JP5048500B2 - 鏡像異性イミダゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、Ｒ−セルタコナゾールを含有する鏡像異性イミダゾール化合物の製造方法、並びにその塩及び溶媒和物に関する。

セルタコナゾール（ＩＮＮ−ＷＨＯ）は、ヒト及び動物において菌類及び酵母により引き起こされる感染症の治療に広く使用される抗菌剤である。セルタコナゾールは、１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェノ−３−イルメトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールである。一般にセルタコナゾールは、一硝酸塩（Ｉ）として用いられる。

単に実例として引用する、欧州特許公開１５１４７７号は、ヘキサメチルリン酸アミド中において１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）を水酸化ナトリウム及び３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ、Ｌ＝Ｂｒ）と反応させ、得られるセルタコナゾール遊離塩基を硝酸で処理することによるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の調製を開示している。

本出願人らは、セルタコナゾールの２つのありうる鏡像異性体のうち、抗菌活性は主としてＲ−（−）−鏡像異性体にあることを見出した。したがって、Ｒ−（−）−セルタコナゾール（ＩＶ）及びその誘導塩の改良された製造方法を開発することは非常に興味深い。Ｒ−（−）−セルタコナゾール（ＩＶ）及びその好ましい塩である一硝酸塩（Ｖ）が、国際公開０３０６８７７０号に開示されている。Ｒ−（−）−セルタコナゾール（ＩＶ）及びＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）は、医療、獣医用及び農業用途の強い抗菌剤である。

国際公開０３０６８７７０号は、Ｒ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＶＩ）を３−（クロロメチル又はブロモメチル）−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ、Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で且つ塩基としてカリウム−ｔ−ブトキシドの存在下で反応させることによるＲ−（−）−セルタコナゾール（ＩＶ）の調製方法を開示している。この操作の収率はわずか２５％である。その後、一硝酸塩（Ｖ）は、エタノール及び水（収率＝８９％）の混合物中において硝酸で酸性化することにより得られる。このプロセスの全体の収率は、したがってわずか２２％である。

本発明は、Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の調製のための新規な化学プロセスを提供する。

より詳細には、本発明は、国際公開０３０６８７７０号に記載のプロセスに比べてより有利な、Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の製造用の相間移動プロセスを提供する。後者とは対照的に、本発明のプロセスは、遅くコスト高で大量の溶剤を必要とするために操作可能な手順とは言い難いカラムクロマトグラフィの使用を回避している。さらに、本発明の方法は、予想外に高い収率を提供し、医薬、獣医用及び農業用組成物の調製におけるその用途に適した性質を有する生成物をもたらす。本発明の方法は、先行技術からの基礎的であるが改変された要素を含むが、環境的、経済的且つ技術的要件に応じたその工業的な使用は十分に達成することができる。

本発明は、Ｒ−（−）−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＶＩ）の

一般式（ＩＩＩ）の中間体との、

相間移動触媒及び塩基の存在下における相間移動反応（式中、Ｌは脱離基である）及びそれに続く硝酸による処理を含む、Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の製造方法を提供する。

本発明の別の実施形態においては、相間移動触媒は、通常、窒素、リン又はイオウの第４級塩等である。別法として、クラウンエーテル、クリプタート、可溶性ポリエチレングリコールポリマー等も用いることができる。第４級塩のうちでは、窒素塩が好ましい。第４級窒素塩は、その窒素原子が芳香族環の一部である、第３級アミンから誘導されたカチオン又はアミンから誘導されたカチオン、及び通常のアニオンを含む。第３級又は芳香族アミドから誘導されたカチオンの特に好ましい例は、ベンジルトリブチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、セチルピリジニウム、セチルトリメチルアンモニウム、ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウム、Ｎ−ベンジルキニニウム、オクチルトリメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリカプリルイルメチルアンモニウム等である。テトラブチルアンモニウムが好ましく使用される。通常のアニオンの特に好ましい例は、酸硫酸塩、塩化物、臭化物、フッ化物、ヒドロキシル、硝酸塩、ヨウ化物、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｌ−乳酸塩等である。酸硫酸塩及び塩化物が好ましく使用される。

本発明の別の実施形態においては、相間移動反応が、水に不混和性の溶媒及び水を含有する媒質中で実施される。水に不混和性の溶媒として、芳香族又は脂肪族のいずれかの炭化水素、及び塩素化脂肪族炭化水素。非制限的に、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、ジクロロメタン及びその混合物を用いることができる。トルエンが好ましく使用される。

本発明の別の実施形態においては、このように得られたＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）を、溶媒若しくは適切な溶媒の混合物からの再結晶、又はこの生成物が溶けない溶媒に溶かしたこの生成物の沈殿のいずれかによって精製する。

本発明の別の実施形態においては、Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の再結晶は、１個から４個の炭素原子を有するアルコール中、又は１個から４個の炭素原子を有するアルコールと、１個から４個の炭素原子を有するアセトン、１個から５個の炭素原子を有するエステル及び１個から８個の炭素原子を有する芳香族炭化水素から選択される第２の溶媒とからなる混合物中で実施される。

本発明の別の実施形態においては、Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の再結晶は、アセトン及びエタノール又はアセトン及びメタノールの混合物中で実施される。アセトン及びエタノールの混合物が好ましい。このように得られた固形物は、Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩ヘミアセトネート（ｈｅｍｉａｃｅｔｏｎａｔｅ）（ＶＩＩ）とも呼ぶことができる４モルのアセトンを有するＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩であり、この生成物は非常に純粋である。

本発明の他の実施形態は、８０〜９０℃の温度範囲での乾燥によって、中間体（ＶＩＩ）が溶媒和アセトンを失い、再びＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）に転換されるが、より高い純度を有する。

本発明の他の実施形態は、中間体（ＶＩＩ）の乾燥温度が８５℃である。

本発明の別の実施形態においては、このように得られたＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）は、再び１個から４個の炭素原子を有するアルコール及び水からなる混合物中の再結晶によって最終的に精製される。最終生成物であるＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）が、医薬、獣医用及び農業用組成物に使用するのに適切な品質と共に得られる。

本発明においては、薬剤組成物は、入浴剤、クリーム、ゲル、軟膏、皮膚ペースト、薬用プラスター、皮膚フォーム、シャンプー、皮膚スプレー用溶液、皮膚スプレー用懸濁液、皮膚スプレー用粉末、皮膚液、皮膚溶液、皮膚懸濁液、皮膚乳濁液、皮膚粉末、経皮性パッチ、コロジオン、薬用ネイルラッカー、パップ剤、皮膚用スティック、皮膚用スポンジ、含浸包帯、等の局所用途；又は膣クリーム、膣ゲル、膣軟膏、膣フォーム、膣溶液、膣懸濁液、膣乳濁液、膣溶液用錠剤、膣坐薬、膣硬カプセル、膣軟カプセル、膣錠、発泡膣錠、薬用膣タンポン、膣送達系、等の膣用途；又はうがい薬、うがい薬用濃縮液、うがい薬用粉末、うがい薬用溶液、口腔粘膜溶液、口腔粘膜懸濁液、口腔粘膜ドロップ、口腔粘膜スプレー、舌下スプレー、洗口剤、洗口溶液用錠剤、歯肉溶液、口腔粘膜ゲル、口腔粘膜ペースト、歯肉ゲル、歯肉ペースト、舌下錠、粘膜接着口腔錠、口腔錠、トローチ剤、圧縮トローチ剤、パステル剤、等の口腔粘膜投与；又は歯科ゲル、歯科用スティック（ｄｅｎｔａｌ ｓｔｉｃｋ）、歯科用インサート（ｄｅｎｔａｌ ｉｎｓｅｒｔ）、歯磨き粉、歯科溶液、歯科懸濁液、歯科乳濁液、練り歯磨き等の歯科用途のいずれかによるヒト用の製剤を意味する。

本発明においては、獣医用組成物は、首輪、薬用ペンダント（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｐｅｎｄａｎｔ）、耳標、浸漬溶液、浸漬懸濁液、浸漬乳濁液、浸漬溶液用濃縮液、浸漬懸濁液用濃縮液、浸漬乳濁液用濃縮液、ポアオン溶液（ｐｏｕｒ−ｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、ポアオン懸濁液、ポアオン乳濁液、スポットオン溶液（ｓｐｏｔ−ｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、スポットオン懸濁液、スポットオン乳濁液等の局所用途、又は膣スポンジ等の膣使用のいずれかによるペット向けの製剤を意味する。

本発明においては、農業用組成物は、かんがい用水に添加する製剤、又は植物に噴霧若しくはまき散らす製剤のいずれかなどの、収穫物の改良のための製剤を意味する。粉末、クリーム、ペースト等の、農業用途のための他の剤形を製剤することができる。

本発明の他の実施形態は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の脱離基Ｌが、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、又はヨウ素）、スルホン酸基（例えば、ｐ−トルエンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、メタンスルホネート、トリフレート、ノナフレート、トレシレート等）、アシルオキシ基（好ましくはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−により表される基等の１個から８個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和のもの、式中、Ｒは任意選択でアルキル（好ましくはフェニル及びｐ−トリル基等の６個から８個の炭素原子を有するもの）で置換されたアリール基である）、任意選択でアルキル（好ましくはフェノキシ及びｐ−トリルオキシ基等の６個から８個の炭素原子を有するもの）で置換されたアリルオキシ基、アラルキル基（好ましくはベンジル基等の７個から９個の炭素原子を有するもの）、アリールアルケニル基（好ましくはシナミル基等の８個又は９個の炭素原子を有するもの）、アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ及び９−フルオレニルメトキシ基等の７個から１５個の炭素原子を有するもの）、又はアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等の１個から８個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れしたもの）等から選択されることである。 塩素、臭素及びヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、メタンスルホネート、トリフレート、ノナフレート、トレシレート、アルキルカーボネート、フェニルカーボネート基、及び飽和及び不飽和アシルオキシ基等が好ましく、塩素及び臭素原子及びｐ−トルエンスルホネート及びメタンスルホネート基が特に好ましい。

本発明の別の実施形態は、相間移動反応に用いられるテトラブチルアンモニウム塩が、酸性硫酸塩、塩化物、臭化物、フッ化物、ヒドロキシル、硝酸塩、ヨウ化物、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、Ｌ−乳酸塩等からなる群から選択されることである。

本発明の別の実施形態は、相間移動反応に用いられるテトラブチルアンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウム酸性硫酸塩又はテトラブチルアンモニウム塩化物のいずれかから選択されることである。

本発明の別の実施形態は、相間移動反応に用いられる塩基が、水酸化物、炭酸塩又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸水素塩からなる群から選択されることである。

本発明の別の実施形態は、相間移動反応に用いられる塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムであることである。

本発明の別の実施形態は、相間移動反応に用いられる塩基が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのいずれかから選択されることである。

本発明の別の実施形態は、中間体であるＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩ヘミアセトネート（ＶＩＩ）に関する。

以下の非限定的な実施例により本発明を詳細に説明する。

Ｒ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＶＩ）
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）５ｇのアセトン−メタノールの混合物中の溶液に、アセトン−メタノールの混合物中に溶解されたＤ−酒石酸３．２１ｇを、室温において添加した。添加が完了次第、この混合物を室温において３０分間撹拌した。得られた固形物をろ過しメタノールから結晶させた。得られた塩、水及び塩化メチレンからなる混合物を水酸化ナトリウムの濃溶液で処理した。この有機層を水で洗浄し減圧下で濃縮して、その鏡像異性純度がＲ−（−）異性体において９８％より高い（ＶＩ）１．８５ｇ（３７％）を得た。

Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）
ａ）Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩ヘミアセトネート（ＶＩＩ）の調製
１０Ｌフラスコに、１．５４Ｌのトルエン、５００ｇのＲ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＶＩ）（１．９４モル）及び３３．５ｇのテトラブチルアンモニウム酸性硫酸塩（Ｘ）（０．０９８７モル）を装入した。次いで、７７５ｇの４９％ＮａＯＨ（９．５１モル）をゆっくりと添加した。この混合物を３５〜４０℃に加熱し、さらに１５分間撹拌し、次いで５５５ｇの３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ、Ｌ＝Ｂｒ）（２．１２２モル）及び３．４Ｌのトルエンを３７〜４０℃の反応塊温度において３０分間かけて添加した。添加後、この系を３７から４０℃に２．５時間保ち、次いで３．１６Ｌの水を添加した。この混合物をデカントし、有機層を０．８６５Ｌの水で２回洗浄した。この溶媒を減圧下で蒸留した。得られた粗生成物を、２．５Ｌのエタノールに溶解し、１Ｌの水中の２９０ｇの６０％硝酸（２．７６モル）の溶液を添加し、次いで−５から５℃に冷却し１時間保った。形成された固形物をろ過し水で洗浄した。１０Ｌフラスコに、前述の操作で得られた固形物を装入し、この固形物をアセトン−エタノールの混合物から再結晶させてＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩と１／２モルのアセトンとの溶媒和物（ＶＩＩ）を得た。

ｂ）Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の調製
先の段階（ａ）で得られたＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩ヘミアセトネート（ＶＩＩ）をアセトンで洗浄し、溶媒和物からアセトンを除去するために８５℃において乾燥した。７５８ｇのＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）が得られた（収率＝７７．８％）。

ｃ）Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の精製
先の段階（ｂ）で得られたＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）を、エタノール−水（２：１）の混合物から再結晶し、還流温度から−５／５℃に２〜４時間かけて冷却した。得られた固形物を６０℃において乾燥し微粉にした。６８９ｇのＲ−セルタコナゾールが得られた（全収率＝７０．８％）。

化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化学式を示す図である。

Claims (26)

1. Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の製造方法であって、
   ａ）Ｒ−（−）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＶＩ）の
   

   

   一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌは脱離基である）との、
   

   

   水に不混和性の溶媒及び水で構成される媒質中における相間移動触媒及び塩基の存在下における反応、及びそれに続いての硝酸による処理、及び適切な溶媒（ここで、適切な溶媒は１個から４個の炭素原子を有するアルコール及びアセトンの混合物を含有する）を用いた固形物の再結晶化；
   ｂ）８０から９０℃の温度で加熱することによる、先の段階で形成される固形物中に含まれるＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩ヘミアセトネート（ＶＩＩ）のＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）への転換；並びに
   ｃ）先の段階で得られるＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩（Ｖ）の精製
   を含む上記方法。
2. 前記適切な溶媒がエタノールとアセトンからなる混合物である、請求項１に記載の方法。
3. Ｌで表される脱離基が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホネート基、ブロシレート基、ノシレート基、メタンスルホネート基、トリフレート基、ノナフレート基、トレシレート基、アルキルカーボネート基、フェニルカーボネート基及び飽和又は不飽和アシルオキシ基からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｌで表される脱離基が、塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホネート基及びメタンスルホネート基からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
5. 相間移動触媒が窒素又はリンの第４級塩である、請求項１又は２に記載の方法。
6. 第４級塩が第４級窒素塩である、請求項５に記載の方法。
7. 第４級窒素塩が、その窒素原子が芳香族環の一部である第３級アミンカチオン、又はアミンカチオン、及び通常のアニオンを含む、請求項６に記載の方法。
8. 第４級窒素塩が第３級アミンカチオン及び通常のアニオンを含む、請求項７に記載の方法。
9. カチオンが、ベンジルトリブチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウム、ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウム、Ｎ−ベンジルキニニウム、オクチルトリメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリカプリルイルメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
10. カチオンがテトラブチルアンモニウムである、請求項９に記載の方法。
11. アニオンが酸硫酸塩、塩化物、臭化物、フッ化物、ヒドロキシル、硝酸塩、ヨウ化物、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｌ−乳酸塩からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
12. アニオンが酸硫酸塩又は塩化物のいずれかから選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 第４級塩が、テトラブチルアンモニウム酸硫酸塩及びテトラブチルアンモニウム塩化物のいずれかから選択される、請求項８、１０及び１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 水に不混和性の溶媒が、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素及び塩素化脂肪族炭化水素並びにその混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
15. 水に不混和性の溶媒が、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びその混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 水に不混和性の溶媒がトルエンである、請求項１５に記載の方法。
17. 相間移動反応に使用される塩基が、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
18. 相間移動反応に使用される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 相間移動反応に使用される塩基が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのいずれかから選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 適切な溶媒がエタノール及びアセトンからなる混合物である、請求項１又は２に記載の方法。
21. 形成された固形物がＲ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩ヘミアセトネート（ＶＩＩ）である、請求項１、２又は１９に記載の方法。
22. 乾燥温度が８５℃である、請求項１又は２に記載の方法。
23. 精製が１個から４個の炭素原子を有するアルコール及び水の混合物からの再結晶化を含む、請求項１又は２に記載の方法。
24. 精製で用いられる１個から４個の炭素原子を有するアルコールがエタノールである、請求項２３に記載の方法。
25. さらに微粉にすることを含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
26. Ｒ−（−）−セルタコナゾール一硝酸塩ヘミアセトネート（ＶＩＩ）。

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