CN107848968B - 从乙醛酸制备内酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
用于合成内酰胺的方法，所述内酰胺适用于抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。
Description
本申请要求于2015年8月20日提交的EP 15181849.9的优先权，其出于所有目的通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于合成内酰胺的方法。内酰胺适用于抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。
背景技术
WO 2007/085042和WO 2004/016588公开了用于抗微生物益处的内酰胺和关于其合成的步骤。
Scheffold等(Helv.Chem.Acta,1967,No.79pp.798-808)也描述了用于合成内酯和内酰胺的方法。
尽管有着这些方法，但仍需要用于合成内酰胺的方法。特别是，由于内酰胺在抗微生物组合物中的有用性，因此需要改进的合成方法以促进商业规模的内酰胺的生产。
发明内容
本发明涉及改进的用于抗微生物组合物中的内酰胺的合成方法。
在第一方面，本发明可以提供用于合成内酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合；
(b)用有机酸处理步骤(a)的产物以实现脱水；
(c)使步骤(b)的产物与氨或伯胺或其盐反应以提供内酰胺。
应理解，起始材料、产物和试剂可以(在适当的情况下)以其盐、水合物和溶剂的形式使用。合适地，乙醛酸以乙醛酸一水合物提供。
步骤(a)是羟醛缩合。换句话说，它是两个含羰基的化合物(丙酮引发剂和乙醛酸)生成β-羟基羰基化合物，然后β-羟基羰基化合物脱水得到α,β-不饱和羰基化合物的反应。它可以被认为是羟醛加成，然后脱水。
在步骤(a)的反应中，该α,β-不饱和羰基化合物(产物[A])然后可以进行如下所示环化反应以得到内酯(产物[B])(取代基是出于清楚而选择，而不是作为限制)。
应理解，[A]与[B]的比率将取决于反应条件，但通常获得混合物([A]作为主要产物，而[B]作为次要产物)。当然，[A]和[B]两者可以被单独使用。
现有技术的方法在随后的步骤中仅使用[B](次要产物)。本发明人已经发现没有必要分离[A]和[B]以合成内酰胺。相反，发明人已经发现通过使用如所要求保护的步骤(b)，可以使用[A]和[B]两者而不进行分离。
步骤(a)可以是酸催化的。换句话说，步骤(a)可以是在酸(例如磷酸(H3PO4)或其酸酐(例如P2O5))的存在下在丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合。
如本文所用的术语"丙酮引发剂"指具有丙酮部分的化合物。它可以是被取代的。合适地，丙酮引发剂是式Ia的化合物：
其中R2、R4和R5是如本文对式I和II所定义的，或本文所定义的任何子集。
例如，R2可以是芳基或芳烷基。优选地，R2是任选地取代的苯基，例如未取代的苯基或单取代的苯基。优选的取代基包括卤素和甲基。例如但不限于，R2可以选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
优选地，R4是H。优选地，R5是H。
因此，在一些情况下，丙酮引发剂是1-苯基丙-2-酮。例如但不限于，丙酮引发剂可以是1-苯基丙-2-酮、1-(4'-氟苯基)丙-2-酮、1-(4'-氯苯基)丙-2-酮、1-(4'-溴苯基)丙-2-酮或1-(4-甲苯基)丙-2-酮。
步骤(b)是脱水反应，如下式所示：
步骤(a)的产物被用有机酸处理。合适地，有机酸是磺酸。合适地，有机酸具有0或更低的pKa。例如，有机酸可以是对甲苯磺酸(pTSA；TsOH)或甲磺酸(MsOH)。pTSA是固体，并且因此可用于其中固体试剂是优选的(用于处理，或类似的)的合成中。MsOH是液体，因此对于在生产规模上使用可以是优选的。
合适地，在步骤(b)期间水被除去。除水的方法是本领域已知的，并且包括Dean-Stark装置、索氏提取的使用(soxhelet use)和实验室规模的分子筛。
发明人已经发现步骤(c)可以使用该环外亚甲基(exo-methylene)内酯进行以产生内酰胺。有利地，这避免了5-氯-5-甲基呋喃-2-酮的使用(如在已知方法中使用的)，其对于生产规模上的使用可能是不安全的。
步骤(c)使用氨或伯胺(换句话说，式HNR3的胺，其中R3如本文所定义的)。步骤(c)可以在醇溶液中进行，例如在甲醇中。其他溶剂可以存在。例如，步骤(c)可以在DCM和甲醇的混合物中进行。在R3是H(即，使用氨)的情况下，发明人已经发现可以使用浓氨水溶液。可以加入水混溶性助溶剂，例如THF，如2-甲基四氢呋喃。所述氨或伯胺的盐也可以使用，例如氨或伯胺可以作为在乙酸中的溶液(在其中将发生质子转移)提供。
步骤(c)中产生的内酰胺是5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2-酮。具有这种结构的内酰胺可用于抗微生物组合物。然而，相应的脱水产物，即5-亚甲基-1H-吡咯-2-酮结构，也可用于抗微生物组合物。
因此，方法可以进一步包括步骤(d)，其是步骤(c)的内酰胺产物的脱水，以提供具有环外亚甲基基团的内酰胺。
合适地，步骤(d)中使用的试剂是醚合三氟化硼(boron trifluoride etherate)。反应可以在DCM中进行，但是将设想其他合适的溶剂。发明人观察到醚合三氟化硼的使用干净地提供产物，并且有利地不导致形成不需要的聚合副产物。当然，应理解，可以使用其他试剂。例如但不限于，发明人已经证实在DCM中使用五氧化二磷和在THF中使用硫酸铜的脱水。
在一些情况下，制备的内酰胺是具有式(I)或式(II)的内酰胺：
(I)
或(II)
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和
R3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基和–C(O)CR6＝CH2；
R4和R5独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳烷基；和
R6选自氢和甲基；和
R7选自氢和–C(O)CR6＝CH2；和
优选地，R4和R5中的至少一个是氢。
应理解，在适当的情况下，基团可以被任选地取代。任选的取代基可以包括卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3)和C1-4烷氧基。
烷基可以例如是C1-12烷基，例如C1-6烷基。芳基可以例如是C6-10芳基，例如苯基。
优选地，R1和R2中的至少一个选自杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和
优选地，R1是氢。优选地，R3是氢。优选地，R4是氢。优选地，R5是氢。优选地，R6是氢。优选地，R7是氢。优选地，R2是芳基或芳烷基。更优选地，R2是苯基或取代的苯基，例如单取代的苯基。取代可以是邻位、间位或对位。优选地，其是对位。优选的取代基包括卤素和甲基。例如但不限于，R2可以选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
应理解，R3可以通过式HNR3的伯胺的使用，或者在R3不是H的情况下，通过吡咯酮的后续烷基化或类似而引入。因此，在一些实施方式中，方法包括步骤(e)，其可以在步骤(c)、步骤(d)或步骤(f)(下文)之后，其中步骤(c)、步骤(d)或步骤(f)的产物与式R3-LG的化合物反应，其中LG是离去基团，例如卤素，如氯，或OMs基团。碱例如甲醇钠可以存在。
应理解，R7选自氢和–C(O)CR6＝CH2。在一些情况下，R7是氢。在一些情况下，R7是–C(O)CR6＝CH2。在一些情况下，R3是–C(O)CR6＝CH2。在后两种情况下，方法可以包括进一步的步骤(f)。步骤(f)可以视情况在步骤(c)、步骤(d)或步骤(e)之后。
如果存在，步骤(f)包括用丙烯酰氯处理步骤(c)、步骤(d)或步骤(e)的产物，例如，在R6是甲基的情况下，丙烯酰氯是甲基丙烯酰氯。
合适地，反应在低于5℃下在惰性溶剂(例如DCM)中逐滴进行。
某些示例性内酰胺可以包括WO 2007/085042和WO 2004/016588中公开的那些，其内容特别是其中明确说明的内酰胺结构通过引用并入本文。
优选的内酰胺可以包括：
丙酮引发剂可以是可商购的。在丙酮引发剂不是可商购的情况下，可以使用以下合成。对于可商购和不可商购的丙酮引发剂两者，本发明可以提供用于制备丙酮引发剂的方法，所述方法包括：
(i)使醛与硝基乙烷反应；和
(ii)用路易斯酸处理步骤(i)的产物。
在步骤(a)之前，该方法可以与第一方面的方法结合。
例如，步骤(i)可以包括任选地取代的苯甲醛与硝基乙烷的反应。
合适地，步骤(i)在回流乙酸铵和乙酸中进行。
对于步骤(ii)，可以使用铁粉和三氯化铁。
具体实施方式
组合物
本文所述的组合物可以是具有抗微生物活性的组合物。在一些情况下，组合物是抗菌的。它们可以具有杀菌和/或抑菌活性。发明人已经观察到期望的抑菌活性。因此，在一些情况下，组合物是抑菌组合物。
组合物还可以预防和/或抑制生物膜的形成。当微生物粘附到表面时，形成生物膜。可以形成生物膜细胞外聚合物质。生物膜(也被称为粘泥(slime))在工业环境中带来问题；例如它们可以形成在装置的管道中，或工业和农业结构中、太阳能电池板上、以及船体和其他船舶结构上。生物膜也可以在家庭环境中造成问题。例如，生物膜可以在家用电器例如洗衣机中形成。生物膜也存在于个人护理中，例如它们可以形成在牙齿表面上。
适用于任何和所有这些应用的组合物都在本发明的范围内。在一些情况下，组合物是漆或其他涂料。在这样的情况下，组合物还可以包含粘结剂，任选地颜料和任选地一种或多种常规添加剂(例如，以改变表面张力、改善流动性、改善成品外观、增加湿边、改善颜料稳定性等——这样的添加剂是本领域已知的)。组合物可以包含水性溶剂或有机溶剂以适应目的。
组合物还可以用于医疗应用，例如用于涂覆包括医疗装置的设备。
在一些情况下，组合物是药物组合物。换句话说，组合物可以包含如本文所述的内酰胺和药学上可接受的赋形剂。组合物可适用于局部使用(例如它可以是霜剂或洗剂)，它可适用于眼部使用(例如它可以用作药物滴眼剂)，它可适用于耳朵使用(例如它可以用作滴耳剂)，它可适用作漱口剂，或它可适用于口服施用。
在一些情况下，组合物是适用于家庭(通常被称为家庭护理组合物)或机构的组合物。家庭护理组合物包括但不限于清洁产品、洗衣洗涤剂和织物调理剂。在一些情况下，组合物是家庭护理组合物，例如洗衣液。因此组合物可以包含洗涤表面活性剂和助洗剂。组合物可以是织物调理剂(也被称为织物柔顺剂)并且可以包含抗静电剂。组合物也可以是家庭清洁产品。
在一些情况下，组合物是个人护理组合物。例如，组合物可以旨在用于皮肤上(例如霜剂、清洁剂或浆液(serum))。例如，组合物可用于痤疮的预防和治疗。例如，组合物可以包含聚二甲基硅氧烷、凡士林、保湿剂(例如透明质酸或甘油)和神经酰胺中的一种或多种。在一些情况下，组合物是包含洗涤剂的个人护理组合物，例如，组合物可以是洗脸或沐浴凝胶或洗发香波。组合物可以是除香波以外的毛发处理组合物。组合物可以是除臭组合物(例如，除臭粉末、糊剂或液体)。组合物可以是口腔护理组合物(例如牙膏或漱口水)，并且可以包含例如氟化物和/或调味剂。
在一些情况下，组合物是隐形眼镜清洁液。
组合物可以是适用于农业的组合物，例如作为土壤添加剂(固体或液体)。
组合物可以是适用于玻璃或透镜的处理或制造的组合物，例如作为用于太阳能电池板的添加剂/处理剂。
组合物也可以用作添加剂组合物；换句话说，组合物可以与另外的成分(例如赋形剂)组合以形成如上所述的组合物。
实施例
以下合成是作为说明和示例而非作为限制提供。
1-溴-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2054548)的合成
将4-溴苯甲醛(250g，1.35mol)、硝基乙烷(101g，1.35mol)、乙酸铵(104g，1.35mol)和乙酸(1升)的混合物在回流下加热十四小时并使其冷却。过滤后，加入水(2升)，并通过过滤收集所得沉淀物，然后用水洗涤。从异丙醇重结晶，得到作为黄色固体的1-溴-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2054558)(130g(40％)，Rf＝0.5(1:9的乙酸乙酯:庚烷)；Mp＝88-90℃)。
2-(4-溴苯基)丙酮(2044550)的合成
将1-溴-4-(2-硝基丙-11-烯-1-基)苯(116.8g，0.48mol)、铁粉(228g，4.08mol)和氯化铁(III)(2.28g，14mmol)在水(456ml)中的混合物升温至65℃，并逐滴加入37％盐酸(约20ml)。停止加热并将混合物缓慢放热至约95℃。一旦放热已经平息，缓慢地加入进一步的37％HCl(约200ml)，并将混合物搅拌至室温。然后加入乙酸乙酯(900ml)，并将混合物搅拌30分钟。然后使其过滤经过celite垫并使层分离；用另外的乙酸乙酯(200ml)萃取水层，并且用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥合并的有机物。在过滤和浓缩后得到作为油状物的2-(4-溴苯基)丙酮(2044550)(96.5g(94％))，其足够纯以用于以下步骤。
1-氟-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2054547)的合成
将2-氟苯甲醛(250g，2.01mol)、硝基乙烷(151g，2.01mol)、乙酸铵(155g，2.01mol)和乙酸(1升)的混合物在回流下加热十四小时并使其冷却。过滤后，加入水(3升)，并用乙酸乙酯(1升)萃取混合物。使层分离，并用水(3×500ml)，然后用饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml)洗涤有机层。干燥后，浓缩得到油状物，其通过减压蒸馏纯化以得到1-氟-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2054547)(160g(44％)，Rf＝0.75(1:4的乙酸乙酯:庚烷)，在0.5-1.0mmHg下Bp＝90-100℃)。
1-(2-氟苯基)丙-2-酮(2054549)的合成
将1-氟-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2054547)(160g，0.88mol)、铁粉(320g，5.71mol)和氯化铁(III)(3.2g，19.6mol)在水(640ml)中的悬浮液在顶置式搅拌下加热至80℃，并在20分钟内加入37％盐酸(320ml)。然后将反应加热以回流一小时并使其冷却。加入乙酸乙酯(1升)，并使混合物过滤经过celite垫；使层分离，并将有机层干燥并浓缩。获得的油状物通过减压蒸馏纯化以得到1-(2-氟苯基)丙-2-酮(2054549)(90g(67％)，Rf＝0.40(1:4的乙酸乙酯:庚烷)，在1mm Hg下Bp＝70℃)。
4-(4-溴苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053466)的合成
4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(2053493)的合成
向1-(4-溴苯基)丙-2-酮(29.4g，0.137mol)在磷酸(44ml，0.68mol)中的搅拌混合物中加入乙醛酸一水合物(19.05g，0.21mol)，并将反应加热至80-85℃过夜，这导致黑色固体的形成。将其手动打碎，然后将反应内容物倒入至水(400ml)和乙酸乙酯(600ml)的两相混合物中。在搅拌直至两层都澄清并且没有未溶解的固体之后，使层分离，并用乙酸乙酯(100ml)进一步萃取水层。用水(3×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机物，然后干燥并浓缩以得到作为固体的4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(2053493)，其足够干净以用于下一步反应中(29g，78％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d3):δ7.66(4H dd),6.4(1H,s),1.88(3H,s)。
4-(4-溴苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053494)的合成
向在甲苯(1L)中搅拌的4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(2053493)(30g，0.11mol)中加入对甲苯磺酸一水合物(23.3g，0.12mol)，并将反应在Dean-Stark装置下加热4小时。然后将反应混合物浓缩成油状物，并在乙酸乙酯(600ml)和饱和碳酸氢钠溶液(400ml)之间分配并搅拌15分钟。使层分离，并用另外的饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤有机物。然后用盐水(100ml)洗涤有机物，干燥并浓缩成固体(28g，粗品)，其从异丙醇(150ml)重结晶，得到4-(4-溴苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053494)(22.9g)，其通过LC测量为97％纯。浓缩母液，并用5:1的庚烷/乙酸乙酯色谱洗脱以得到进一步产物(3.6g)。这给出合计收率为(22.9g，82％)。1H NMR(300MHz,CHCl3-d3):δ7.66(2H,d),7.35(2H,d),6.28(1H,s),5.39(1H,d),5.0(1H,d)。
4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053495)的合成
将4-(4-溴苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053494)(22.9g，0.09mol)在氨/甲醇溶液(220ml，约15重量/重量％)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩成粘性黄褐色固体，然后将其在热乙酸乙酯(100ml)中搅拌，直至获得细小的自由流动固体。使液体冷却至室温，然后过滤出固体并在干燥盘上干燥以得到作为黄色固体的4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053495)(17.3g，71％)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d3):δ7.66(2H,d),7.53(2H,d),6.12(1H,s),1.63(3H,s)。
替代程序
将4-(4-溴苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053494)(40g，0.16mol)在浓氨水(400ml，约14M溶液)中搅拌24小时。Tlc(1:1的乙酸乙酯/庚烷)显示呋喃酮中的一些仍然留存。因此加入另一部分的浓氨水(100ml)并将反应再搅拌24小时。然后加入水(500ml)和乙酸乙酯(1L)并将混合物搅拌15分钟。使层分离，并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取水层。用盐水(400ml)洗涤合并的有机物并用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以得到作为黄色固体的4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053495)(36.8g，85％)。
4-(4-溴苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053466)的合成
在氩气下，在室温下，向4-(4-溴苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053495)(17.2g，0.064mol)在二氯甲烷(400ml)中的搅拌混悬液中在约10分钟内逐滴加入醚合三氟化硼(13.6g，0.096mol)。使反应搅拌1小时，然后倒入至水(440ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。将两相混合物搅拌30分钟；由于仍然存在一些固体，将混合物升温至约40℃以尝试和帮助溶解。然后使层分离，用二氯甲烷(2×150ml)进一步萃取水层；将合并的有机层干燥并浓缩成固体。然后将其在乙酸乙酯/庚烷的2:1混合物(75ml)中回流15分钟，然后冷却至室温，用相同的冷溶剂混合物过滤洗涤并在干燥盘上干燥以得到作为黄色固体的4-(4-溴苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053466)(12g，通过LC测量为75％>99％纯)。1H NMR(300MHz,CHCl3-d3):δ8.2(1H br s),7.60(2H,d),7.57(2H,d),6.23(1H,s),5.14(1H,d),4.9(1H,d)。
4-(2-氟苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(2053496)的合成
向1-(2-氟苯基)丙-2-酮(62.17g，0.41mol)在磷酸(139ml，2.05mol)中的搅拌混合物中加入乙醛酸一水合物(56.41g，0.61mol)，并将反应加热至80-85℃过夜。使反应冷却并倒入至乙酸乙酯(1L)和水(500ml)的两相混合物中；搅拌该混合物直至获得溶液。使层分离，并用水(500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×300ml)和盐水(100ml)洗涤有机物，然后干燥并浓缩以得到作为固体的4-(2-氟苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(2053496)，其足够干净以直接用于下一反应中(38.36g，45％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d3):δ8.0(1H td),7.28(1H,m),7.3(3H,m)6.5(1H,s)1.81(3H,s)。
4-(2-氟苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053497)的合成
向在甲苯(1L)中搅拌的4-(2-氟苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5H)-酮(2053496)(38.2g，0.18mol)中加入对甲苯磺酸一水合物(38.4g，0.20mol)，并将反应在Dean-Stark装置下加热约4-5小时。然后将反应冷却并浓缩成油状物，将其倒入至乙酸乙酯(600ml)和饱和碳酸氢钠溶液(400ml)中并搅拌15分钟。然后使层分离，并用另外的饱和碳酸氢钠溶液(200ml)，然后用盐水(200ml)洗涤有机物；干燥后，在减压下除去溶剂得到油状物，其在冷却时结晶以得到作为橙色固体的4-(2-氟苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053497)(36.9g，100％粗品)。注意这被直接用于下面的反应。1H NMR(300MHz,CDCl3-d):δ7.6-7.4(2H m),7.4-7.2(3H,m),6.4(1H,s),5.38(1H,d),5.0(1H,d)。
4-(2-氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053498)的合成
将4-(2-氟苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053497)(36.9g，0.194mol)的混合物在氨/甲醇溶液(460ml，约15重量/重量％)中在室温下搅拌过夜。将反应浓缩至粘性/泡沫状固体；将这与热乙醚(300ml，伴随加热)一起研磨，其产生自由流动的固体。固体通过过滤收集，用少量冷乙醚洗涤，然后风干成作为棕褐色固体的4-(2-氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053498)(29.5g，73％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d3):δ8.06(1H td),7.4(1H,m),7.2(3H,m)6.7(1H,s),6.4(1H,s),1.76(3H,s)。
替代程序
将4-(2-氟苯基)-5-亚甲基呋喃-2(5H)-酮(2053497)(17.4g，0.091mol)在浓氨水(200ml，约14M溶液)中搅拌并将反应搅拌24小时。Tlc(1:1的乙酸乙酯/庚烷)显示完全反应。加入水(200ml)和乙酸乙酯(400ml)并将混合物搅拌15分钟。然后使层分离，并用乙酸乙酯(3×250ml)进一步萃取水层。合并的有机物用盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到作为橙色固体的4-(2-氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053498)(13.55g，72％)。
4-(2-氟苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053467)的合成
向4-(2-氟苯基)-5-羟基-5-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053498)(0.495g，2.4mmol)在冷却至0℃的二氯甲烷(20ml)中的搅拌悬浮液中逐滴加入醚合三氟化硼(0.5ml，3.6mmol)。所得溶液在一小时内搅拌至室温，然后在减压下除去溶剂。将残余物重新溶解在二氯甲烷(50ml)中，并用水(20ml)，然后用盐水(20ml)洗涤；干燥后，溶剂在减压下除去。使用二氯甲烷作为洗脱液，通过使如此获得的固体经过二氧化硅塞而纯化其，得到作为棕色固体的4-(2-氟苯基)-5-亚甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2053467)(0.276g，61％)。1HNMR(300MHz,CDCl3-d):δ8.34(1H br s),7.3-7.2(3H m),7.5-7.35(2H,m),6.33(1H,s),5.14(1H,d),4.9(1H,s)。
应理解，除非另有明确规定，否则所有的优选项都是可以组合的。
Claims (14)
1.一种用于合成内酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)丙酮引发剂和乙醛酸之间的羟醛缩合，所述丙酮引发剂是具有丙酮部分且可被取代的化合物；
(b)用有机酸处理步骤(a)的产物以实现脱水；
(c)使步骤(b)的产物与氨或伯胺或其盐反应以提供内酰胺，
其中步骤(b)的所述有机酸是磺酸，
其中制备的所述内酰胺是具有式(I)或式(II)的内酰胺：
(I)
或(II)
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、杂环基、芳基和芳烷基；和
R3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、杂环基、芳基、芳烷基和–C(O)CR6＝CH2；
R4和R5独立地选自氢、芳基、杂环基和芳烷基；和
R6选自氢和甲基；和
R7选自氢和–C(O)CR6＝CH2，
所述芳基包括取代的芳基和未取代的芳基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述磺酸是对甲苯磺酸或甲磺酸。
3.权利要求1或2所述的方法，其中步骤(c)使用氨。
4.权利要求1或2所述的方法，其中步骤(c)使用浓氨水。
5.权利要求1或2所述的方法，其中所述方法还包括：
(d)步骤(c)的内酰胺产物的脱水以提供具有环外亚甲基基团的内酰胺。
6.权利要求5所述的方法，其中步骤(d)使用醚合三氟化硼。
7.权利要求1或2所述的方法，其中所述方法还包括在步骤(a)之前制备所述丙酮引发剂，所述方法包括以下步骤：
(i)使醛与硝基乙烷反应；和
(ii)用路易斯酸处理步骤(i)的产物。
8.权利要求7所述的方法，其中路易斯酸是Fe/FeCl3。
9.权利要求1所述的方法，其中：
R1是氢；
R3是氢；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢；
R7是氢；和R2是芳基或芳烷基，
所述芳基包括取代的芳基和未取代的芳基。
10.权利要求1或权利要求9所述的方法，其中R2是苯基或取代的苯基。
11.权利要求1或权利要求9所述的方法，其中R2是单取代的苯基。
12.权利要求10所述的方法，其中R2选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
13.权利要求1或2所述的方法，其中由所述方法制备的所述内酰胺是选自以下的内酰胺：
14.权利要求1所述的方法，其中所述杂环基是杂芳基。
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