KR100903922B1 - 에난티오머 이미다졸 화합물 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트에 관한 것이기도 하다.
R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트, R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트

Description

에난티오머 이미다졸 화합물 제조방법{METHOD FOR MANUFACTURING ENANTIOMERIC IMIDAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은, R-세르타코나졸(sertaconazole), 및 그 염과 용매 화합물을 포함하는 에난티오머 이미다졸 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
세르타코나졸(INN-WHO)은 세균에 기인하는 감염 치료에 폭넓게 사용되는 항진균제이며, 동물의 숫컷에서 발효된다. 세르타코나졸은 1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)에틸]-1H-이미다졸(1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiopheno-3-ylmethoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazole)이다. 통상적으로, 세르타코나졸은 모노나이트레이트(mononitrate) 염(I)으로서 사용된다.
단지 예로서 인용하게 되는 EP 151477은, 헥사메틸-포스포르아미드(hexamethyl-phosphoramide)에서 수산화나트륨과 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]티오펜(3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene)(Ⅲ, (L = Br))에 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅱ)을 반응시키고, 그 결과로 생기는 질산을 지닌 세르타코나졸 유리 염기(free base)를 처리함으로써, 모노나이트레이트(Ⅰ)의 공정을 개시한다.
출원인은 세르타코나졸의 2 개의 잠재적인 에난티오머에서, 항진균성 활동이 R-(-)-에난티오머 상에 주로 있다는 것을 발견하였다. 이로써, R-(-)-세르타코나졸(Ⅳ) 및 그 획득된 염을 제조하는 개선된 방법을 개발하는 것은 큰 관심거리가 되었다. R-(-)-세르타코나졸(Ⅳ) 및 그 바람직한 염은 WO 03068770에서 개시된다. R-(-)-세르타코나졸(Ⅳ) 및 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)는 약제용, 수의용 및 농업용 용도에 대한 잠재적인 항진균성제이다.
WO 03068770는 염기(base)로서 t-칼륨 부톡사이드의 존재에서, 그리고 N,N-디메틸포름아미드에서, R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅵ)에 3-(클로로메틸 또는 브로모메틸)-7-클로로벤조[b]티오펜(Ⅲ, L = C1, Br)을 반응시킴으로써, R-(-)-세르타코나졸(Ⅳ)의 공정을 개시한다. 이 작업 수율은 단 25%이다. 이로써, 모노나이트레이트 염(Ⅴ)은 에탄올과 물의 혼합에 질산으로 산성시킴으로써 획득된다(수율 = 89%). 그리고, 공정의 전체 수율은 단 22%이다.
도 1은 화합물(Ⅰ)-(Ⅶ)의 공식을 제시한 것이다.
본 발명은 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)의 공정에 대한 신규 화학공정를 제공한다.
더 상세하게, 본 발명은 WO 03068770에서 개시된 공정보다 더 이점을 가지는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)를 제조하는 상-이동 처리(phase-transfer process)를 제공한다. 후자와는 다르게, 크로마토그래피가 느리고 단가가 비싸며 그리고 용매량을 많이 필요로 하기 때문에, 본 발명의 공정에서는 동작 절차가 거의 없는 컬럼(column) 크로마토그래피의 사용을 피한다. 게다가, 본 발명의 공정은 기대치 이상의 높은 수율을 제공하며, 그리고 약제용, 수의용 및 농업용 조성물의 공정에서 그 사용에 있어 적당한 특징을 가지는 제품을 구현한다. 본 발명의 공정이 종래기술로부터 수정된 요소가 있긴 하지만 기본요소를 포함하고 있기에, 현 환경, 경제 및 기술 필요성에 순응하여 그 산업 용도에 만족할 만큼 달성될 수 있다.
본 발명은 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅵ)을 중간물 화학구조식(Ⅲ)에 상-이동 반응시키는 단계를 포함하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112007019765975-pct00001
Figure 112007019765975-pct00002
상기 방법은 a) 물과 비수용성 용매에 의해 구성된 매질에서의 상-이동 촉매에서 그리고 염기 존재하에, L이 이탈 그룹(leaving groug)인 상기 화학구조식(Ⅲ)의 중간물을 상기 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅵ)과 반응시키고, 질산으로 처리하고, 그리고 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올 및 t-부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 알코올과 아세톤으로 이루어진 용매로부터 형성된 고체를 재결정화시키는 상-이동 반응 단계: b) 80 - 90℃ 사이의 건조온도에서 건조시킴으로써, 상기 상-이동 반응 단계에서 형성된 상기 고체를 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)로 전환하는 전환 단계; 및 c) 상기 전환 단계에서 획득된 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)를 정제시키는 정제 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상-이동 촉매는 보통 4차 질소, 인, 또는 유황염(sulfur salt) 등이다. 대안적으로, 크라운 에테르(crown ethers), 크립테이트(cryptate), 가용성 폴리에틸렌글리콜 중합체(polyethyleneglycol polymer) 등은 사용될 수도 있다. 4차 염 중에서 질소 염이 바람직하다. 4차(quaternary) 질소 염은 3차(tertiary) 아민으로부터 얻어진 양이온 또는 아민으로부터 얻어진 양이온을 포함하고, 4차 질소 염의 질소원자는 방향족 고리 일부이며, 일반적인 음이온이다. 특히, 3차 또는 방향족 아미드로부터 얻어진 양이온을 갖는 바람직한 예는 벤질트리부틸암모늄(benzyltributylammonium), 벤질트리에틸암모늄(benzyltriethylammonium), 세틸-피리디늄(cetyl-pyridinium), 세틸트리메틸암모늄(cetyltrimethylammonium), 헥사데실트리에틸(hexadecyltriethyl)-암모늄, 헥사데실트리메틸암모늄(hexadecyltrimethylammonium), 메틸트리옥틸(methyltrioctyl)-암모늄, N-벤질큐이니니움(N-benzylquininium), 옥틸트리메틸암모늄(octyltrimethylammonium), 테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium), 테트라에틸암모늄(tetraethylammonium), 테트라메틸-암모늄(tetramethyl-ammonium), 트리카프리일메틸암모늄(tricaprylylmethylammonium) 등이다.
테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium)이 사용되는 것은 바람직하다. 특히, 일반적인 음이온을 갖는 바람직한 예는 황산(acid sulfate), 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 플루오르화물(fluoride), 히드록실(hydroxyl), 질산염(nitrate), 요오드화물(iodide), 인산염(phosphate), 아세테이트(acetate), 벤조산염(benzoate), 살리실산염(salicylate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), L-락테이트(L-lactate) 등이다. 황산 및 염화물이 사용되는 것은 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상-이동 반응은 물과 비수용성(immiscible) 용매를 포함하는 매체에서 실행된다. 물에서 비수용성 용매로서, 방향족이거나 또는 지방족인 탄화수소, 및 염소화 지방족 탄화수소이다. 비-한정적인 방식으로, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 디클로로메탄 및 그 혼합물이 사용될 수 있다. 톨루엔이 사용되는 것은 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 결국 얻어진 R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)는 적당한 용매의 혼합 또는 용매로부터 재결정화에 의하거나, 또는 불용성인 용매 상에 용해된 제품의 촉진에 의해 정제된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)의 재결정화는, 1 개 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 알코올에서, 또는 1 개 ~ 4 개 탄소원자를 갖는 알코올로 구성된 혼합물에서, 그리고 1 개 ~ 4 개 탄소원자를 갖는 아세톤, 1 개 ~ 5 개 탄소원자를 갖는 에스테르, 및 1 개 ~ 8 개 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소로부터 선택된 제 2 용매에서, 실행된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)의 재결정은 아세톤과 에탄올의 혼합 또는 아세톤과 메탄올의 혼합에서 이루어진다. 이로써 얻어진 고체는, R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세토네이 트(hemiacetonate)(Ⅶ)로 칭해지기도 할 수 있는 아세톤의 1/2 몰을 지닌 R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트이며, 매우 정제된 제품이다.
본 발명의 다른 실시예는, 온도 범위 80 - 90 ℃에서 건조됨으로, 중간물(Ⅶ)은 용매화 아세톤을 소실시키고, 더 높은 순도를 가지는 R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)로 다시 전환된다는 것을 제시한다.
본 발명의 다른 실시예는 중간물(Ⅶ)의 건조 온도가 85 ℃ 라는 것을 제시한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 결국 획득된 R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)가 1 개 ~ 4 개 탄소원자를 가진 알코올과 물로 구성된 혼합으로 재결정에 의해 다시 최종적으로 정제된다는 것을 제시한다. R-(-)－세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)는 약제용, 수의용 및 농업용 조성물에서 사용되기 위해 적당한 품질을 얻게 된다.
본 발명에서, 약제 조성물은, 욕실 첨가제, 크림, 젤, 연고제(ointments), 피부성 페이스트(cutaneous pastes), 약물제 플라스터(medicated plasters), 피부성 폼(foam), 샴푸, 피부성 스프레이용 용해제, 피부성 스프레이용 부유제(suspensions), 피부성 스프레이용 파우더, 피부성 유체(liquids), 피부성 용해제, 피부성 부유제, 피부성 유화물(emulsions), 피부성 파우더, 경피형 패치(transdermal patches), 콜로디온(collodions), 약물제 네일 래커(medicated nail lacquers), 습포제(poultices), 피부성 스틱(sticks), 피부성 흡수제(sponges), 주입성 드레싱(impregnated dressings) 등과 같은 국소용도에 의해; 또는 질 크림(vaginal creams), 질 젤, 질 연고제, 질 폼(foam), 질 용해제, 질 부유제, 질 유화물, 질 용해제용 태블릿(tablet), 패서리(pessaries), 중화성 질 알약(hard vaginal capsules), 경화성 질 알약(soft vaginal capsules), 질 태블릿, 비등성 질 태블릿, 약물제 질 탐폰(tampom), 질 이동계(vaginal delivery systems) 등과 같은 질 용도에 의해; 또는 가글, 가글용 농축물, 가글 용해제용 파우더, 가글 용해제용 태블릿, 구강점막 용해제(oromucosal solutions), 구강점막 부유제(oromucosal suspensions), 구강점막 점적약(oromucosal drops), 구강점막 스프레이, 설하선 스프레이(sublingual sprays), 구강 청결제, 구강 청결 용해제용 태블릿, 치은 용해제(gingival solutions), 구강점막 젤, 구강점막 페이스트, 치은 젤, 치은 페이스트, 설하선 태블릿, 무코-유착성 협측 태블릿(muco-adhesive buccal tablets), 협측 태블릿, 로젠즈(lozenges), 압축된 로젠즈, 파스틸(pastilles) 등과 같은 구강점막 투여에 의해; 또는 치아 젤, 치아 스틱, 치아 삽입물, 치아 파우더, 치아 용해제, 치아 부유제, 치아 유화물, 치약 등과 같은 치아용도에 의해 인간을 대상으로 한 공정을 의미한다.
본 발명에서, 수의용 조성물은, 칼라(collars), 약제물 팬던트(medicated pendants), 이어 태그(ear tags), 딥(dip) 용해제, 딥 부유제, 딥 유화물, 딥 용해제용 농축물, 딥 부유제용 농축물, 딥 유화물용 농축물, 도포용 용해제, 도포용 부유제, 스팟-온(spot-on) 용해제, 스팟-온 부유제, 스팟-온 유화물 등과 같은 국소 용도에 의해; 또는 질 흡수제 등과 같은 질 용도에 의해 애완동물용 대상으로 한 공정을 의미한다.
본 발명에서, 농업용 조성물은 관개용수에 첨가된 공정에 의하거나, 또는 공장에 살포되거나 또는 뿌려지게 되는 공정에 의해 수확물을 개선시키기 위한 공정을 의미한다. 파우더, 크림, 페이스트 등과 같은 농업용도에 대한 다른 투약 형태는 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는, 일반 화학구조식(Ⅲ)화합물의 이탈 그룹(L)이 할로겐 원자(예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드), 술폰산염 그룹(예를 들면, p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate), 브로실레이트(brosylate), 노실레이트(nosylate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 트리프레이트(triflate), 노나프레이트(nonaflate), 트레실레이트(tresylate) 등), 아실옥시 그룹(R-C(=0)-O-에 의해 나타나는 그룹과 같은, 1 개 ~ 8 개 탄소원자를 가지며 포화되거나 불포화된 것이 바람직하며, 여기서 R은 알킬(페닐 및 p-톨릴 그룹 등과 같은 6 개 ~ 8 개 탄소원자를 갖는 것이 바람직함)에 의해 선택적으로 치환된 아릴 그룹임), 알킬에 의해 선택적으로 대치된 아릴옥시 그룹(페녹시 및 p-톨릴옥시 그룹 등과 같은 6 개 ~ 8 개 탄소원자를 갖는 것이 바람직함), 아르알킬 그룹(벤질 그룹 등과 같은 7 개 ~ 9 개 탄소원자를 갖는 것이 바람직함), 아릴알케닐 그룹(시나밀 그룹 등과 같은 8 개 ~ 9 개 탄소원자를 갖는 것이 바람직함), 아르알킬옥시 그룹(벤질옥시 및 9-플루오레닐 메톡시 그룹 등과 같은 7 개 ~ 15 개 탄소원자를 갖는 것이 바람직함), 또는 알콕시 그룹(메톡시, 에톡시, t-부톡시 등과 같은 1 개 ~ 8 개탄소 원자를 가지며 선형성 또는 가지형상 임) 등으로부터 선택된는 것을 제시한다. 염소, 브롬, 및 요오드원자, p-톨루엔설포네이트, 브로실레이트(brosylate), 노실레이트(nosylate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 트리프레이트(triflate), 노나프레이트(nonaflate), 트레실레이트(tresylate), 알킬카보네이트(alkylcarbonate), 페닐카보네이트(phenylcarbonate) 그룹, 및 포화되거나 불포화된 아실옥시(acyloxy) 그룹 등이 바람직하다; 염소, 브롬원자, p-톨루엔설포네이트 및 메탄술포네이트 그룹은 특히나 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 상-이동 반응에서 사용되는 테트라부틸암모늄 염이 황산, 염화물, 브롬화물, 플루오르화물, 히드록실, 질산염, 요오드화물, 인산염, 아세테이트, 벤조산염, 살리실산염, 메탄술포네이트, p-톨루엔설포네이트, L-락테이트 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된다는 것을 제시한다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 상-이동 반응에서 사용되는 테트라부틸암모늄 염이 테트라부틸암모늄 황산 또는 테트라부틸암모늄 염화물에서 선택된다는 것을 제시한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상-이동 반응에서 사용되는 염기는 수산화물, 카보네이트 또는 알칼리성 또는 알칼리 토금속 중탄산염으로 구성된 그룹으로부터 선택된다는 것을 제시한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상-이동 반응에서 사용되는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산나트륨이라는 것을 제시한다.
본 발명의 또 다른 실시예는 중간물 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트(Ⅶ)에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 비-한정적인 예를 상세히 기술한다.
예 1: R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(lH-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅵ)
아세톤-메탄올의 혼합내의 1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(lH-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅱ)의 5 g 용액에, 아세톤-메탄올의 혼합에서 용해된 D-타르타르 산의 3.21 g을 실내온도에서 첨가시킨다. 첨가제가 완료되면, 혼합물을 실내온도에서 30분동안 더 휘저어준다. 최종 고체는 여과되고, 그리고 메탄올로부터 결정화된다. 그 최종 염, 물 및 메틸렌 염화물로 구성된 혼합물은 수산화 나트륨의 농축 용액으로 처리된다. 유기층은 물로 씻겨지고, (Ⅵ)의 1.85 g(37%) 수율을 이루어내기 위해 감압으로 농축되고, (Ⅵ)의 에난티오모 순도는 R-(-)이성질체에서 98%이상이다.
예 2: R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(V)
a) R-(-)- 세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트 (Ⅶ)
10-L 플라스크에 1.54 L의 톨루엔, 500 g의 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(lH-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅵ)(1.94 몰),33.5 g의 테트라부틸암모늄 황산(Ⅹ)(0.0987 몰)을 넣는다. 그 후, 49% NaOH의 775 g(9.51 몰)을 천천히 첨가시킨다. 혼합물을 35-40℃에서 가열시키고 15분 동안 추가적으로 저어준 후, 555g의 3-브로모메틸-7-클로로벤조[b]티오펜(III, L = Br)(2.122 몰)과 3.4L 톨루엔의 용액을 37-40℃ 매스 온도로 30 분안에 첨가시킨다. 첨가한 후, 시스템은 2.5 시간동안 37-40℃ 사이를 유지시키며, 그 후 3.16 L 물을 첨가시킨다. 혼합물은 외부로 옮겨지며, 유기층은 0.865 L의 물로 두 번 씻겨지게 된다. 그 용매는 감압하에 증류된다. 획득된 비가공된 제품은 2.5 L 에탄올에서 용해되며, 그리고 1 L 물에서 290g을 갖는 60% 질산(2.76 몰)용액이 첨가된 후, 1 시간 동안 -5 ~ 5 ℃ 사이의 온도 로 냉각시킨다. 형성된 고체는 여과되고 물로 씻겨기게 된다. 선행 동작에서 10-L 플라스크에 획득된 고체를 넣게 되며, 이것은 아세톤의 1/2 몰을 지닌 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 용매를 얻기 위해 아세톤-에탄올의 혼합으로부터 재결정화된다(Ⅶ).
R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트(Ⅶ)의 결정학상 속성
실험식 C20H16Cl3N3O4S.0.5 C3H6O
분자량 529.82
파장길이(Å) 0.71069
결정계. 공간군 단사정계, P21
각 셀 면적(Å) = 15.3710(10)
b = 9.7800(10)
c = 17.5570(10)
β(°)= 92.7800(10)
체적(Å３) 2636.2(4)
Z, 계산된 밀도(Mg/m３) 4, 1.287
u(mm-1) 0.534
F(000) 512
결정 크기(mm) 0.1×0.1×0.2
데이터 수집용 세타 범위 1.3 - 28.5 gr.
인텍스 범위 0≤h≤18, 0≤k≤12, -22≤l≤21
수집/독립 반사 5644/5033[R(int)=0.03]
2 Θ에서 집계비 87.4%
데이터/파라미터 5033/596
F2 에 관한 적합도 1.98
최종 R 인덱스[I>2시그마(I)] R1 = 0.1001, wR2 = 0.301
절대 구조 파라미터 -0.02(10)
최고 차. 피크 및 홀 0.38 및 -0.47 e.A-3
b) R-(-)- 세르타코나졸 모노나이트레이트(V)의 공정
선행 시기(a)에서 획득된 것으로서, R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트(Ⅶ)는 아세톤으로 씻겨지게되며, 그리고 용매로부터 아세톤을 제거하기 위해 85℃에서 건조된다. 758 g R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(V)가 획득된다(수율 = 77.8%).
c) R-(-)- 세르타코나졸 모노나이트레이트(V)의 정제
선행 시기(b)에서 획득된 것으로서, R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(V)는 에탄올-물(2:1)의 혼합으로부터 재결정되고, 그리고 2-4 시간동안 유동온도에서 -5/5°로 냉각된다. 그 획득된 고체는 60℃에서 건조되고, 미소화된다. 689 g의 R-세르타코나졸 모노나이트레이트는 획득된다(총체적 수율= 70.8%).
부가적인 이점 및 수정은 이런 기술분야에 쉽게 적용된다. 그러므로, 넓은 관점에서 본 발명은, 규정된 설명 및 기재된 실시예에 한정되지 않는다. 따라서, 수정은 청구항 및 이에 균등한 범위로 규정된 발명 개념의 틀에서 벗어남없이 행해질 수 있다.

Claims (27)

  1. a) 물과 비수용성 용매에 의해 구성된 매질에서의 상-이동 촉매에서 그리고 염기 존재하에, L이 이탈 그룹인 화학구조식(Ⅲ)의 중간물을 R-(-)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-에탄올(Ⅵ)과 반응시키고, 질산으로 처리하고, 그리고 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올 및 t-부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 알코올과 아세톤으로 이루어진 용매로부터 형성된 고체를 재결정화시키는 상-이동 반응 단계:
    Figure 112008046491590-pct00006
    Figure 112008046491590-pct00007
    b) 80 - 90℃ 사이의 건조온도에서 건조시킴으로써, 상기 상-이동 반응 단계에서 형성된 상기 고체를 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)로 전환하는 전환 단계; 및
    c) 상기 전환 단계에서 획득된 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ)를 정제시키는 정제 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 L로 나타나는 이탈 그룹은, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자로 구성되는 그룹, p-톨루엔설포네이트 그룹, 브로실레이트 그룹, 노실레이트 그룹, 메탄술포네이트 그룹, 트리프레이트 그룹, 노나프레이트 그룹, 트레실레이트 그룹, 알킬카보네이트 그룹, 페닐카보네이트 그룹, 및 포화 혹은 불포화된 아실옥시(acyloxy) 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 L로 나타나는 이탈 그룹은, 염소원자, 브롬원자로 구성되는 그룹, p-톨루엔설포네이트 그룹 및 메탄술포네이트 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 상-이동 촉매는, 질소, 인, 또는 유황 염을 포함하는 4차 염인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 4차 염은 4차 질소 염인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 4차 질소 염은, 3차 아민 양이온 또는 아민 양이온을 포함하고, 상기 4 차 질소 염의 질소원자는 방향족 고리이며, 음이온인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 4차 질소 염은 음이온 및 3차 아민 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 양이온은, 벤질트리부틸암모늄, 벤질트리에틸암모늄, 세틸트리메틸암모늄, 헥사데실트리에틸암모늄, 헥사데실-트리메틸암모늄, 메틸트리옥틸암모늄, N-벤질큐이니니움, 옥틸트리메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 트리카프리일메틸암모늄으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 양이온은 테트라부틸암모늄인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 음이온은, 황산, 염화물, 브롬화물, 플루오르화물, 히드록실, 질산염, 요오드화물, 인산염, 아세테이트, 벤조산염, 살리실산염, 메탄술포네이트, p-톨루엔설포네이트, L-락테이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 음이온은 황산 또는 염화물 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  12. 제 7 항, 제 9 항, 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 4차 염은 테트라부틸암모늄 황산 또는 테트라부틸암모늄 염화물 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    물에서 상기 비수용성 용매는, 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 및 염소화 지방족 탄화수소로 구성되는 그룹과 그 혼합물로부터 선택된 것을 특징으로 하 는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    물에서 상기 비수용성 용매는, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 그 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    물에서 상기 비수용성 용매는, 톨루엔인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 상-이동 반응 단계에서 사용되는 상기 염기는 알칼리성 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카보네이트 또는 중탄산염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 상-이동 반응 단계에서 사용되는 상기 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 및 중탄산 나트륨으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 상-이동 반응 단계에서 사용되는 상기 염기는, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 용매는, 에탄올 및 아세톤으로 구성되는 혼합물인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  20. 제 1 또는 제 19 항에 있어서,
    형성된 상기 고체는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트(Ⅶ)인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 건조온도는 85℃ 인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 정제 단계는, 1 개 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 알코올과 물의 혼합물로부터 재결정화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 알코올이 에탄올인 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    미세화 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트(Ⅴ) 제조방법.
  25. R-(-)-세르타코나졸 모노나이트레이트 헤미아세톤에이트인 화합물.
  26. 삭제
  27. 삭제
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