CN101023077B - 生产对映体咪唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生产R-(-)-舍他康唑一硝酸盐的方法。本发明还涉及R-(-)-舍他康唑一硝酸盐半丙酮化物。
Description
发明领域
本发明涉及一种生产包括R-舍他康唑及其盐和溶剂合物的对映体咪唑化合物的方法。
附图简述
图1.显示了化合物(I)-(VII)的化学式。
发明背景
舍他康唑(INN-WHO)是一种抗真菌剂，广泛用于治疗人和动物中真菌和酵母菌引起的感染。舍他康唑是1-[2-(7-氯代苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑。通常舍他康唑是用作一硝酸盐的盐(I)。
EP 151477，其仅仅引用作为说明，公开了舍他康唑一硝酸盐(I)的制备，通过1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(II)与六甲基-磷酰胺中的氢化钠和3-溴代甲基-7-氯苯并[b]噻吩(III，L＝Br)反应，用硝酸处理得到的舍他康唑游离碱。
申请人已经发现，来自舍他康唑的两种潜在的对映异构体，抗真菌活性主要取决于R-(-)-对映体。因此，研发生产R-(-)-舍他康唑(IV)及其衍生物的改进的法是非常重要的。R-(-)-舍他康唑(IV)及其优选的盐，一硝酸盐(V)，已经在WO 03068770中公开了。R-(-)-舍他康唑(IV)和R-(-)-舍他康唑-硝酸盐(V)是有效的药用的、兽医的和农业上应用的抗真菌剂。
WO 03068770公开了制备R-(-)-舍他康唑(IV)，通过R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(VI)与N，N-二甲基甲酰胺中的3-(氯甲基或溴甲基)-7-氯苯并[b]噻吩(III，L＝Cl、Br)并且在叔丁醇钾作为碱的存在下反应。这个操作的收率仅是25％。此后，用乙醇和水混合物中的硝酸来酸化获得一硝酸盐的盐(V)(收率＝89％)。而该过程总 的收率仅是22％。
描述
本发明提供了一种制备R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)的新化学方法。
更特别地，本发明提供了一种生产R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)的相转移方法，其比WO 03068770中记载的方法更有利。同后者相比，本发明的方法避免了使用柱色谱法，其是一种几乎不可操作步骤，因为柱色谱法很慢且费用大，需要大量的溶剂。此外，本发明的方法提供了预料不到的高收率，使产品具有适于其在药物、兽医和农业的组合物制备中使用的特性。尽管本发明的方法包含来自于现有技术的碱性的但修饰的元素，但顺应当前的环境、经济和技术需要的其工业使用可满意的实现。
本发明提供了一种生产R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)的方法，包括R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(VI)：
在相转移催化剂和碱存在下，与通式(III)的中间体的相转移反应，
其中L是离去基团，接着用硝酸处理。
在本发明的另一个实施方案中，相转移催化剂通常是四价的氮、磷或硫的盐等。选择性地，也可以使用冠醚、穴状化合物、可溶的聚乙二醇聚合物等等。在四价盐中，优选的是氮盐。四价的氮盐包括衍生自叔胺的阳离子，或衍生自其氮原子是芳香环的一部分的胺的阳离子，以及常用的阴离子。衍生自叔酰胺或芳香族的酰胺的阳离子的特别优选的实例是苄基三丁基铵、苄基三乙基铵、十六烷基吡啶鎓、十六烷基三甲基 铵、十六烷基三乙基铵、十六烷基三甲基铵、甲基三辛基铵、N-苄基奎宁鎓、辛基三甲基铵、四丁基铵、四乙基铵、四甲基铵、三辛酰(tricaprylyl)甲基铵等。四丁基铵是优选使用的。常规的阴离子的特别优选的实例是酸性的硫酸根、氯根、溴根、氟根、羟基、硝酸根、碘根、磷酸根、醋酸根、苯甲酸根、水杨酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、L-乳酸根等等。酸性的硫酸根和氯根是优选使用的。
在本发明的另一个实施方案中，相转移反应在含有水不混溶的溶剂和水的介质中进行。芳香族的或脂肪族的烃以及含氯的脂肪族的烃作为水不混溶的溶剂。在非限制性的方式中，可使用甲苯、二甲苯、环己烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、二氯甲烷及其混合物。优选使用甲苯。
在本发明的另一个实施方案中，由此获得的R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)，通过溶剂或适合溶剂的混合物中的重结晶或通过产品在其不溶的溶剂中的沉淀来纯化。
在本发明的另一个实施方案中，R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)的重结晶是在具有1-4个碳原子的醇或在由具有1-4个碳原子的醇组成的混合物中，以及在选自具有1-4个碳原子的丙酮、具有1-5个碳原子的酯、具有1-8个碳原子的芳香烃的第二种溶剂中进行。
在本发明的另一个实施方案中，R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)的重结晶是在丙酮和乙醇或丙酮和甲醇的混合物中进行。丙酮和乙醇的混合物是优选的。因此获得的固体是含有1/2mol丙酮的R-(-)-舍他康唑一硝酸盐，其也可以称为R-(-)-舍他康唑一硝酸盐半丙酮化物(VII)，产物是非常纯的。
本发明的其他实施例是通过在80-90℃下干燥，中间体(VII)失去溶剂丙酮，再转化成R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)，但是具有更高的纯度。
本发明的其他实施方案是中间体(VII)的干燥温度是85℃。
在本发明的另一个实施方案中，由此获得R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)，通过在具有1-4个碳原子的醇和水组成的混合物中重结晶最后纯化。获得具有适于在药物、兽用和农业用组合物中使用的质量的终产物R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)。
在本发明中，药物组合物意指通过任一局部使用，预期用于人的那些制剂，如沐浴添加剂、霜剂、凝胶、软膏剂、皮肤糊剂、含药的膏药、皮肤泡沫、香波、皮肤喷雾剂的溶液、皮肤喷雾剂的悬浮液、皮肤喷雾剂的粉末、皮肤液体、皮肤溶液、皮肤悬浮液、皮肤乳液、皮肤粉末、经皮的贴剂、火棉胶剂、含药的指甲油、泥罨剂、皮肤贴剂、皮肤海绵、浸渍敷料等等；或阴道制剂，如阴道霜剂、阴道凝胶剂、阴道软膏剂、阴道泡沫、阴道溶液、阴道混悬液、阴道乳液、阴道溶液的片剂、阴道栓剂、硬阴道胶囊、软阴道胶囊、阴道片剂、泡腾的阴道片剂、含药的阴道棉球、阴道传送系统等；或者通过口粘膜给药、如漱口剂、漱口剂的浓缩剂、漱口液的粉末、漱口液的片剂、口粘膜溶液、口粘膜混悬液、口粘膜滴剂、口粘膜喷雾剂、舌下喷雾剂、口洗剂、口洗剂溶液的片剂、牙龈溶液、口粘膜凝胶、口粘膜糊剂、牙龈凝胶、牙龈糊剂、舌下片、粘膜粘着的口含片剂、口含片剂、锭剂、压缩的锭剂、软锭剂等，或通过牙科制剂如牙科凝胶、牙科贴剂、牙科嵌入物、牙粉、牙科溶液、牙科悬浮液、牙科乳液、牙膏等。
在本发明中，兽用组合物意指的是通过任一局部使用，预期用于宠物那些制品如项圈、药物垂饰、耳朵标签、浸渍溶液、浸渍混悬液、浸渍乳液、浸渍溶液的浓缩物、浸渍混悬液的浓缩物、浸渍乳液的浓缩物、泼浇溶液、泼浇混悬液、泼浇乳液、点涂溶液、点涂混悬液、点涂乳液等；或阴道应用，如阴道海棉等。
在本发明中，农业用组合物意指的是预期改良农作物那些配制品，如加入到灌溉水中的配制品或喷雾或喷洒在植物上的那些配制品。农业用途的其他剂型如粉剂、霜剂、糊剂等等，可以按配方制得。
本发明的其他实施方案是，通式(III)化合物的离去基团L选自卤原子(例如，氯、溴或碘)，磺酸酯基团(例如，对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯(nosylate)、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯(triflate)、九氟丁磺酸酯(nonaflate)、三氟乙磺酸酯(tresylate)等，酰氧基(优选是饱和或非饱和的具有1-8个碳原子的，如R-C(＝0)-O-表示的基团，其中R是任选用烷基取代的芳基(优选具有6-8个碳原子， 如苯基和对甲苯基等))，任选用烷基取代的芳氧基(优选具有6-8个碳原子，如苯氧基和对甲苯氧基等)，芳烷基(优选具有7-9个碳原子，如苄基等)，芳基链烯基(arylalkenyl)(优选具有8或9个碳原子，如cynamyl等)，芳烷氧基(具有7-15个碳原子，如苄氧基和9-芴基甲氧基等)，或烷氧基(具有1-8个碳原子的直链或支链，如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等)等等。氯、溴和碘原子、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯、三氟乙磺酸酯、烷基碳酸基、苯基碳酸基以及饱和与不饱和的酰氧基等等是优选的；氯和溴原子以及对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基团是特别优选的。
本发明的另一个实施方案是，相转移反应中使用的四丁基铵盐是选自酸性硫酸盐、氯化物、溴化物、氟化物、氢氧化物、硝酸盐、碘化物、磷酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-乳酸盐等等。
本发明的另一个实施方案是，相转移反应中使用的四丁基铵盐选自四丁基铵酸性硫酸盐或氯化四丁基铵。
本发明的另一个实施方案是，相转移反应中使用的碱是选自氢氧化物、碳酸盐或碱金属或碱土金属碳酸氢盐。
本发明的另一个实施方案是，相转移反应中使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钠。
本发明的另一个实施方案是，相转移反应中使用的碱是选自氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明的另一个实施方案关注中间体R-(-)-舍他康唑一硝酸盐半丙酮化物(VII)。
现在，本发明将根据以下的非限制实施例详细描述。
实施例1：R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(VI)
在室温下，向5g的含1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(II)的丙酮-甲醇混合物溶液中，加入3.21g的溶解了D-酒石酸的丙酮-甲醇的混合物。一旦加入完毕，混合物在室温下进一步搅拌30分钟。过滤残留的固体并在甲醇中结晶。由所得的盐、水和二氯甲烷组成的混 合物用氢氧化钠的浓溶液处理。有机层用水洗，减压浓缩得到1.85g(37％)的(VI)，其对映体纯度以R-(-)异构体计高于98％。
实施例2：R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)
a)制备R-(-)-舍他康唑一硝酸盐半丙酮化物(VII)
向10-L的烧瓶内装入1.54L的甲苯、500g的R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(VI)(1.94mol)和33.5g的四丁基铵酸性硫酸盐(X)(0.0987mol)。然后，缓慢加入775g的49％的NaOH(9.51mol)。混合物在35-40℃下加热，并进一步搅拌15分钟，然后在37-40℃本体温度下的30分钟内加入含555g的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩(III，L＝Br)(2.122mol)和3.4L的甲苯的溶液。加入之后，体系保持在37-40℃之间2.5小时，此后加入3.16L的水。滗去混合物，有机层用0.865L的水洗两次。减压蒸馏去溶剂。获得的粗制品溶解于2.5L的乙醇中，加入290g的60％硝酸(2.76mol)的1L水的溶液，然后冷却至-5和5℃之间持续1小时。过滤形成的固体并用水洗。在以上的操作中得到的固体装在10-L的烧瓶中，其从丙酮-乙醇中的混合物中重结晶，获得具有1/2mol的丙酮的R-(-)-舍他康唑一硝酸盐溶剂合物(VII)。
b)制备R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)
如在上一步(a)得到的R-(-)-舍他康唑一硝酸盐半丙酮化物(VII)，用丙酮洗，在85℃下干燥，以便从溶剂合物中除去丙酮。获得758g R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)(收率＝77.8％)。
c)纯化R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)
如在上一步(b)获得的R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)，在乙醇-水(2∶1)的混合物中重结晶，在2-4小时内从回流温度冷却至-5/5℃。获得的固体在60℃下干燥并微粉化。获得689g的R-舍他康唑一硝酸盐(总收率＝70.8％)。
Claims (19)
1.生产R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)的方法，包括：
a)在存在四价的氮盐的由水不混溶的溶剂和水组成的介质中，在碱的存在下，R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(VI)：
与通式(III)的中间体反应，
其中L是离去基团，四价的氮盐的阳离子为衍生自叔胺的阳离子，或衍生自其氮原子是芳香环的一部分的胺的阳离子，四价的氮盐的阴离子为常用的阴离子，接着用硝酸处理，形成的固体在适当的溶剂中重结晶；
其中适合的溶剂包含具有1-4个碳原子的醇和丙酮的混合物；
b)通过在介于80-90℃之间的温度下干燥，把在上一步中形成的固体转变成R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)；和
c)纯化在上一步获得的R-(-)-舍他康唑一硝酸盐(V)。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的叔胺阳离子是四丁基铵，且常规阴离子是酸性硫酸根或氯根。
3.根据权利要求1的方法，其中L表示的离去基团选自氯原子、溴原子、碘原子、对甲苯磺酸根基团、对溴苯磺酸根基团、间硝基苯磺酸根基团、甲磺酸根基团、三氟甲磺酸根基团、九氟丁磺酸根基团、三氟乙磺酸根基团、烷基碳酸根基团、苯基碳酸根基团以及饱和或未饱和的酰氧基。
4.根据权利要求1的方法，其中L表示的离去基团是选自氯原子、溴原子、对甲苯磺酸根基团和甲磺酸根基团。
5.根据权利要求1的方法，其中水不混溶的溶剂是选自芳香烃、脂肪烃及其混合物。
6.根据权利要求1的方法，其中水不混溶的溶剂选自含氯的脂肪烃。
7.根据权利要求5的方法，其中水不混溶的溶剂是选自甲苯、二甲苯、环己烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、及其混合物。
8.根据权利要求6的方法，其中水不混溶的溶剂是选自二氯甲烷、二氯乙烷及其混合物。
9.根据权利要求7的方法，其中水不混溶的溶剂是甲苯。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中使用的碱是选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
11.根据权利要求10的方法，其中使用的碱是选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。
12.根据权利要求11的方法，其中使用的碱是选自氢氧化钠或氢氧化钾。
13.根据权利要求1的方法，其中适合的溶剂是由乙醇和丙酮组成的混合物。
14.根据权利要求1或13的方法，其中形成的固体是R-(-)-舍他康唑一硝酸盐半丙酮化物(VII)。
15.根据权利要求1的方法，其中干燥温度是85℃。
16.根据权利要求1的方法，其中所述纯化是在具有1-4个碳原子的醇和水的混合物中重结晶。
17.根据权利要求16的方法，其中醇是乙醇。
18.根据权利要求16或17的方法，其中另外包括微粉化步骤。
19.R-(-)-舍他康唑一硝酸盐半丙酮化物(VII)。
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