FI56375C - Saosom mellanprodukt anvaendbar beta-hydroxy-beta-3,4,5-trialkoxyfenetylmetylsulfon eller sulfoxid foer framstaellning av antibakteriska 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner - Google Patents

Saosom mellanprodukt anvaendbar beta-hydroxy-beta-3,4,5-trialkoxyfenetylmetylsulfon eller sulfoxid foer framstaellning av antibakteriska 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner Download PDF

Info

Publication number
FI56375C
FI56375C FI1338/70A FI133870A FI56375C FI 56375 C FI56375 C FI 56375C FI 1338/70 A FI1338/70 A FI 1338/70A FI 133870 A FI133870 A FI 133870A FI 56375 C FI56375 C FI 56375C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
beta
diamino
hydroxy
sulfoxide
reaction
Prior art date
Application number
FI1338/70A
Other languages
English (en)
Other versions
FI56375B (fi
Inventor
Ronald Morton Cresswell
John William Mentha
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI56375B publication Critical patent/FI56375B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI56375C publication Critical patent/FI56375C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

ral . KUULUTUSJULKAISU CÄ0<7-
Wa [β] <11>utläggningsskrift 56375 C (45) Patentti niy3f»n<- tty 10 .)1 19-30 Λτ·2ί Patent aeddelat V T V (51) K».lk.*/lnt.CL* C 07 C 147/10 O O? Γ 295/14 C 07 C 147/14
(21) Patcnttlhaktmui — P*t«nUn»öknlnj 1338/7O
(22) Hakamltpllvt — An*8knlng*d»g 13· 05-7O
(23) AlkupUvt—Glltlghutsdag 13.05.70 (41) Tullut (ulklstkti — Bllvlt offuntllg 17.11.70
Patentti. ja rekisterihallitus NlhUvikslp»^ |. kuuL|uliato.n pvm.-
Patent· och ragisterrtyralaan ' Andikmn utlagd och utl.tkrtftan publkerad 28.09.79 (32)(33)(31) Pyydetty «tuelkwi -Begird prlorltat 16.05.69
Englanti-England(GB) 25171/69 Toteennäytetty-Styrkt (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.1,
Englanti-England(GB) (72) Ronald Morton Cresswell, Scarsdale, New York, John William Mentha,
Hartsdale, New York, USA(US) ilb) Oy Kolster Ab (5*0 Välituotteena käytettävä j5-hydroksi-j3-3,it,5-trialkoksifenetyylimetyyli- sulfoni tai -sulfoksidi bakteerinvastaisten 2,U-diamino-5-bentsyylipyrimi-diinien valmistamiseksi - Säsom mellanprodukt användbar /3-hydroxy-j3-3,U,5_ trialkoxyfenetylmetylsulfon eller sulfoxid för framatällning av antibakte-riska 2,U-diamino-5“bensylpyrimidiner
Esillä olevan keksinnön kohteena on välituotteena käytettävä /0-hydroksi-/?-3 ,4,5-trialkoksifenetyylimetyylisulfoni tai -sulfoksidi bakteerinvastaisten 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi.
2,U-diamino-5-(31,41,5'-trimetoksibentsyylij-pyrimidiini, jolla on rakennekaava (I): nh2 / N ^ OCH, h2n 3 ja joka on myös tunnettu nimellä trimetoprimi, on käyttökelpoinen tunnettu yhdiste, jolla on antibakteeriset ominaisuudet (katso 563? E, USA-patentteja n:ot 2,909,522 ja 3,049,544). Trimetoprimi on erikoisen käyttökelpoinen käsiteltäessä pintainfektioita ja se on erikoisen tehokas bakteerin Shigella dysenteriae aiheuttamaa punatautia vastaan ja myös tehokas bakteeria Eschericia colia vastaan.
Tämän luokan muilla yhdisteillä on myös todettu antibakteeri-sia ominaisuuksia. Suurin antibakteerinen vaikutus on todettu johdannaisilla, joissa on elektronia luovuttavia substituentteja bent-seenisydämessä ja jotka ovat substituoimattomia pyrimidiini-osan 6-asemassa. Diaveridiinilla £2,4-diamino-5-(3’,4'-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiinij tai ormetoprimilla ^2,4-diamino-5-(2'-metyyli-4',5'-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiinif on tunnetusti kokkidiostaattisia ominaisuuksia käytettynä yhdistelmänä sulfakinoksaliinin tai sulfa-dimetoksiinin kanssa.
Trimetoprimin tai homologien kaikki tunnetut käyttökelpoiset synteesit tapahtuvat bentsaldehydi-välivaiheen kautta. Siten muutamia vuosia sitten kehitetty synteesi käsittäen seuraavat vaiheet: (i) bentsaldehydin kondensoiminen ^-substituoidun propionitriilin kanssa sekä alkoholin, joka toimii liuottimena, että voimakkaan emäksen läsnäollessa ja (ii) ^-substituoitu-^-bentsyyliakrylonitriilin reagoiminen guanidiinin kanssa £katso USA-patentti 3049544 ja Stenbuck, Baltzly ja Hood. J. org. Chem., 1983 (1963^} ei ole muuttunut olennaisesti, vaikkakin huomattavia etuja on saavutettu tietyissä yksityiskohdissa. Bentsaldehydi on kuitenkin aine, joka ei ole helposti saatavissa, jolloin sen kustannus merkitsee huomattavaa osaa trimetoprimin valmistuksessa. Huolimatta huomattavista ponnistuksista bentsaldehydin saamiseksi kohtuullisin kustannuksin, ei edistystä ole aikaansaatu esillä olevaan keksintöön saakka.
Nyt on kuitenkin todettu, että trimetoprimi voidaan saada erittäin helposti keksinnön mukaisen välituotteen avulla, joka puolestaan on helposti valmistettavissa hyvällä saaliilla. Seuraava reaktio-sarja kuvaa trimetoprimin valmistusta lähtemällä gallushaposta.
3 5637S
HO MeO
// V_ (i> v // (iii) \ HO ( )— COOH--) MeO“\ /“COOMe ' (ii) w
H0 ,. . MeO
(II) (III)
Mg° V Me0 /“V Uv)
MeO —V y—C0.CH2S02Me -> MeO—(/ y—CHOH.CH2 . S02Me (IV) (V)
MeO
/CN
(v) \ MeO—(/ . y— CH2.C^^
\ — / ^ CH.Z
MeO
(VI)
Yhdiste (II) on helposti saatavissa oleva gallushappo; vaihe (i) ja (ii) ovat metyloimisia; vaihe (iii) käsittää reaktion dimetyylisulfonin kanssa; vaihe (iv) on pelkistys; vaihe (v) on reaktio ^-substituoitu-propionitriilin kanssa, jolloin Z on alkoksi, tioalkyyli tai amino; annettaessa saadun yhdisteen (VI), so. /3-Z-subsdtuoitu*t?(-bentsyyliakrylonitriilin reagoida guanidiinin kanssa saadaan trimeto-primi.
* 56375
Kaikkein tärkeintä on se, että reaktiossa ei tarvita kallista 3,4,5**trimetoksibent8aldehydiä. Lisäksi jokainen reaktiovaihe voidaan suorittaa erittäin helposti, joko laboratorio- tai teollisuus-mittakaavassa. Lisäksi halutun tuotteen saaliit jokaisessa vaiheessa ovat tyydyttäviä.
Vaiheessa (iii) käytetty dimetyylisulfoni CHg.SOj.CH^ voidaan korvata dimetyylisulfoksidilla CHg.SO.CHg, vaikkakin dimetyylisulfoni on edullisin reagenssi; niinpä dimetyylisulfoni on reaktio-kykyisempi vaiheessa (iii) ja aldolituote (V) antaa erinomaisen saaliin vaiheessa (v).
Myös on todettu, että edellä mainitut reaktiot ovat yleisesti toteutettavissa. Siten alkoksi-substituoidut bentsoehappoesterit reagoivat helposti dimetyylisulfonin tai dimetyylisulfoksidin kanssa reaktion (a) mukaan: R\ r1 ---- ir (VIII) (VII) (IX) jossa R on alkyyliryhmä, joka edullisesti sisältää 1-4 hiiliatomia, R1 on alkoksiryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia (esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, t-butoksi), ja n on joko 1 tai 2; kaavan (VII) mukaisen yhdisteen ollessa dimetyylisulfoni silloin kun n on 2 ja dime-tyylisulfoksidi silloin kun n on 1.
Lisäksi kaavan (IX) mukaiset yhdisteet pelkistyvät helposti reaktion (b) mukaan: R1 αχ, _^ R1-^— CHOH.CHj.SOn.CH3 (X) ir 5 56375 jossa ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Kaavan (X) mukaiset yhdisteet reagoivst helposti yd-Z-substituoitu-propionitriilien kanssa reaktion (c) mukaan: R1
CH~.CN CN
(X) + | R1-ft y- (XI)
CH2 *Z ^""''CH.Z
YT
Λ jossa R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä.
Kuvatuissa reaktioissa on edullista, että fenyyliryhmä on substituoitu metok-siryhmällä. Alkyyli- tai alkoksiryhmät, jotka on määritelty edellä mainituissa kaavoissa, ovat normaaleja, iso- tai tertiäärisiä haaraani uneita muotoja.
Esillä oleva keksintö koskee edellä mainittua kaavan (X) mukaista välituotetta.
Bentsoehappoesterin reaktio kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, kuten on osoitettu vaiheella (iii) reaktiosarjassa ja edellä kuvatussa reaktiossa (a), suoritetaan emäksen läsnäollessa, jota parhaiten tulosten saamiseksi käytetään yhdessä dimetyylisulfoksidin kanssa kaavan (VII) mukaisen yhdisteen liuottimena. Edullisesti molemmat sekoitetaan ennen bentsoehappoesterin lisäystä. Mikä tahansa emäs, joka on riittävästi voimakas metyylisulfinyyli- tai metyylisulfonyyli-karbanionin muodostamiseksi riittävässä määrässä, on sopiva reaktiota varten. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa emäksen kanssa, jona on natriumamidi tai natriumhyd-ridi.
Pelkistys, jota kuvaa vaihe (iv) ja reaktio (b), voidaan suorittaa käyttämällä pelkistysainetta liuoksessa, esim. homogeenisessa järjestelmässä. Kompleksisialydridejä, kuten boori- tai aluminiumhydridejä, jotka sopivat alkoholi- tai vesi-liuottimien kanssa, voidaan käyttää esim. sopivina alkalimetalli-, esim.
56375 natrium- tai litiumsuoloina. Edullisesti käytetään aluminiumiso-propoksidia isopropanolissa. Pelkistysaine ei pelkistä sulfoni-tai sulfoksidt-ryhmää kaavan (IV) ja (IX) mukaisissa yhdisteissä.
Kuten edellä on esitetty niin kaavan (X) mukaisia yhdistettä käytetään tarkoituksenmukaisten c^-substituoitu-/$-bentsyyli-akrylo-nitriilien, joilla on kaava (XI), muodostamiseksi. Menetelmän mukaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida vastaavan y(?-substituoidun propionitriilin kanssa. Reaktio suoritetaan emäksen ja liuottimen läsnäollessa. Sopivan lähtöaineen saamiseksi trimetoprimiä varten annetaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Senjälkeen kaavan (VI) tai kaavan (XI) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida guanidiinin kanssa vastaavan 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinin saamiseksi.
Saaduilla lopputuotteilla on joko antibakteerinen vaikutus tai voimistavat ominaisuudet, vaikkakin sellaisen aktiivisuuden tai voimistavan vaikutuksen aste voi vaihdella johtuen substituutiosta ja siitä tarkoituksesta, mihin sellaisia yhdisteitä käytetään.
Esimerkki 1
Trimetyyli-gallushappo
Valmistetaan liuos, jossa oli 904 g natriumhydroksidia ja 5642 g vettä ja jäätä ja jonka loppulämpötila oli 0°C, 12 litran 3-kaulaisessa pyöröpohjaisessa pullossa, joka oli varustettu sekoittajalla, lämpötilamittarilla, y-putkella ja uppoputkella. Reaktioastia huuhdottiin jatkuvasti typpivirralla, jonka annettiin kuplia liuoksen lävitse. Gallushappoa (564 g) lisättiin, jolloin liuoksen lämpötila nousi noin 10°C:seen. Lisättiin 575,9 ml di-metyylisulfaattia, lämpötilan annettiin nousta 20-25°C:seen ja sen jälkeen kontrolloitiin jäähauteella 20 minuutin ajan (lämpötilan nousu oli hyvin pientä). Sitten lisättiin kaksi yhtä suurta erää dimetyylisulfaattia ja lämpötila pidettiin 20 minuuttia 30 - 35°C:ssa ja 10 minuuttia
563 ? S
U0-1*5°C: 88a. Y-putki poistettiin ja korvattiin paluujäähdyttajalla. Seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 2 tuntia ja jäähdytettiin 50°C:seen jäähauteella ja saatettiin pH-arvoon 3-^ väkevällä kloorivetyhapolla (noin 260 ml). Jäähdytettiin noin 10°C:8een ja tuote otettiin talteen. Tuote pestiin 1000 ml:lla jäävettä ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa yli yön. Saatiin 565 g raakaa trimetyyli-gallushappoa (epäpuhtautena pieni määrä esteriä), sp. 139“15^°C (98 %:n saalis).
Esimerkki 2
Sekoitettiin 565 g trimetyyli-gallushappoa ja 2300 ml metanolia ja kuumennettiin 55°C:ssa 5 tuntia. Samalla seokseen johdettiin k6 g vedetöntä kloorivetyä. Reaktioseos kaadettiin jään ja veden seokseen (8 litraa), joka sisälsi 10-n natrium-hydröksidiliuosta (290 ml) samalla sekoittaen. Kiinteiden aine liete suodatettiin, kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, jolloin saatiin 3Λ,5-trimetokeimetyylibenteoaatti, 523 g, sp. 87-88°C.
27 g (0,69 moolia) natriumamidia, 225 ml dimetyylisulfoksidia ja 56,5 g (0,6 moolia) dimetyylisulfonia kuumennettiin 55°C:ssa 1 tunti ja jäähdytettiin 50°C:seen. Lisättiin 65g (0,29 moolia) 3,U,5-trimetoksimetyylihentsoaattia ja seosta kuumennettiin 60°C:ssa 1 tunti reaktion saamiseksi täydelliseksi.
Seos kaadettiin 1100 g:aan jäätä ja tehtiin happaaeksi laimealla kloorivety-hapolla (l80 ml; 1:1) ja jäähdytettiin jäähauteella. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin jäävedellä (2 x 150 ml) ja jääkylmällä etanolilla (2 x 100 ml). Sen jälkeen kun oli kuivattu yli yön saatiin 7^ g metyyli-o^(3,U,5-trimetok8iasetofenoni)-sul-fonia, sp. ll*7-lW°C.
38,1 g metyyli-*^3,^,5-trimetoksiasetofenoni)-eulfonia, suolasta vapaata vettä (100 ml) ja etanolia (30 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin 15°C:seen. Sen jälkeen lisättiin annoksittain esijäähdytetty liuos, jossa oli 2 g natriumboorihydri-diä suolasta vapaassa vedessä (Uo ml). Sitten jäähdytyshaude poistettiin ja reaktio-seosta sekoitettiin 1 tunti. Tuote jäähdytettiin 2°C:seen, kiinteät aineet suodatettiin, pestiin jäävedellä ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, jolloin saatiin 31»,2 g vastaavaa yö-hydroksi-3,U,5“trimetoksifenetyylisulfonia, sp. 153-15^°C.
a) 29 g edellä saatua sulfonia, 16,5 g y^anilinopropionitriiliä ja U0 ml dimetyylisulfoksidia kuumennettiin yhdessä U0°C:ssa ja lisättiin varovaisesti liuos, jossa oli kaiium-t-butoksidia t-hutanolissa (13,6 83 ml). Lämpötilaa ylläpidet tiin U5°C:ssa 1 tunti. Sitten alkoholi poistettiin reaktioseoksesta haihduttamalla tyhjössä ja jäännös kaadettiin jääreteen (200 ml). Raaka kiteinen tuote otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 26 g^-anilino*^*3,U,- 5-triaetoksibentsyyliakrylonitriiliä (pesemisen jälkeen etanolilla ja heklaanilla).
, 56375
Esimerkki 3 3-kaulaiseen pulloon, joka oli varustettu lauhduttajalla, sekoittajalla ja lämpömittarilla, pantiin 4,0 g heksaanilla pestyä natriumamidia ja 75 ml tislattua ja kuivattua dimetyylisulfok-sidia. Seos lämmitettiin hitaasti käyttäen ulkopuolista vesihaudetta *45°C:ssa, jolloin reaktio alkoi. Lämpötila nousi asteettain 60°C:seen ja ylläpidettiin siinä 1 tunti reaktion saamiseksi täydelliseksi.
Seos jäähdytettiin +15°C:seen ja lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 12 g 3,5-trimetoksimetyylibentsoaattia 25 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Lämpötila pidettiin 20-25°C:ssa ulkopuolisella jäähdytyksellä. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin jääveteen (300 ml). Sen jälkeen se pestiin varovaisesti happameksi pH-arvoon 5-6 kylmällä laimealla kloorivety-hapolla (1:1).
Se uutettiin kloroformiin (3 x 100 ml), orgaaninen kerros pestiin vedellä (H x 50 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Raskas öljy painoi 15 g ja se kiteytyi hitaasti seistessä.
Puhdistaminen suoritettiin liuottamalla paksu öljy 75 ml:aan etyyliasetaattia lisättiin hiiltä ja suodos jäähdytettiin jää-asetoni-hauteella. Valkoinen co-(metyylisulfinyyli)-3,H,5-tri-metoksiasetofenoni suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 10 g ainetta, sp. 113-115°C. Uudelleenkiteytettynä asetonista oli sulamispiste 115-116°C ja analyyttiset tulokset olivat:
Laskettu Löydetty C 53,05 52,69 H 5,92 5,814
Esimerkki <4 1*4 g OJ-(metyylisulfinyyli)-3,·4,5-trimetoksiasetofenonia, 50 ml suolasta vapaata vettä ja 35 ml metanolia yhdistettiin ja jäähdytettiin +15°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 0,5 g natriumboorihydridiä 10 ml:ssa vettä, samalla magneetti- 9 56371* eesti sekoittaen. Reaktio oli eksoterminen, se säädettiin lämpötilaan 15"20°C uiko* puolisella jäähdytyksellä.
Seos sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja metanoli poistettiin tyhjössä l»5“50°C:ssa. Yesipitoinen liuos uutettiin kloroformilla (3 x 75 ml), orgaaninen kerros pestiin vedellä (l x 75 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kirkkaaksi paksuksi öljyksi. Muutama pisara etyyliasetaattia aikaansai täydellisen kiteytymisen. Saalis oli 1¾ g y$-hydroksi-yÄ-3,^,5-trimetoksifenetyylimetyylisulfoksidia. Aine oli sopiva käytettäväksi seu-raavassa vaiheessa ilman puhdistusta.
Sulamispiste oli 150-155°C (isomeerit). Kiteytettynä uudelleen etyyliasetaatista olivat analyyttiset tulokset:
Laskettu Löydetty C 52,¾ 52,37 H 6,6l 6,70
Esimerkki 5 5,¾ g^>-hydrokei-y/3-3^,5-triaetokeifenetyyli-metyylisulfoksidia, 3 g y£-anilinopropionitriiliä, 25 ml dimetyylisulfoksidia ja 2,0 g natriumaetylaattia yhdistettiin pullossa huoneen lämpötilassa js lämmitettiin hitaasti samalla sekoittaen höyryhauteelia 90 - 95°C:seen. Seos tuli tummaksi väriltään ja reaktio päättyi 20 minuutissa 95°C:ssa.
Seos jäähdytettiin jää-vedessä ja tumma saostunut öljy pestiin dekantoi-malla. Se liuotettiin 15 ml:aan etanolia ja jäähdytettiin. Raskas keltainen kiteinen sakka suodatettiin, pestiin kylmällä etanolilla ja heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2 g sanetta. Tuote oli identtinen näytteen kanssa, joka valmistettiin 3^,5-trimetoksibentsaldehydistä ja yA-anilinopropionitriilistä.
Heksametyylifosforamidia käytettiin dimetyylisulf oksidin asemesta ja kalium-hydroksidia metanolissa natriummetylastin asemesta samoin tuloksin.
Esimerkki 6
Guanidiiniliuos valmistettiin 15 g:sta guanidiinihydrokloridia, 10 g:sta nat-riummetoksidia ja 100 ml:sta etanolia. Se jäähdytettiin, suodatettiin vapaaksi suolasta ja yhdistettiin 16 g:n kanssa (3,¾,5-trimetoksihentsyyli)-/!>-anilinoakryIo ni tr iiliä. Sen jälkeen sitä kuumennettiin p&luuj äähdyttäen höyryhaut e elia yli yön ja kuumaa liuosta käsiteltiin 2,0 g:lla hiiltä Darco G-60 ja haihdutettiin 1/¾ tilavuuteen. Se jäähdytettiin täydelliseen kiteytymiseen saakka, suodatettiin ja pestiin kylmällä etanolilla, asetonilla ja eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 13 g (91 % teoreettisesta arvosta) 2,U-diamino-5-(3,, U’, 5,-trimetoksibentsyyli)pyrimidii-niä, sp. 198-200°C.
Esimerkki 7
Esimerkin 2a mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä U0 ml hekeametyyli-fosforamidia dimetyylisulfoksidin asemesta ja käsitelt-less* edelleen saatiin 10 56375 -enilino^3,U,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriili, sp. 26-128°C (26 g).
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 3,3 g (0,0115 moolia) ^5^-(3,U,5“trimetokeiaeetofenani)-metyylL-sulfonia, isopropanolia (tislattu aluminiumisopropoksidistai 75 ml) ja 2,7 g, (0,0132 moolia) aluminiumisopropoksidia, kuumennettiin paluujäähdyttäen. Aika ajoittain muutama pisara tislettä otettiin 15 tuuman Vigreux-kolonnin takaa ja tutkittiin asetonin läsnäollessa 2,1t-dinitrofenyylihydratsoni-reagenssilla. Sen jälkeen kun oli kuumennettu paluujäähdyttäen 2 päivää ja tisle poistettu, tuli asetonikoe negatiiviseksi. Kuumennusv&iheen aikana tarvittiin lisää 50 ml kuivaa isopropyylialko-holia koetta .varten poistetun määrän korvaamiseksi. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja sekoitettiin 230 ml:n kanssa 2-n kloorivetyhappoa. Seos pestiin neljästi kloroformilla. Yhdistetyt kloroformipesut kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,3 g ainetta (97 %)% sp. 151~153°C. Kiteytettäessä uudelleen kloroformi/bents eenistä saatiin 3,1 g (92 i),^-hydroksiy0-3,^,5-tri-metoksifenetyylimetyylisulfonia, sp. 153,5-155,5°C. Uudelleenkiteytetty tuote osoitti täplän piihappogeeli-ohutkerroksessa sen jälkeen kun oli kehitetty kloroformi/ asetonilla (9:1) ja tehty näkyväksi jodihöyryllä.
Esimerkki 9 -hydroksi*y3-3,U,5-trimetoksifenetyylinÄtyylieulfonia, 3 gy^-anilinopropio-nitriiliä, 20 ml dimetyylisulfoksidia ja kaliumhydroksidin liuosta metanolissa (20 %\ 2 ml) annettiin reagoida keskenään 90-95°C:ssa 20 minuuttia. Käsiteltäessä edelleen saatiin 3 g y£-anilino-*£3,^,5”trimetoksibentayyliakrylonitriiliä, sp. 126-129°C (kiteytetty uudelleen etanolista).
Esimerkki 10
Esimerkin 9 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä 20 ml heksametyyli-fosfor amidia dimetyylisulfoksidin asemesta, jolloin edelleen käsiteltäessä saatiin 2 gy^-anilino-ta^-3,U,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä, sp. 125-127°C (uudelleen-kiteytettynä etanolista).
Esimerkki 11
Esimerkin 9 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä 0,5 g natriummetoksidia kaliumhydroksidin asemesta metanolissa, jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin 3 g y^-anilino-**^,**,5"trimetoksibentsyyliakryIonitriiliä, sp. 128-130°C.
Esimerkki 12 10 g /^-hydroksi^/^-3,^»5“trimetöksifenetyylimetyylieulfonia, 5,1 g^^-ani-linopropionitriiliä, 20 ml heksametyylifosforamidia ja 1 g natriiunmetoksidia saatettiin reagoimaan 60°C:ssa 30 minuuttia, jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin 6 g y£-anilino-*^3,U,5-trimetokaibentsyyliakrylonitriiliä, sp. 127-129°C.
11 56375
Esimerkki 13
Esimerkin 11 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä 25 ml N,N-dimetyyli-asetamidia dimetyylisulfoksidin asemesta, jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin 2,5 gy&*anilino-^3,1*,5“trimetok8ibentsyyliakrylonitriiliä# sp. 125“128°C.
Esimerkki lU
5,h g ^^-hydroksi-y&-3, 5“triaetoks if en etyylimetyylisulf oksidia, 3 g ^^-anilinopropionitriiliä, 25 ml dimetyylisulfoksidia ja 0,5 g natriummetylaattia saatettiin reagoimaan yhdessä 90-95°C:ssa 1 tunti. Sitten seos kaadettiin jää veteen, aine otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen denaturoidusta etanolista, jolloin saatiin 2 g (30 %) A-anilino-9^-3,1*,5”trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä, sp. 125** 127°C.
Esimerkki 15
Esimerkin 1¼ mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä 2 g kaliumhydroksi-dia 5 ml:ssa metanolissa natriummetoksidin asemesta, jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin 2 g y^><^nilino-o^3,^,5**trimetdksibentsyyliakrylonitriiliä, sp. 125“128°C.
Esimerkki 16
Esimerkin 14 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä heksanetyylifosforami-dia dimetyylisulfoksidin ja natriummetoksidin asemesta (2 g), jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin 2 g y£-anilino-a£3,^,5“trimetokeibentsyyliakrylonitriiliä, sp. 125-129°C.
Esimerkki 17
Esimerkin lU mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä kalium-t-butoksidia 5“butanolissa (13,6 %\ 15 ml) natriummetoksidin asemesta, jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin 1 g y/!£-anilino-cp£3,1*, 5“trimetokeibentsyyliakrylonitriiliä, sp. 128-130°C.
Esimerkki 18
Esimerkin 17 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä 25 ml heksametyyli-foeforamidia dimetyylisulfoksidin asemesta, jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin 1 gy&-anilino-ofc3, U,5“trimetoksibenteyyliakrylonitriiliä, ep. 123"*126°C.
Esimerkki 19 3,0 gy^-morfolinopropionitriiliä, 2,9 g ^>-hydroksi-c^;3,^,5"trinietokeife“ netyylimetyylisulfonia, 0,3 g natriummetoksidia ja 6 ml heksametyylifosforamidia saatettiin reagoimaan yhdessä 60**65°C Uo minuuttia ja sitten kaadettiin jääveteen (50 ml). Raaka-aine otettiin talteen dekantoimalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista (10 ml), jolloin saatiin 2 g t^naorfolino-0^3,^,5-trimetokeibentsyyliakrylo-nitriiliä.
Esimerkki 20
Esimerkin 18 mukainen menetelmä toistettiin käyttämällä bentsyylitrimetyyli-asmoniumhydroksidia natriuenet oksidin asemesta, jolloin käsiteltäessä edelleen saatiin y£V®orfolino-«^3,U,5-trimetokeibenteyyliakrylonitriili 50 %:n saaliilla.
56375 12
Esimerkki 21 32 g /0-anilino-p(r3»4,5-trimetoksibent8yyliakrylonitriiliä ja liuos, jossa oli 19 g guanidiinihydrokloridia ja 13 g natrium* metoksidia 100 ml:ssa denaturoitua etanolia, kuumennettiin paluu-jäähdyttäen 21/2 tuntia, liuotin (31 ml) poistettiin haihduttamalla ja seos jäähdytettiin 0°C:seen. 2 ,4-diamino-5-(3 ' ,4 ' ,5 '-tri-metoksibentsyyli)pyrimidiinin saadut kiteet otettiin talteen ja pestiin denaturoidulla etanolilla ja asetonilla. Saalis oli 27 g (94 %), sp. 198-200°C.
Käyttämällä metanolia denaturoidun etanolin asemesta saatiin 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoksibentsyylD-pyrimidiiniä 86 %:n saaliilla sen jälkeen kun oli kuumennettu paluu jäähdyttäen 6 tuntia*, käyttämällä isopropanolia reaktio päättyi 2 tunnissa ja saalis oli 78 %.
Esimerkki 22 32 g /#-morfolino-0(-3 ,4,5-trimetoksibentsyyliakrylonitriiliä, 34 g guanidiinikarbonaattia ja 50 ml dimetyylisulfoksidia kuumennettiin yhdessä 160°C:ssa 1 tunti samalla hyvin sekoittaen. Reaktio-seos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen (200 ml), jolloin saatiin 23,6 g 2,4-diamino-5-(3',4',5,-trimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä, joka otettiin talteen ja pestiin vedellä jaasetonilla, sp. 196-198°C. (80 %).
FI1338/70A 1969-05-16 1970-05-13 Saosom mellanprodukt anvaendbar beta-hydroxy-beta-3,4,5-trialkoxyfenetylmetylsulfon eller sulfoxid foer framstaellning av antibakteriska 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner FI56375C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2517169 1969-05-16
GB2517169 1969-05-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI56375B FI56375B (fi) 1979-09-28
FI56375C true FI56375C (fi) 1980-01-10

Family

ID=10223379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1338/70A FI56375C (fi) 1969-05-16 1970-05-13 Saosom mellanprodukt anvaendbar beta-hydroxy-beta-3,4,5-trialkoxyfenetylmetylsulfon eller sulfoxid foer framstaellning av antibakteriska 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS505184B1 (fi)
AT (1) AT308082B (fi)
BR (1) BR6915082D0 (fi)
CA (1) CA994812A (fi)
CH (1) CH544071A (fi)
DE (1) DE2023977C2 (fi)
ES (3) ES379700A1 (fi)
FI (1) FI56375C (fi)
FR (1) FR2070070A1 (fi)
IL (1) IL34433A (fi)
IT (1) IT1021507B (fi)
NL (2) NL173395C (fi)
PL (1) PL92440B1 (fi)
SE (2) SE400777B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469521A (en) * 1973-01-05 1977-04-06 Wellcome Found Antimicrobial preparations
US4687861A (en) * 1984-11-28 1987-08-18 Ciba-Geigy Corporation Microbicidal compositions
DK1725540T5 (da) * 2004-03-05 2012-10-22 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidiner som p2x3- og p2x2/3-antagonister

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
NL122146C (fi) * 1960-09-02
DE1620729A1 (de) 1965-07-08 1970-08-20 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen
GB1261455A (en) 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
CH544071A (de) 1973-11-15
SE400777B (sv) 1978-04-10
FI56375B (fi) 1979-09-28
ES406725A1 (es) 1975-10-01
NL173395C (nl) 1984-01-16
DE2023977C2 (de) 1984-03-15
IL34433A0 (en) 1970-07-19
FR2070070B1 (fi) 1974-10-11
SE398878B (sv) 1978-01-23
DE2023977A1 (de) 1971-02-18
NL173395B (nl) 1983-08-16
AT308082B (de) 1973-06-25
CA994812A (en) 1976-08-10
ES379700A1 (es) 1973-01-16
JPS505184B1 (fi) 1975-02-28
NL7007108A (fi) 1970-11-18
FR2070070A1 (en) 1971-09-10
NL8004796A (nl) 1980-11-28
IL34433A (en) 1971-10-20
ES406726A1 (es) 1975-10-01
BR6915082D0 (pt) 1973-03-08
PL92440B1 (en) 1977-04-30
IT1021507B (it) 1978-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
SU1356960A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
FI59991B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter
FI56375C (fi) Saosom mellanprodukt anvaendbar beta-hydroxy-beta-3,4,5-trialkoxyfenetylmetylsulfon eller sulfoxid foer framstaellning av antibakteriska 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner
KR19990001101A (ko) 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
ES2519441T3 (es) Compuestos para tratar la impotencia
CN107848968B (zh) 从乙醛酸制备内酰胺的方法
WO2001007418A2 (en) Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents
US5668168A (en) 1,2-dithiin antiinfective agents
FR2470770A1 (fr) Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation
PL117840B1 (en) Process for preparing amides of alpha-ketocarboxylic acids
FI57400B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner
DK147917B (da) Tricykliske 2,4,6-trijodanilider til anvendelse som roentgenkontrastmidler, og roentgenkontrastmiddel omfattende disse forbindelser
SU803859A3 (ru) Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй
US3505332A (en) Certain 5-phenyl-2,4,7-triaminopyrido(2,3-d)pyrimidines
Juršić et al. The selective methylation of 4-ethoxycarbonyl-3-methylpyrazolin-5-one with dimethyl sulfate
US3873530A (en) Novel immonium salts
FI66355C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-isopropylaminopyrimidin
JPS60233080A (ja) ７−デアザプリン誘導体
赵培亮 et al. Synthesis, Crystal Structure and Antitumor Activity of 2-(3-Methyl-5-(methylthio)-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl) isoindoline-1, 3-dione
PL151850B1 (en) Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine
RU2342364C1 (ru) Бис{3-фенил-1-[n-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью
RU2348613C2 (ru) 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью
PT95013B (pt) Processo para a preparacao de derivados de purina
US4137411A (en) Preparation of 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-substituted-benzyl)-pyrimidines