin aikana. Palautusta jatkettiin lisää 3 tuntia, Raney-nikkeli poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Tuloksena oleva, 2,4-diamino-5-(3·4,5“trimetoksibentsyyli)pyri-midiini (trimethoprim) kiteytettiin etanolista antamaan saalis 323 mg, sulamispiste 199-201°C.
Esimerkki 5
Noudattaen samaa menettelyä kuin esimerkissä 4 paitsi että käytettiin n-butyylibromidia (25,5 g) etyylibromidin sijasta valmistettiin 2,4-diamino- 6-n-butyylitiopyriinidiiniä. Se eristettiin hydrokloridina (35 g) lisäämällä suolahappoa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista hydrokloridihydraatti " suli lämpötilassa 156-157°C.
Noudattaen esimerkin 4 mukaista menettelyä edellä mainittu pyrimidiini-hydrokloridi (20 g), N,N-dimetyyli-3,5_dimetoksi-U-hydroksibentsyyliamiinihydro-kloridi (21,2 g) ja natriummetoksidi (10,3 g) kuivassa etyleeniglykolissa (210 ml) antoi 2,4-diamino-5-(5»5“dimetoksi-4-hydroksibentsyyli)-6-n-butyyli- tiopyrimidiiniä (27 g), joka suli lämpötilassa 154-156°C uudelleenkiteyttömisen jälkeen metanolista.
Tämä aine (6,5 g) metyloitiin antamaan 2,4-diamino-5-(3'*4',5'-tri-metoksibentsyyli)-6-n-butyylitiopyrimidiiniä esimerkin 4 mukaisella menettelyllä käyttäen metyylijodidia (2,5 g) ja natriummetoksidia (1,04 g) dimetyy-lisulfoksidissa (70 ml). Saalis oli 2,0 g tuototta, joka suli lämpötilassa 119,5-120,5°0 uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista.
Tästä tuotteesta (0,75 g) lohkaistiin rikki Raney-nikkelillä (15 g) etanolissa (20 ml) antamaan trimethoprimiä (15 mg), sp. 199_201°C.
Esimerkki 6
Noudattaen esimerkin 4 mukaista menettelyä paitsi että käytettiin n-heksyylibromidia (31,7 g) n-butyylibrornidin sijasta saatiin saaliiksi 2,4-diamino-6-hek3yylitiopyrimidiiniä (38 g), joka suli lämpötilassa Π?-π^°ο uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista.
^ Edelleen noudattaen esimerkin 4 mukaista menettelyä edellä mainitun pyrimidiinin (14 g), N,N-dimetyyli-3,5-dimetoksi-4-hydrokr;ibontsyyliami ini-hydrokloridin (15*4 g) ja natriumnetylaatin (3*7 g) 140 ml:ssa etyleenigly-kolia annettiin reagoida antamaan 2,4-diamino-5-(3»5-<limetoksi-4-hydroksi-bentsyyli)-6-n-heksyylitiopyrimidiiniä (15 g), joka suli lämpötilassa 150-15?°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista.
Tämä aine (6 g) metyloitiin käyttäen motyylijodidia (2,2 g) jfl mat-riummetokeidia (o,03 g) dimetyylisulfoksidissa (60 ml) antamaan 2,4-diamino- 5-(3·4* 5-trimetoksibentsyyli)-6-n-heksyylitiopyrimidiiniä (5*5 g)* joka suli. lämpötilassa 120-122°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista.
10 57400 2,0 g tätä tuotetta 30 ml:ssa etanolia annettiin reagoida Raney-n.ik-kelin (20 g) kanssa antamaan trimethoprimiä (170 mg), sulamispiste 190-2OO°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista.
Esimerkki 7 2.4- diamino-5-(3,5-di-n-propyyli-4-metoksibentsyyli)pyrimidiini 2,6-di-n-propyylifenolia (Claisen, Ann. 418, 92) käsiteltiin formaliinilla ja dimetyyliamiinilla etanolissa Coffield ja kumpp* menetelmän (J.Am. Chem. Coc. 79» 5019» 1957) mukaan isopropyylianalogille antamaan saaliiksi N,N-dimetyyli-3,5-di-n-propyyli-4-hydroksibentsyyliamiinia.
Seos, jossa on 2,4-diamino-6-metyylitiopyrimidiiniä, ekvivalentti määrä N,N-dimetyyli-3,5-di-n-propyyli-4-hydroksibentsyyliamiinia ja 0,1 ekvivalenttia natriummetylaattia kuumennettiin etyleeniglykolissa typpikaasussa lämpötilassa 150°C 3 tuntia. Suurin osa glykolista poistettiin sitten tyhjössä ja jäännös laimennettiin useilla tilavuusmäärillä vettä, mitä seurasi neutralointi etikkahapolla. Täten saadaan 2,4-diamino-5-(3»5**di-n-propyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-metyylitiopyrimidiiniä, joka voidaan puhdistaa muuttamalla sen hydrokloridiksi ja uudelleenkiteyttämällä etanolista. Hydrokloridi-suola liuotetaan dimetyylisulfoksidiin, minkä jälkeen lisätään 2 ekvivalenttia natriummetylaattia tuottamaan fenolin natriumsuola. Tämän jälkeen lisätään 1 ekvivalentti metyylijodidia. Liuoksen annetaan seisoa tulpatussa pullossa 48 tuntia, minkä jälkeen dimetyylisulfoksidi poistetaan tyhjössä. Jäännös uutetaan lämpimällä laimealla natriumhydroksidillä fenolisen aineen poistamiseksi. Liukenematon kiinteä aines eristetään ja pestään hyvin vedellä.
Tämä tuote, 2,4-diamino-5-(3,5-di-n-propyyli-4-metoksibentsyyli)-6-metyyli-tiopyrimidiini, liuotetaan sitten kuumaan etanoliin ja lisätään aktiivista Raney-nikkeliä (6-10 kertaa pyrimidiinin paino). Seosta hämmennetään ja kuumennetaan palauttaen useita tunteja. Rikin lohkeamisen kulku havaitaan muutoksena ultravioletti-absorptiospektrissä, jolla on luonteenomaista UV maksimihäviö 307 nm:llä. Kun reaktio on täydellinen, nikkeli suodatetaan pois ja etanoli konsentroidaan pieneen tilavuuteen ja jäähdytetään. Täten saadaan 2,4-diami-no-5-(3,5-di-n-propyyli-4-metoksibentsyyli)-pyrimidiiniä, Tuote voidaan puhdistaa muuttamalla sen hydrokloridisuolaksi, mitä seuraa kiteyttäminen etano-lieetteristä; sp. 263-267°C (hajoaa).
Esimerkki 8 2.4- diamino-5-(3,5-dietyyli-4-oktyylioksibentsyyli)pyrimidiini 2.4- diamino-5-(3,5-dietyyli-4-hydroksibentsyyli)-6-metyylitiopyrimi-diini (kts. esim. l) alkyloidaan n-oktyylibromidilla dimetyylisulfoksidissa samalla tavoin kuin esimerkissä 1 paitsi että reaktioseosta kuumennetaan höy-rykylvyssä yli yön. Täten saadaan 2,4-diamino-5-(3,5-dietyyli-4-oktyyliokci- il 57400 bentsyyli)-6-metyylitiopyrimidiiniä, josta rikki lohkaistaan Raney-nikkelillä esimerkin 1 mukaisella menettelyllä tuottamaan 2,l*-diamino-5-(3,5~dietyyli-U-oktyylioksibent syy1i)-pyrimidiiniä.
Esimerkki 9 2.4- diamino-5~( 3>5-4i-isopropyyli-4-metoksibentsyyli)pyramidiini
Seosta, jossa on N,N-dimetyyli-3,5-di-isopropyyli-4-hydroksibentsyyli- amiinia (23,5 g) (Coffield ja kumpp. J. Am. Chem. Coo. 79 5019, 1957)» 2,4-diamino-6-metyylitiopyrimidiiniä (15,6 g), natriumraetoksidia (θ,6θ g) ja ety-leeniglykolia (125 ml) käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 tuotta-^ maan 2,4-diamino-5~ (3,5“di-isopropyyli-k-hydroksibentsyyli) -6-metyylitiopyrimi- diiniä; saalis 29 g karkeaa tuotetta (85 $) · Tuote puhdistettiin muuttamalla hydrokloridisuolaksi etanolilla plus suolahapolla ja sitten uudelleenkotäytettiin etanolista; UV maksimit pH-arvolla 12 olivat 296 ja 211 nm:llä; pH-arvolla 2 maksimit löydettiin ?07 ja 200 nm:llä. (Laskettu analyysi yhdisteelle C^gHggN^OS.HCl: C 56,45» H 7,11» N 14,63. Löydetty: C 56,25; II 7,05; N 14,57).
Edellä mainittua tuotetta (25 g) käsiteltiin metyylijodidilla esimerkin 1 mukaisella menettelyllä, mikä tuotti 2,4-diamino-5-(3»5-di-isopropyyli- 4-metoksibentsyyli)-6-metyylitiopyrimidiinihydrokloridia (13 g), joka sulaa lämpötilassa 2S0°C (hajoaa). (Laskettu analyysi yhdisteelle C^^H^qN^OS.HCI: C 57,48; H 7,36; N 14,11. Löydetty: C 57,70; H 7,39; N 14,19).
Kolme grammaa tätä tuotetta liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etanolia ja kuumennettiin palauttaen yhdessä likimain 30 g aktivoidun Raney-nikkelin kanssa 10 tuntia. Reaktion kulkua seurattiin havaitsemalla muutos Uv-maksimissa hapossa 307 nm:stä 272 nm:iin. Nikkeli erotettiin sitten kuumasta liuoksesta ja suodos konsentroitiin saaliiksi 1 g (43 αβ>) 2,4-diamino-5-(3,5-di-icopropyy-li-4-metoksibentsyyli)-pyrimidiiniä, joka suli lämpötilassa 205-207°C uudel-leenkiteyttämisen jälkeen etanolista. (Laskettu analyysi yhdisteelle N40: C 68,76; H 8,34} N 17,82. Löydetty C 68,76; H 8,43} N 17,67).
Esimerkki 10 2.4- diamino-5-(3,5-<3imetoksi-4-hydroksibentsyyli)-6-metyylitiopyr.imi-diiniä liuotetaan kuumaan etanoliin ja käsitellään sen painoon verrattuna 10 kertaisena määrällä aktivoitua Raney-nikkeliä kuumentaen palauttaen kymmenen tuntia. Nikkeli suodatetaan kuumasta liuoksesta ja nikkelikakku edelleen uutetaan kuumalla 2-metoksietanolilla ja dimetyylif ormamidilla . Jäähdytettäessä ja konsentroitaessa yhdistetyt uutteet saadaan 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksi- 4-hydroksibentsyyli)-pyrimidiiniä, joka sulaa lämpötilassa 265-270°C (hajoaa).
Claims (5)
- 57400
- 1. Menetelmä 2,k-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) __Λ / jossa ja on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkoksiryhmä ja R^ on korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, antamalla pyrimidiinin, jolla on kaava (VI) nh2 h2n—y cvi) reagoida Mannich-emäksen kanssa, jolla on kaava (V) / ZC"2 °H V 2 4 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on sekundäärinen aminoryhmä, ja antamalla saadun 2,4-diamino-5-(i*'-hydroksi-bentsyyli)-pyrimidiinin, jolla on kaava (VII) 57400 -Τ'™2 κ2 _J _J~\_ (VII, nh2—V 7— ch2—f V-OH V jossa R2 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida kaavan - R Q mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja Q on reaktiokykyinen atomi tai ryhmä, tunnettu siitä, että kaavan (VI) mukaisena pyrimidiininä käytetään 6-alkyylitio-^ pyrimidiiniä, jolla on kaava (IV) NH2 h2n-Y "Λ (IV) N=/ SR6 jossa R® on 1-12 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja että 6-alkyylitioryhmä poistetaan hydraamalla kaavan (V) mukaisen Mannich-emäksen kanssa suoritetun reaktion jälkeen, edullisesti reaktion jälkeen kaavan R Q mukaisen yhdisteen kanssa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu C siitä, että ryhmän -SR hydraus suoritetaan käyttäen Raney-nikkeliä.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n - " n e t t u siitä, että valmistetaan 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksi- bentsyyli)-pyrimidiini. » 11+ 57400
- 1. Förfarande för framställning av 2,4-diamino-5-ben8yl-pyrimidiner med formeln (I) i _f R4 2 4 3 ' van R och R Sr en alkyl- βΙΙβγ alkoxigrupp med 1-7 kolatomer och R Sr en alkylgrupp mad högst 12 kolatomer, genom omsättande av en pyrimidin med formeln (VI) NH h2n—ff y (vi) med en Mannich-bas med formeln (V) R2 ZCH,—V V—0H \=( (V> v 2 4 väri R och R betecknar detsarrma som ovan och Z Sr en sekundär aminogrupp, och genom omsättande av den erhällna 2 ,**-diamino-5-( U' -hydroxibensyD-pyrimidinen med formeln (VII)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB964071 | 1971-04-16 | ||
| GB964071A GB1401612A (en) | 1971-04-16 | 1971-04-16 | 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and preparations thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57400B FI57400B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57400C true FI57400C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=9875907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1064/72A FI57400C (fi) | 1971-04-16 | 1972-04-14 | Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3822264A (fi) |
| JP (1) | JPS5324433B1 (fi) |
| AR (1) | AR193078A1 (fi) |
| AT (1) | AT316560B (fi) |
| AU (1) | AU468410B2 (fi) |
| BE (1) | BE782154R (fi) |
| CA (1) | CA978954A (fi) |
| CH (1) | CH565159A5 (fi) |
| CS (2) | CS178140B2 (fi) |
| DD (1) | DD97653A6 (fi) |
| DE (2) | DE2265413C2 (fi) |
| DK (1) | DK132221C (fi) |
| ES (1) | ES401796A2 (fi) |
| FI (1) | FI57400C (fi) |
| FR (1) | FR2133753B2 (fi) |
| GB (1) | GB1401612A (fi) |
| HU (1) | HU165865B (fi) |
| IE (1) | IE36289B1 (fi) |
| IL (1) | IL39221A (fi) |
| NL (1) | NL163214C (fi) |
| NO (1) | NO136046C (fi) |
| PL (1) | PL75399B3 (fi) |
| SE (2) | SE405118B (fi) |
| ZA (1) | ZA722533B (fi) |
| ZM (1) | ZM7072A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
| US4039543A (en) * | 1974-12-24 | 1977-08-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzylpyrimidines |
| DE2720771C3 (de) * | 1977-05-09 | 1979-11-29 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | 2,4-Diamino-5-(33-dimethoxy-4thioalkyl-benzyD-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3250132C2 (de) * | 1981-11-09 | 1997-01-16 | Mallinckrodt Veterinary Inc | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen und neue Zwischenprodukte des Verfahrens |
| CH664960A5 (de) * | 1981-11-09 | 1988-04-15 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1720031A1 (de) * | 1966-02-19 | 1972-08-03 | Wellcome Found | Biologisch wirksame 5-Benzylpyrimidin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1971
- 1971-04-16 GB GB964071A patent/GB1401612A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-04-12 US US00243400A patent/US3822264A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-14 ZM ZM70/72*UA patent/ZM7072A1/xx unknown
- 1972-04-14 FI FI1064/72A patent/FI57400C/fi active
- 1972-04-14 DK DK184272A patent/DK132221C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 NL NL7205046.A patent/NL163214C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 CA CA139,775A patent/CA978954A/en not_active Expired
- 1972-04-14 HU HUWE458A patent/HU165865B/hu unknown
- 1972-04-14 PL PL1972154734A patent/PL75399B3/pl unknown
- 1972-04-14 AU AU41177/72A patent/AU468410B2/en not_active Expired
- 1972-04-14 CH CH554472A patent/CH565159A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 AR AR241467A patent/AR193078A1/es active
- 1972-04-14 BE BE782154A patent/BE782154R/xx active
- 1972-04-14 DD DD162303A patent/DD97653A6/xx unknown
- 1972-04-14 DE DE2265413A patent/DE2265413C2/de not_active Expired
- 1972-04-14 ZA ZA722533A patent/ZA722533B/xx unknown
- 1972-04-14 NO NO1311/72A patent/NO136046C/no unknown
- 1972-04-14 IL IL39221A patent/IL39221A/xx unknown
- 1972-04-14 CS CS6569A patent/CS178140B2/cs unknown
- 1972-04-14 IE IE490/72A patent/IE36289B1/xx unknown
- 1972-04-14 AT AT325372A patent/AT316560B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 FR FR7213216A patent/FR2133753B2/fr not_active Expired
- 1972-04-14 SE SE7204848A patent/SE405118B/xx unknown
- 1972-04-14 JP JP3763872A patent/JPS5324433B1/ja active Pending
- 1972-04-14 DE DE2218221A patent/DE2218221C3/de not_active Expired
- 1972-04-14 CS CS2540A patent/CS178105B2/cs unknown
- 1972-04-15 ES ES401796A patent/ES401796A2/es not_active Expired
-
1975
- 1975-04-08 SE SE7503993A patent/SE417097B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| FI73682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| SI9010633A (en) | Process for preparing pteridine-4(3h)-ones and medicaments containing them | |
| US2602794A (en) | Process for preparation of x-amino-s | |
| Roth et al. | 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidines as antibacterial agents. 4. 6-Substituted trimethoprim derivatives from phenolic Mannich intermediates. Application to the synthesis of trimethoprim and 3, 5-dialkylbenzyl analogs | |
| FI57400B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner | |
| CN110981816B (zh) | 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法 | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| Rose | 663. New syntheses based on 5-aminopyrimidines | |
| FI58638B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner och salter daerav | |
| US3432493A (en) | Substituted sulfanilamides | |
| ROTH et al. | 5-Arylthiopyrimidines. II. 2-and 4-Alkylamino and 4-Amino Derivatives1 | |
| US3505331A (en) | Process for preparing 2,4-diamino-7-chloropyrido(2,3-d)pyrimidines | |
| US4066645A (en) | Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine | |
| NO783775L (no) | 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner og fremgangsmaate ved fremstilling av disse | |
| US3849407A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates | |
| FI56375C (fi) | Saosom mellanprodukt anvaendbar beta-hydroxy-beta-3,4,5-trialkoxyfenetylmetylsulfon eller sulfoxid foer framstaellning av antibakteriska 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner | |
| US3772289A (en) | Alkyl substituted benzyl pyrimidines | |
| Russell et al. | The Reaction of Aromatic Nitriles with Guanidine1 | |
| US5698580A (en) | Antiviral agent containing benzodithiin derivative as active ingredient | |
| FI65991C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin | |
| US4075210A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof | |
| KR820001338B1 (ko) | 벤질 피리미딘의 제조방법 | |
| US4076810A (en) | Benzylpyrimidine antibacterial composition |