JP4945448B2 - アミン誘導体、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Description
一般式(5)で表される化合物、及び一般式(9)で表される化合物は、[特許文献1][特許文献2]に記載されているように、医薬品工業における重要な合成中間体として有用である。
また、本発明は、一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法、及び一般式(9)に表される二級アミン誘導体の製造方法にも関するものである。
さらに、本発明は、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体から一般式(9)で表される二級アミン誘導体を製造する工程での中間体である、一般式(8)で表されるイミン誘導体にも関するものである。
本発明の第一は、下記一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体、及びその塩に関する。
(式中、nは、0〜3の整数である。またR1は、水素;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基;ハロゲン原子;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;アミド基;スルホニル基;ヒドロキシ基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基;フェニル基;芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したフェニル基;ベンゾイル基;芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したベンゾイル基;ベンジルオキシカルボニル基、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ナフチル基、テトラヒドロフリル基を表す。ただし、n=0のときは、R1は水素;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基である。)
(式中、R2は、水素、またはメチル基を表す。)
4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)の1級アミノ基のアルキル化反応及び還元的アルキル化反応によって一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体を製造することを含む、4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料とするベンゾニトリル誘導体を製造する方法に関する。
4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)から一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体へのアルキル化反応と還元的アルキル化反応とは、その順番は問わない。すなわち、式(4)の末端一級アミノ基をアルキル化して二級アミンを得た後、還元的アルキル化反応によって一般式(1)のベンゾニトリル誘導体を合成しても良いし、あるいは、式(4)の末端一級アミノ基を還元的アルキル化した後、さらにアルキル化反応によって一般式(1)のベンゾニトリル誘導体を合成しても良い。
(1)4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料として還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造する工程、
(2)得られた4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)に4-シアノベンズアルデヒドを作用させて、還元的アルキル化反応を行い、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する工程、
及び(3)4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を原料としてアルキル化反応を行う工程を含む、ベンゾニトリル誘導体を製造する方法。
(式中、n、R1は、前記と同じ)
4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料として還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造し、得られた4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)に4-シアノベンズアルデヒドを作用させて、還元的アルキル化反応を行い、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する方法。
(式中、n、R1は、前記と同じ)
また、上記の製造方法において、アルキル化反応が、アルデヒド誘導体を用いる還元的アルキル化反応である方法。
還元剤として蟻酸を用いる上記の方法。
(式中、n、R1は前記と同じ)
本発明は、上記の還元方法として、ラネーニッケルを用いて接触水素化還元をおこなうことを特徴とする方法も含む。
(1)下記反応式Aにより4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の一級アミノ基をアルデヒド(6)と反応させてイミン誘導体(7)とし、
反応式A
(式中、R3は、水素;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基;カルボキシル基;フェニル基;芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したフェニル基;ピリジル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したピリジル基;フリル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したフリル基;イミダゾリル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したイミダゾリル基;ナフチル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したナフチル基;テトラヒドロフリル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したテトラヒドロフリル基を表す。)
(2)反応式Bにより二級アミノ基のアルキル化反応を行った後、
反応式B
(式中、n、R1、R3は前記と同じ;但し−(CH2)n−R1が水素の場合を除く))
(3)反応式Cにより酸でイミノ基を分解することを特徴とする、下記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造する方法。
反応式C
(式中、n、R1、R3は前記と同じ;但し−(CH2)n−R1が水素の場合を除く)
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
(1)下記反応式Aにより4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の一級アミノ基をアルデヒド(6)と反応させてイミン誘導体(7)とし、
反応式A
(式中、R4は前記R3の定義と同じ)
(2)反応式Bにより二級アミノ基のアルキル化反応を行った後、
反応式B
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
(3)反応式Dによりイミノ基を還元することを特徴とする、下記一般式(9)で表される二級アミン誘導体を製造する方法。
反応式D
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
(式中、n、R1は前記と同じ;R4、R5は前記R3の定義と同じ)
なお、ここでR4とR5は同じ基であっても、異なる基であっても構わない。
(式中、n、R1、R3は前記と同じ)
(式中、n、R1は前記と同じ)
(式中、n、R1は前記と同じ)
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
[ベンゾニトリル誘導体(1)]
下記一般式(1)に示す、ベンゾニトリル誘導体は、各種の酸と塩を形成させることができる。
一般式(1)のベンゾニトリル誘導体の中でも、メチルベンゾニトリルが結合するNの置換基が水素、またはメチル基である下記一般式(2)に示す化合物が特に有用である。
(式中、R2は、水素、またはメチル基を表す。)
一般式(2)において、R2が水素である化合物を(2a)、R2がメチル基である化合物を(2b)とする。これらの化合物は、各種の酸と塩を形成させることができる。
この工程は、容易に入手できる下記式(3)の化合物を還元することにより4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造するものである。還元の方法としては、種々のハイドライド化合物を作用させる方法や、金属触媒、貴金属触媒を用いる接触水素化還元が適用できる。ハイドライド化合物としては、特に制限は無いが、リチウムアルミニウムハイドライド、ソディウムアルミニウムハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、ソディウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライドなどが例示できる。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。本反応においては、ラネーニッケルによる接触水素化還元が特に好ましい。
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(4)の化合物と4-シアノベンズアルデヒドを反応させてイミン誘導体を得た後、適当な還元剤を加えることにより、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(2a)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。
この工程は、適当な溶媒中において、下記式(2a)で表されるベンゾニトリル誘導体をアルキル化することにより、一般式(1)に表されるベンゾニトリル誘導体を製造するものである。アルキル化の方法としては、塩基存在下にハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、種々のスルホン酸のアルキルエステルなどを作用させる方法等が例示できる。
(式中、nは、0〜3の整数である。またR1は、水素;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基;ハロゲン原子;ニトロ基;シアノ基;カルボキシル基;アミド基;スルホニル基;ヒドロキシ基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基;フェニル基;芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したフェニル基;ベンゾイル基;芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したベンゾイル基;ベンジルオキシカルボニル基、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ナフチル基、テトラヒドロフリル基を表す。ただし、n=0のときは、R1は水素;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基である。)
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(2a)に表されるベンゾニトリル誘導体と種々のアルデヒド誘導体を混合し、適当な還元剤を作用させて、還元的アルキル化反応を行うことにより、下記一般式(1)に表されるベンゾニトリル誘導体を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(1)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。
(式中、n、R1は前記と同じ)
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(2a)をメチル化することにより、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造するものである。メチル化の方法としては、塩基存在下にハロゲン化メチル、ジメチル硫酸、種々のスルホン酸のメチルエステルなどを作用させる方法や、35%ホルムアルデヒド水溶液に種々の還元剤を作用させる方法が適用できる。この還元剤としては、蟻酸、ソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライド等が例示できる。本反応では、35%ホルムアルデヒド水溶液に種々の還元剤を作用させる方法が好ましい。特に、35%ホルムアルデヒド水溶液に蟻酸を作用させる方法が好ましい。
この工程は、下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を還元することにより、下記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造するものである。還元の方法としては、種々のハイドライド化合物を作用させる方法や、金属触媒、貴金属触媒を用いる接触水素化還元が適用できる。ハイドライド化合物としては、特に制限は無いが、リチウムアルミニウムハイドライド、ソディウムアルミニウムハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、ソディウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライドなどが例示できる。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。本反応においては、ラネーニッケルによる接触水素化還元が特に好ましい。
(式中、n、R1は、前記と同じ)
この工程は、下記式(2a)で表されるベンゾニトリル誘導体をを還元することにより4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)を合成するものである。還元の方法としては、種々のハイドライド化合物を作用させる方法や、金属触媒、貴金属触媒を用いる接触水素化還元が適用できる。ハイドライド化合物としては、特に制限は無いが、リチウムアルミニウムハイドライド、ソディウムアルミニウムハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、ソディウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライドなどが例示できる。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。本反応においては、ラネーニッケルによる接触水素化還元が特に好ましい。
この工程は、適当な有機溶媒中において、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)と、種々のアルデヒドを反応させてイミン誘導体として一級アミノ基を保護した後、弱酸性から塩基性条件下、適当な有機溶媒中において、二級アミノ基のアルキル化反応を行い、その後、酸性溶媒中でイミノ基を分解し脱保護するものである。
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(5a)と、下記一般式(6)に表される種々のアルデヒドを反応させて一級アミノ基を保護し、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体を製造するものである。イミン誘導体(7)は、そのまま単離することなく次の[アルキル化工程]に用いても良いし、脱水剤を除去し、単離した後に[アルキル化工程]に用いることも出来る。
(式中、R3は、水素;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基;直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基;カルボキシル基;フェニル基;芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したフェニル基;ピリジル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したピリジル基;フリル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したフリル基;イミダゾリル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したイミダゾリル基;ナフチル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したナフチル基;テトラヒドロフリル基;環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数1〜6のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の1種以上で置換したテトラヒドロフリル基を表す。)
好ましくは芳香族アルデヒドであり、さらに好ましくはベンズアルデヒド、4-メトキシベンズアルデヒドである。
この工程は、適当な溶媒中において、弱酸性から塩基性条件下、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体の二級アミノ基に、アルキルハライド等のアルキル化剤を作用させて、下記一般式(8)に表される三級アミンを製造するものである。得られた三級アミン(8)は、そのまま単離することなく次の[イミン分解工程]に用いても良いし、単離した後に[イミン分解工程]に用いることも出来る。
(式中、n、R1、R3は前記と同じ;但し−(CH2)n−R1が水素の場合を除く)
またアルキル化は、イミノ基が分解しない程度の弱酸性下で行うことも出来る。酢酸/酢酸ナトリウム、酢酸/ピリジン、酢酸/ピペリジン等が例示できる。
この工程は、適当な溶媒中において、下記一般式(8)に表される三級アミンを、過剰の酸存在下でイミノ基を分解し、下記一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体を製造するものである。イミン分解後に生ずる上記一般式(6)に表されるアルデヒドは、例えば、酸性水溶液に(5)を塩として溶かしておき、適当な有機溶媒と振り混ぜることにより、容易に除去することが出来る。その後、適当な塩基を用いて水溶液を塩基性とし、適当な有機溶媒で抽出することにより、(5)を単離することが出来る。
(式中、n、R1、R3は前記と同じ;但し−(CH2)n−R1が水素の場合を除く)
この工程は、適当な有機溶媒中において、一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体と、種々のアルデヒドを反応させてイミン誘導体とした後、適当な還元剤を用いてイミノ基を還元するものである。この工程は末端アミノ基に置換基R4を導入して二級アミン誘導体(9)を製造する工程である。前記の[化60]〜[化63]の工程と組み合せることにより(5a)のベンジルアミン誘導体から二級アミン誘導体(9)を製造することができる。さらに、[化53」[化54][化59][化60]〜[化63]を組み合せれば、容易に入手できる 4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を出発原料として、一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造することができる。
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体と、下記一般式(6)に表される種々のアルデヒドを反応させて、下記一般式(8)に表されるイミン誘導体を製造するものである。イミン誘導体(8)は、そのまま単離することなく次の[還元工程]に用いても良いし、脱水剤を除去し、(8)を単離した後に[還元工程]に用いることも出来る。
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
好ましくは芳香族アルデヒドであり、さらに好ましくは2-ホルミル-1-メチルイミダゾール、2-ホルミルイミダゾールである。
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記一般式(8)に表されるイミン誘導体に対し、適当な還元剤を加えることにより、下記一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(9)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
この工程は、適当な有機溶媒中において、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の一級アミノ基をアルデヒド(6)と反応させてイミン誘導体(7)とした後、弱酸性から塩基性条件下、適当な有機溶媒中において、二級アミノ基のアルキル化反応を行い、その後、適当な有機溶媒中でイミノ基を還元するものである。この工程によると、前記のような末端アミノ基の保護・脱保護反応を要することなく、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)から一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造することができる。
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(5a)と、下記一般式(6)に表される種々のアルデヒドを反応させてイミノ基とし、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体を製造するものである。イミン誘導体(7)は、そのまま単離することなく次の[アルキル化工程]に用いても良いし、脱水剤を除去し、単離した後に[アルキル化工程]に用いることも出来る。
(式中、R4は前記R3の定義と同じ)
好ましくは芳香族アルデヒドであり、さらに好ましくは2-ホルミル-1-メチルイミダゾール、2-ホルミルイミダゾールである。
この工程は、適当な溶媒中において、弱酸性から塩基性条件下、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体の二級アミノ基に、アルキルハライド等のアルキル化剤を作用させて、下記一般式(8)に表される三級アミンを製造するものである。得られた三級アミン(8)は、そのまま単離することなく次の[イミン分解工程]に用いても良いし、単離した後に[イミン分解工程]に用いることも出来る。
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
またアルキル化は、イミノ基が分解しない程度の弱酸性下で行うことも出来る。酢酸/酢酸ナトリウム、酢酸/ピリジン、酢酸/ピペリジン等が例示できる。
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記一般式(8)に表されるイミン誘導体に対し、適当な還元剤を加えることにより、下記一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(9)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。
(式中、n、R1は前記と同じ;R4は前記R3の定義と同じ)
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記一般式(9)で表される二級アミン誘導体に対し、アルデヒド(6)を適当な還元剤共存下に作用させることにより、下記一般式(10)で表される三級アミン誘導体を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(10)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。
(式中、n、R1は前記と同じ;R4、R5は前記R3の定義と同じ)
ここで、R4とR5は、互いに同一であっても異なっても良い。
本発明の式(1)(2)で表されるベンゾニトリル誘導体、及び農園芸用上許容されるそれらの塩(以下、「本発明化合物」と略称することがある)は、下記に示す広汎な植物病害に対して防除効果を呈する。イネいもち病(Pyricularia grisea)、イネごま葉枯病 (Cochliobolus miyabeanus)、イネ白葉枯病 (Xanthomonasoryzae)、イネ紋枯病 (Rhizoctonia solani)、イネ小黒菌核病 (Helminthosporium sigmoideun)、イネばか苗病(Gibberella fujikuroi)、イネ苗立枯病 (Pythium aphanidermatum)、リンゴうどんこ病 (Podosphaeraleucotricha)、リンゴ黒星病 (Venturia inaequalis)、リンゴモリニア病 (Monilinia mali)、リンゴ斑点落葉病(Alternaria alternata)、リンゴ腐乱病 (Valsa mali)、ナシ黒斑病 (Alternaria kikuchiana)、ナシうどんこ病(Phyllactinia pyri)、ナシ赤星病 (Gymnosporangium asiaticum)、ナシ黒星病 (Venturia nashicola)、ブドウうどんこ病(Uncinula necator)、ブドウべと病 (Plasmopara viticola)、ブドウ晩腐病 (Glomerella cingulata)、オオムギうどんこ病(Erysiphe graminis f. sp hordei)、オオムギ黒さび病 (Puccinia graminis)、オオムギ黄さび病(Puccinia striiformis)、オオムギ斑葉病 (Pyrenophora graminea)、オオムギ雲形病 (Rhynchosporium secalis)、コムギうどんこ病(Erysiphe graminis f. sp tritici)、コムギ赤さび病 (Puccinia recondita)、コムギ黄さび病(Puccinia striiformis)、コムギ眼紋病 (Pseudocercosporella herpotrichoides)、コムギ赤かび病(Microdochium nivale)、コムギふ枯病 (Leptosphaeria nodorum )、コムギ葉枯病 (Septoria tritici)、ウリ類うどんこ病 (Sphaerotheca fuliginea)、ウリ類の炭疸病 (Colletotrichum lagenarium)、キュウリべと病(Pseudoperonospora cubensis)、キュウリ灰色疫病 (Phytophthora capsici)、トマトうどんこ病 (Erysiphecichoracearum)、トマト輪紋病 (Alternaria solani)、ナスうどんこ病 (Erysiphe cichoracearum)、イチゴうどんこ病(Sphaerotheca humuli)、タバコうどんこ病 (Erysiphe cichoracearum)、テンサイ褐斑病 (Cercosporabeticola)、トウモロコシ黒穂病 (Ustillaga maydis)、核果類果樹の灰星病 (Monilinia fructicola)、種々の作物をおかす灰色かび病(Botrytis cinerea)、菌核病 (Sclerotinia sclerotiorum) 等が挙げられる。
s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロード一重線、dd:二重二重線。
実施例に示す化合物は、以下のGC条件で測定可能である。
{GC測定条件}
Liquid Phase:TC-17(30 m×0.25 mm I.D., GL Sciences)
Injector Temp.:280℃
Detector Temp.:290℃
Column Temp.:100℃ 3分保持、20℃/min.で270℃まで昇温、270℃で50分保持
Carrier Gas :He
Detector :FID
[HPLC測定条件A]
Column:Shodex Asahipak ODP-50 6D(150 mm×6 mm I.D., 昭和電工(株))
Eluent:MeCN/H2O(20 mM Na2HPO4) = 60/40
Flow Rate:1.0 ml/min.
Detector:UV(225 nm)
Temperature:40℃
Column:Shodex Asahipak ODP-50 6D(150 mm×6 mm I.D., 昭和電工(株))
Eluent:MeCN/H2O(20 mM Na2HPO4) = 60/40
Flow Rate:2.0 ml/min.
Detector:UV(225 nm)
Temperature:40℃
Column:Shodex Asahipak ODP-50 6D(150 mm×6 mm I.D., 昭和電工(株))
Eluent:MeCN/H2O(20 mM Na2HPO4)/1N NaOHaq.=505/500/5
Flow Rate:1.0 ml/min.
Detector:UV(215 nm)
Temperature:40℃
Column:YMC-PACK ODS-AM302(150×4.6mmI.D.,S-5μm,120Å) ((株)ワイ・エム・シイ)
Eluent:H2O/MeCN/Phosphoric Acid(67:33:0.01)混液に対し、8 mmol/Lとなるようにオクタンスルホン酸ナトリウムを加える
Flow Rate:1.2 ml/min.
Detector:UV(210 nm)
Temperature:40℃
50 ml三角フラスコの中に、水酸化ナトリウム 6.33 gを入れ、30 mlの蒸留水に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、3.0 gのラネーニッケル試薬(50wt% Ni, 50 wt% Al)を、内温が25℃以上にならないように少しずつ添加した。25℃で15分攪拌、50℃で1時間攪拌、100℃で3時間攪拌した。25℃まで温度を下げて、静置して触媒を沈降させ、デカンテーションで上澄み液を除去した。そこに20mlの蒸留水を入れて、5分ほど攪拌してから、デカンテーションで上澄み液を除去した。この同じ作業を3回繰り返した。水酸化ナトリウム0.5 gを蒸留水5 mlに溶かした水溶液を加えて5分ほど攪拌して、デカンテーションで上澄み液を除去した。そこに20mlの蒸留水を入れて、5分ほど攪拌してから、デカンテーションで上澄み液を除去した。この同じ作業を加えた蒸留水が中性になるまで繰り返した。中性になったのを確認してから、さらに10回、同じ作業で洗浄した。合計30回洗浄した。次に、95%エタノール水溶液 20 mlを加え、5分ほど攪拌してから、デカンテーションでエタノール水溶液を除去した。この同じ作業を3回繰り返した。次に、99.5 %のエタノール水溶液20 mlを加え、5分ほど攪拌してから、デカンテーションでエタノール水溶液を除去した。この同じ作業を3回繰り返し、W-2 ラネーニッケル1.5 gを調製した。W-2ラネーニッケルが空気に触れないように99.5%のエタノール水溶液で満たし、冷蔵庫に保管した。
1H-NMR(400MHz.CDCl3,ppm): 2.62(t, 2H, J = 6.5Hz, H2NCH2),2.34-2.25 (m, 6H, NCH2×3), 1.41- 1.31(m, 8H, NCH2CH2×4),1.10(bs, 2H, NH2), 0.78(t, 6H, J = 7.3Hz, CH3×2)
13C-NMR(100MHz.CDCl3,ppm):56.14, 54.01, 42.14, 31.82,24.45, 20.32, 20.15, 11.82
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.60(d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-),7.44(d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-), 3.84(s, 2H, ArCH2N), 2.61(t, 2H, J =6.6 Hz, ArCH2N-CH2CH2), 2.39(t, 2H, J = 7.3Hz, N-CH2CH2CH2CH2NH), 2.34(m, 4H,N-CH2CH2×2), 1.43 (m, 8H, N-CH2CH2×4),0.85(t, 6H, J = 7.3 Hz, N-CH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm) δ:146.74, 132.57, 129.00,119.39, 111.04, 56.68, 54.50, 53.90, 49.87, 28.51, 25.39, 20.64, 12.38
得られた塩酸塩(2aa) 9.07 gを水 50 mlに溶解し(pH = 6)、25 %水酸化ナトリウム水溶液で中和した後(pH = 9-10)、クロロホルム100mlで2回抽出した。クロロホルム層を50 mlの飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮して、無色の油状物として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)6.9 g(収率97 %, GC 99.4 %)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.61(dd, 2H, J = 6.5, 1.8 Hz, Ar-),7.45(d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-), 3.53(s, 2H, ArCH2-N-), 2.35-2.42(m,8H, N-CH2-×4), 2.19(s, 3H, N-CH3), 1.40-1.51(m, 8H, N-CH2CH2-×4),0.89(t, 6H, J = 7.3 Hz, N-CH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm) δ:145.50, 131.95, 129.28,118.94, 110.59, 61.87, 57.53, 56.23, 54.04, 42.22, 25.34, 24.91, 20.24, 11.94
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.58(d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-),7.48(d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-), 4.15(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3),3.83(s, 2H, ArCH2N), 3.30(s, 2H, -CH2COOEt), 2.61(t, 2H,J = 6.8 Hz, ArCH2N-CH2CH2), 2.32(m, 6H, N-CH2CH2×3),1.40(m, 8H, NCH2CH2×4), 1.26(t, 3H, -COOCH2CH3),0.85(t, 6H, J = 7.3 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm) δ:171.21, 145.47, 132.07,129.22, 118.98, 110.78, 60.31, 58.02, 56.25, 54.32, 53.99, 53.89, 25.56, 24.80,20.23, 14.25, 11.95
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.60(d, 4H, J = 8.4 Hz, Ar-),7.45(d, 4H, J = 8.4 Hz, Ar-), 3.59(s, 4H, ArCH2N), 2.41(t, 2H, J =7.2 Hz, ArCH2NCH2CH2), 2.32(m, 6H, NCH2CH2×3),1.40(m, 8H, NCH2CH2×4), 0.86(t, 6H, J = 7.3 Hz, NCH2CH2CH3×2)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ: 7.28(d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-),7.25(d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-), 3.85(s, 2H, H2N-CH2-),3.46(s, 2H, Ar-CH2-NMe), 2.40(t, 2H, J = 17.2 Hz, Ar-CH2-N-CH2CH2),2.36(t, 2H, J = 3.5 Hz, NCH2CH2CH2CH2NMe),2.35(t, 4H, J = 2.6 Hz, N-CH2CH2CH3×2),2.17(s, 3H, -N-Me), 1.39-1.69(m, 8H, N-CH2CH2×4), 0.87(t,6H, J = 7.4 Hz, NCH2CH2CH3×2)
得られた(13a) 14.5 gを水73 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液146 mlを加え、ヘキサン200 ml,100 mlで抽出した。有機層を水100mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、無色油状物として4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13)10.1g(収率95 %, GC 99.7 %)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 7.29-7.24(m, 4H, Ar-),3.84(s, 2H, ArCH2NH2), 3.77(s, 2H, ArCH2NHCH2),2.63(t, 2H, J = 6.6 Hz, ArCH2NHCH2CH2),2.41-2.32(m, 6H, N-CH2CH2×3), 1.47-1.38(m, 8H, N-CH2CH2×4),0.85(t, 6H, J = 7.4 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm) δ:141.96, 139.14, 128.28,127.07, 56.27, 54.15, 53.73, 49.40, 46.25, 28.15, 24.97, 20.26
得られた(5aa) 7.81 gを水50 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え(pH = 11)、クロロホルム200 ml,100 mlで抽出した。クロロホルム層を水50mlで洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、無色油状物として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)5.62 g(収率99 %, GC 99 %)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 8.39(s, 1H, HC=N), 7.78(m,2H, Ph-), 7.42(m, 3H, Ph-), 7.29(m, 4H, Ar-), 4.81(s, 2H, ArCH2N=CH),3.78(s, 2H, ArCH2NHCH2), 2.63(t, 2H, J = 6.6 Hz, ArCH2NHCH2CH2),2.41-2.32(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.48-1.40 (m, 8H, NCH2CH2×4),0.86(t, 6H, J = 7.4 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm) δ:161.84, 139.36, 137.85,136.20, 130.70, 128.57, 128.25, 128.02, 64.82, 56.27, 54.17, 53.78, 49.38,28.19, 24.97, 20.28, 11.99
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ: 8.40(s, 1H, -CH=N-),7.78(m, 2H, -Ph), 7.41(m, 3H, -Ph), 7.31(d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-), 7.27(d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar-), 4.81(s, 2H, ArCH2-N=CH-), 4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz,-COOCH2CH3), 3.76(s, 2H, ArCH2NCH2),3.28(s, 2H, -NCH2COOEt), 2.63(dd, 2H, J = 6.7, 7.3 Hz, ArCH2NCH2CH2),2.34(m, 6H, -NCH2CH2-), 1.41(m, 8H, -NCH2CH2-),1.26(t, 3H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3), 0.85(t, 6H, J = 7.4Hz, CH3CH2CH2N-)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.31(d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar-),7.24(d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-), 4.14(q, 2H, J = 7.2 Hz, -COOCH2CH3),3.85(s, 2H, H2NCH2Ar), 3.76(s, 2H, ArCH2NCH2),3.28(s, 2H, -NCH2COOEt), 2.63(t, 2H, J = 7.3 Hz, ArCH2NCH2CH2),2.31-2.39(m, 6H, -NCH2CH2×3), 1.28-1.48(m, 8H, -NCH2CH2,×4),1.26(t, 3H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3), 0.86(t, 6H, J = 7.2Hz, -NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm) δ:171.55, 142.11, 137.69,129.10, 126.93, 60.10, 57.84, 56.25, 54.13, 54.08, 53.74, 46.18, 25.51, 24.76,20.26, 14.28, 11.97
得られた(14a) 5.8 gを水30 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え(pH = 11)、クロロホルム100 mlで2回抽出した。クロロホルム層を水30mlで洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、無色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)4.45 g(収率99 %, GC 99.3 %)を得た。
[HPLC 96.2 % (HPLC測定条件B)]
1H-NMR (400MHz,CDCl3,ppm)
δ: 7.58(d,2H,J=8.4Hz, Ar-), 7.43(m,4H,Ar-), 7.20(d,2H,J=8.4Hz,Ar-),3.56(s,2H,ArCH2),
3.49(s,2H,ArCH2), 2.40(t,2H,J=7.0Hz,ArCH2NCH2CH2),2.30(m,6H,NCH2CH2×3),
1.43(m,8H,NCH2CH2×4), 0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH2CH2CH3×2)
1H-NMR (400MHz,CDCl3,ppm)
δ: 7.56(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 7.14(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-),
6.62(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-), 3.55(s, 2H, ArCH2N), 3.45(s, 2H, ArCH2N),
3.33(q, 4H, J=7.0Hz, Ar-NCH2CH3×2),
2.40(t, 2H, J=7.0Hz, ArCH2NCH2CH2),2.32(m,6H,NCH2CH2×3),
1.43(m, 8H, NCH2CH2×4),
1.15(t, 6H, J=7.0Hz, ArNCH2CH3×2), 0.85(t, 6H, J=7.3Hz,NCH2CH2CH3×2)
1H-NMR (400MHz,CDCl3,ppm)
δ: 7.58(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 7.46(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 6.01(d, 1H, J=3.0Hz, Ar-),
5.87(d, 1H, J=3.0Hz, Ar-), 3.62(s, 2H, ArCH2N), 3.56(s, 2H, ArCH2N),
2.46(t, 2H, J=7.0Hz, ArCH2NCH2CH2),
2.34(m, 6H, NCH2CH2×3), 2.26(s, 3H, ArCH3),1.43(m, 8H, NCH2CH2×4),
0.86(t, 6H, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3×2)
[HPLC 87.6 % (HPLC測定条件B)]
1H-NMR (400MHz,CDCl3,ppm)
δ: 8.46(bs, 1H, NH), 7.58(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.41(d,2H,J=8.4Hz,Ar-),6.72(bs,1H,Ar-),
6.11(bs,1H,Ar-),6.02(bs,1H,Ar-), 3.57(s,2H,ArCH2N), 3.56(s,2H,ArCH2N),
2.42(t,2H,J=7.0Hz,ArCH2NCH2CH2), 2.35(m,6H,NCH2CH2×3),
1.43(m,8H,NCH2CH2×4), 0.86(t,6H,J=7.3Hz,NCH2CH2CH3×2)
[HPLC 99.4 % (HPLC測定条件B)]
1H-NMR (400MHz,CDCl3,ppm)
δ: 7.57(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.45(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.23(d,2H,J=8.7Hz,Ar-),
6.84(d, 2H, J=8.7Hz,Ar-), 3.79(s,3H,-OCH3), 3.55(s,2H,ArCH2N),3.49(s,2H,ArCH2N),
2.40(t, 2H,J=7.0Hz,ArCH2NCH2CH2), 2.30(m,6H,NCH2CH2×3),
1.43(m,8H,NCH2CH2×4), 0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH2CH2CH3×2)
[HPLC 97.8 % (HPLC測定条件A)]
1H-NMR (400MHz,CDCl3,ppm)
δ: 7.56(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.44(d,2H,J=8.4Hz,Ar-),7.34(m,5H,Ar-),5.13(s,2H,ArCH2O),
3.82(s, 2H, ArCH2N), 3.36(s,2H,-NCH2COOBn),2.62(t,2H,J=7.0Hz,ArCH2NCH2CH2),
2.33(m,6H,NCH2CH2×3), 1.40(m,8H,NCH2CH2×4),
0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH2CH2CH3×2)
1H-NMR (400MHz,CDCl3,ppm)
δ: 7.58(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.43(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 4.11(q, 2H, J=7.1Hz, OCH2CH3),
3.61(s, 2H, ArCH2N), 2.80(t,2H,J=7.1Hz,NCH2CH2CO2Et),
2.38(m,10H,NCH2CH2×4,NCH2CH2CO2Et),
1.40(m,8H,NCH2CH2×4),
1.24(t,3H,J=7.1Hz,CO2CH2CH3),0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH2CH2CH3)
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.32(s, 1H, HC=N), 7.72(m, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 7.28(m, 4H, Ar-CH2N=CH),
6.92(m, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 4.77(s, 2H, Ar-CH2N=CH), 3.84(s,3H, MeO-Ph), 3.77(s, 2H, ArCH2NH-), 2.63(dd, 2H, J = 6.8, 6.9 Hz,ArCH2NHCH2CH2),
2.42-2.33(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.48-1.38 (m, 8H, NCH2CH2×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:161.22, 139.14, 138.18, 129.82, 128.26, 128.02, 113.98, 64.73, 56.24, 55.36,54.13, 53.76, 49.34, 28.15, 24.91, 20.21, 11.98
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.89(d, 2H, J = 8.0 Hz, F3C-Ph), 7.56(d, 2H, J= 8.2 Hz, F3C-Ph), 7.29(m, 4H, Ar-CH2N=CH), 4.84(s, 2H,Ar-CH2N=CH), 3.78(s, 2H, ArCH2NH-), 2.63(dd, 2H, J = 6.8,6.9 Hz, ArCH2NHCH2CH2), 2.42-2.33(m, 6H, NCH2CH2×3),
1.48-1.40 (m, 8H, NCH2CH2×4), 0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:160.29, 128.45, 128.38, 128.08, 125.57, 125.54, 64.84, 56.23, 54.12, 53.73,49.37, 28.14, 24.93, 20.19, 11.98
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.76(s, 1H, HC=N), 8.04(d, 1H, J = 8.5 Hz, Cl2-Ph), 7.40(d, 1H, J= 2.0 Hz, Cl2-Ph),
7.29(d, 1H, J = 2.0 Hz, Cl2-Ph), 7.28(m, 4H, Ar-CH2N=CH),4.83(s, 2H, Ar-CH2N=CH),
3.78(s, 2H,ArCH2NH-), 2.63(dd, 2H, J = 6.78, 6.87 Hz, ArCH2NHCH2CH2),
2.42-2.33(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.49-1.40 (m, 8H, NCH2CH2×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 157.81, 139.88, 137.80, 132.18, 129.90, 129.82, 128.75, 128.44, 127.90,65.46, 56.64,
54.52, 54.12, 49.75, 28.54, 25.33, 20.61, 12.37
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.60(s, 1H, HC=N), 8.45(m, 1H, O2N-Ph), 8.25(m, 1H, O2N-Ph),8.11(m, 1H, O2N-Ph), 7.59(m, 1H, O2N-Ph), 7.31(m, 4H, Ar-CH2N=CH),4.86(s, 2H, Ar-CH2N=CH),
3.79(s, 2H, ArCH2NH-), 2.64(m, 2H, ArCH2NHCH2CH2),
2.39-2.32(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.45-1.40(m, 8H, NCH2CH2×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.42, 7.35 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:159.04, 133.61, 129.59, 128.40, 128.14, 125.13, 123.10, 64.75, 56.28, 54.17,53.73, 49.41, 28.17, 25.00, 20.27, 11.99
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.04(s, 1H, HC=N), 7.28(d, 2H, J = 8.72 Hz, Ar-CH2N=CH),
7.26(d, 2H, J = 8.72 Hz, Ar-CH2N=CH), 6.63(d, 1H, J = 3.27 Hz, furan-),
6.08(d, 1H, J = 3.28 Hz, furan-), 4.75(s, 2H, ArCH2N=CH), 3.77(s,2H, ArCH2NHCH2),
2.62(dd, 2H, J = 6.77, 6.88 Hz, ArCH2NHCH2CH2),2.43-2.31(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.54-1.37 (m, 8H, NCH2CH2×4),0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:156.55, 150.54, 139.71, 137.95, 128.74, 128.67, 116.63, 108.42, 65.16, 56.64,54.53, 54.14, 49.73, 28.55, 25.31, 20.62, 14.25, 12.37
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)
δ : 8.32(s, 1H, HC=N), 7.28(d, 2H, J = 6.7Hz, Ar-CH2N=CH),
7.23(d, 2H, J = 6.9Hz, Ar-CH2N=CH), 7.05(bs, 2H, imidazole-),4.76(s, 2H, ArCH2N=CH), 3.77(s, 2H, ArCH2NHCH2),2.62(dd, 2H, J = 6.28, 6.77Hz, ArCH2NHCH2CH2),2.41~2.29(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.50~1.38(m, 8H, NCH2CH2×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.29, 7.41Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:152.87, 140.10, 128.82, 128.57, 118.20, 64.62, 56.61, 54.50, 54.03, 49.70,28.50, 25.28, 20.59, 12.37
HPLCにより反応終了していることを確認後、反応液に、テトラヒドロフラン1.8 ml、水1.2 mlを加え、テトラヒドロフラン/水 = 9:1とした後、炭酸カリウム619mg (4.63 mmol, 1.5当量)を加え撹拌した。さらにブロモ酢酸エチル619 mg (3.71 mmol, 1.2当量)を加え、6.2時間25℃で反応させた。
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml を加えて分液した。トルエン50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮すると、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(29)が1.25g (収率87 %)得られた。[HPLC 90 % (HPLC測定条件C)]
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.28(m, 4H, Ar-), 7.12(s, 1H, Me-imidazole-),
6.93(s, 1H, Me-imidazole-), 4.77(s, 2H, ArCH2N=CH), 4.01(s, 3H, Me-imidazole-),3.77(s, 2H, ArCH2NH), 2.64(dd, 2H, J = 6.8, 6.9Hz, ArCH2NHCH2CH2),
2.42-2.32(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.50-1.38 (m, 8H, NCH2CH2×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:154.04, 139.41, 137.76, 129.28, 128.29, 127.89, 124.84, 65.19, 56.27, 54.16,53.76, 49.42, 35.54, 28.16, 24.96, 20.25, 11.99
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.27(m, 4H, Ar-), 7.12(s, 1H, Me-imidazole-),
6.94(s, 1H, Me-imidazole-), 4.77(s, 2H, ArCH2N=CH),
4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3), 4.02(s, 3H, Me-imidazole-),
3.76(s, 2H, ArCH2NCH2), 3.29(s, 2H, -NCH2COOEt),
2.63(dd, 2H, J=6.7, 7.1, ArCH2NCH2CH2),
2.40~2.32(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.47-1.40(m, 8H, NCH2CH2×4),
1.26(t, 3H, J=7.1, -COOCH2CH3), 0.86(dd, 6H, J = 7.3,7.4Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 171.58, 154.04, 138.00, 137.90, 129.28, 129.07, 127.71, 124.84, 65.20, 60.15,57.87, 56.23, 54.16, 54.07, 53.78. 35.46, 25.54, 24.71, 20.21, 14.30, 11.98
反応液を濃縮し、水400 mlに加えてトルエン300 mlで抽出、水層をトルエン200 mlで再抽出した。トルエン層を、飽和重曹水250 mlで洗浄、飽和食塩水300mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、黄色油状物として、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)を43.0g(収率85 %, GC 94.1%)を得た。[HPLC 80.5 % (HPLC測定条件A)]
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(30)を433.4mg(収率90 %)得た。[HPLC 70 % (HPLC測定条件A)]
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.32(s, 1H, HC=N), 7.72(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph),
7.28(d, 4H, J = 10.0 Hz, Ar-CH2N=CH), 6.92(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph),
4.77(s, 2H, Ar-CH2N=CH), 4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3),3.84(s, 3H, MeO-Ph),
3.76(s, 2H, ArCH2NCH2), 3.28(s, 2H, -NCH2COOEt),
2.62(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH2NCH2CH2),2.36~2.32(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.44-1.40(m, 8H, NCH2CH2×4),1.25(t, 3H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 161.23, 138.27, 129.82, 129.07, 127.86, 113.98, 64.79, 60.13, 57.19, 56.22,55.36, 54.15, 54.06. 53.75, 25.54, 14.30, 11.98
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、3-{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル(31)を419.5mg (収率87 %)得た。[HPLC 76 % (HPLC測定条件C)]
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.32(s, 1H, HC=N), 7.72(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 7.25(s, 4H, Ar-CH2N=CH),
6.92(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 4.77(s, 2H, Ar-CH2N=CH),
3.84(s, 3H, MeO-Ph), 3.64(s, 3H, -COOMe), 3.54(s, 2H, ArCH2NCH2-)
2.78(dd, 2H, J = 7.1, 7.4Hz, -NCH2CH2COOMe),
2.46(dd, 2H, J = 7.1, 7.4Hz, -NCH2CH2COOMe),
2.41(dd, 2H, J = 6.6, 7.2Hz, ArCH2NCH2CH2CH2CH2N),
2.34~2.31(m, 6H, NCH2CH2×3),
1.44-1.39 (m, 8H, NCH2CH2×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:173.20, 161.18, 138.27, 138.08, 129.82, 129.21, 128.84, 127.78, 114.32,113.97, 64.79, 58.14, 56.27, 55.35, 54.13, 53.52, 51.46, 49.24, 32.52, 25.03,24.84, 20.28, 12.00
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.88(d, 2H, J = 8.0 Hz, F3C-Ph), 7.66(d, 2H, J= 8.2 Hz, F3C-Ph),
7.36(d, 2H, J = 11.2 Hz, -COOCH2Ph), 7.34(m, 4H, Ar-CH2N=CH),
7.30(d, 3H, J = 4.0 Hz, -COOCH2Ph), 5.12(s, 2H, -COOCH2Ph),
4.83(s, 2H, Ar-CH2N=CH), 3.77(s, 2H, ArCH2NCH2),
3.35(s, 2H, -NCH2COOBn), 2.64(t, 2H, J = 7.2 Hz, ArCH2NCH2CH2),
2.32(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.44-1.39(m, 8H, -NCH2CH2×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, -NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 129.16, 128.54, 128.46, 128.22, 127.92, 65.98, 64.89, 56.24, 54.07, 20.23,11.99
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.76(s, 1H, HC=N), 8.04(d, 2H, J = 8.4 Hz, Cl2-Ph), 7.40(s, 1H,Cl2-Ph),
7.30(m, 4H, Ar-CH2N=CH), 4.83(s, 2H, Ar-CH2N=CH),
4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3), 3.76(s, 2H, ArCH2NCH2),
3.28(s, 2H, -NCH2COOEt), 2.62(dd, 2H, J = 6.9, 7.0 Hz, ArCH2NCH2CH2),
2.35(m, 6H, -NCH2CH2×3), 1.46-1.43 (m, 8H, -NCH2CH2×4),
1.26(t, 3H, J = 7.1Hz, -COOCH2CH3) 0.86(dd, 6H, J =7.3, 7.4Hz, -NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:157.45, 129.52, 129.44, 129.16, 127.91, 127.51, 65.10, 60.16, 57.90, 56.18,54.16, 53.73, 25.52, 14.30, 11.96
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(34)を326.4mg (収率68 %)得た。
[HPLC 67 % (HPLC測定条件A)]
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.60(s, 1H, HC=N), 8.45(s, 1H, O2N-Ph), 8.28(m, 1H, O2N-Ph),
8.13(d, 1H, J = 7.8 Hz, O2N-Ph), 7.59(m, 1H, O2N-Ph),7.30(m, 4H, Ar-CH2N=CH), 4.85(s, 2H, Ar-CH2N=CH), 4.14(q,2H, J = 7.1 Hz, -COOCH2CH3),
3.78(s, 2H, ArCH2NCH2), 3.29(s, 2H, -NCH2COOEt)
2.63(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH2NCH2CH2),2.39-2.31(m, 6H, -NCH2CH2×3),
1.47-1.39 (m, 8H, -NCH2CH2×4), 1.26(t, 3H, J = 7.1 Hz,-COOCH2CH3),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, -NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 159.06, 138.34, 133.62, 129.59, 129.19, 127.98, 125.13, 123.11,64.81, 60.15,57.88, 56.26, 54.16, 54.10, 53.79, 25.55, 20.27, 14.30, 11.98
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.05(d, 1H, J = 1.30 Hz, HC=N), 7.28(d, 2H, J = 8.03 Hz, Ar-CH2N=CH),
7.23(d, 2H, J = 8.16 Hz, Ar-CH2N=CH), 6.64(d, 1H, J = 3.28 Hz, furan-),
6.07(dd, 1H, J = 2.35, 0.93 Hz, furan-), 4.74(s, 2H, Ar-CH2N=CH),
3.52(s, 2H, ArCH2NCH2-), 2.43-2.30(m, 10H, NCH2CH2×5),2.36(s, 3H, Me-furan-), 1.49-1.36 (m, 10H, NCH2CH2×5),1.34-1.20(m, 6H, -CH2-×3),
0.87(t, 3H, J = 7.05 Hz, N-(CH2)5-CH3),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.37 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:150.10, 139.04, 137.70, 128.95, 128.05, 116.17, 108.02, 64.87, 58.33, 56.27,54.19, 53.81, 53.72, 31.83, 27.15, 27.02, 25.07, 24.89, 22.67, 20.25, 14.06,13.86, 12.00
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 8.39(s, 1H, HC=N), 7.80-7.77(m, 2H, Ph-), 7.43-7.38(m, 3H, Ph-),
7.27(s, 4H, Ar-CH2N=CH), 4.81(d, 2H, J = 1.28 Hz, Ar-CH2N=CH),3.64(s, 3H, -COOMe), 3.55(s, 2H, ArCH2N-), 2.78(dd, 2H, J = 7.09,7.42 Hz, -NCH2CH2COOMe),
2.46(dd, 2H, J = 7.39, 7.11 Hz, -CH2COOMe),
2.42(dd, 2H, J = 6.73, 7.18 Hz, ArCH2NCH2CH2CH2CH2N),
2.38-2.30(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.47-1.36 (m, 8H, NCH2CH2×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.33, 7.39 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ:173.30, 161.87, 138.37, 137.79, 130.71, 128.87, 128.58, 128.27, 127.81,64.87, 58.14, 56.24, 54.10, 53.52, 51.46, 49.26, 32.52, 25.02, 24.79, 20.24,11.99
反応終了後、反応液を水30 mlに投入してトルエン100 mlを加えて分液、飽和重曹水30 ml、水30 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を1.15g(収率89 %)得た。
[HPLC 84.2 % (HPLC測定条件C)]
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)
δ : 8.32(s, 1H, HC=N), 7.32(d, 2H, J = 7.99Hz, Ar-),
7.23(d, 2H, J = 8.03Hz, Ar-), 7.05(bs, 2H, imidazole-),
4.76(s, 2H, ArCH2N=CH), 4.15(q, 2H, J = 7.14Hz, -COOCH2CH3),
3.76(s, 2H, ArCH2NCH2), 3.29(s, 2H, -NCH2COOEt),
2.62(t, 2H, J = 6.83Hz, ArCH2NCH2CH2),2.43~2.30(m, 6H, NCH2CH2×3),
1.50~1.36(m, 8H, NCH2CH2×4), 1.26(t, 3H, J = 7.12Hz,-COOCH2CH3),
0.86(dd, 6H, J = 7.33, 7.38Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 171.55, 152.50, 138.50, 137.01, 130.71, 129.26, 129.00, 128.07, 118.04,64.28, 60.17, 57.94, 56.25, 54.23, 54.09, 53.66, 25.55, 24.55, 20.21, 14.30,11.99
反応終了後、反応液を水30 mlに投入してトルエン50 mlを加えて分液、飽和重曹水20 ml、水20 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を2.11g(収率79 %)得た。
[HPLC 76.3 % (HPLC測定条件C)]
反応終了後、反応液を飽和重曹水30 mlに投入してトルエン50 mlを加えて分液、トルエン50 mlで再抽出、トルエン層を飽和重曹水20 ml、水20 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を1.01g(収率72 %)得た。[HPLC 74.2 % (HPLC測定条件C)]
反応液を、飽和重曹水30 mlに加えてトルエン50 mlで抽出、トルエン層を飽和重曹水30 ml、水30 mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、黄色油状物として、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)を936mg(収率76 %)を得た。[HPLC 50.4 % (HPLC測定条件A)]
反応液を飽和重曹水30 mlに加え、トルエン50 mlを加えて分液した。トルエン層を水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(30)を520mg(収率86 %)得た。
[HPLC 48.0 % (HPLC測定条件A)]
[HPLC 62 % (HPLC測定条件B)]
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ:7.35(s, 4H, ArCH2NH2), 3.85(s, 2H, ArCH2NH2),3.68(s, 2H, ArCH2NCH2),
3.65(s, 3H, -COOMe), 2.79(dd, 2H, J = 7.0, 7.5 Hz, -NCH2CH2COOMe),
2.46(dd, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz, -NCH2CH2COOMe),
2.42(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH2NCH2CH2CH2CH2N),
2.38~2.30(m, 6H, -NCH2CH2×3), 1.47-1.39(m, 8H, -NCH2CH2×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, -NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 128.92, 128.80, 127.89, 126.88, 58.11, 56.27, 54.13, 53.53, 51.47, 49.25,46.29, 44.51, 34.60, 32.49, 25.02, 24.85, 20.26, 11.99
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ:7.35(s, 5H, -COOCH2Ph), 7.27(s, 4H, ArCH2NH2),5.13(s, 2H, -COOCH2Ph),
3.84(s, 2H, ArCH2NH2), 3.76(s, 2H, ArCH2NCH2),3.34(s, 2H, -NCH2COOBn),
2.64(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH2NCH2CH2),2.40~2.30(m, 6H, -NCH2CH2×3),
1.44-1.42(m, 8H, -NCH2CH2×4), 0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4Hz, -NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 129.14, 128.55, 128.27, 126.97, 65.99, 56.19, 54.08, 46.28, 25.56, 20.16,11.97
反応終了後、クロロホルム20 mlで3回抽出した。水層にクロロホルムを50 mlを加え、20 %水酸化ナトリウム水溶液15 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム50mlで2回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシルアミン(40)を272mg(収率100 %)得た。[HPLC 78.7 % (HPLC測定条件A)]
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 7.28(d, 2H, J = 8.15 Hz, ArCH2NH2), 7.23(d, 2H, J =8.18 Hz, ArCH2NH2),
3.85(s, 2H, ArCH2NH2), 3.52(s, 2H, ArCH2NCH2),
2.42-2.29(m, 10H, NCH2CH2×5), 1.49-1.36 (m, 10H, NCH2CH2×5),
1.32-1.20(m, 6H, -CH2-×3), 0.87(dd, 3H, J = 6.71, 7.10 Hz, N-(CH2)5-CH3),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.39 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 141.68, 138.84, 128.99, 126.78, 58.30, 56.29, 54.21, 53.81, 53.72, 46.32,31.82, 27.15, 27.02, 25.07, 24.96, 22.67, 20.27, 14.07, 12.00
反応終了後、クロロホルム20 mlで3回抽出した。水層にクロロホルムを50 mlを加え、20 %水酸化ナトリウム水溶液10 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム50mlで2回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、3-[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸メチル(38)を289mg(収率90 %)得た。[HPLC 91.7 % (HPLC測定条件A)]
反応液を分液ロートに移し、トルエン250 mlで5回抽出した。水層にクロロホルム500 mlを加え、攪拌下に炭酸ナトリウム365 gを加えpH=9以上にし、更にクロロホルム200mlを加え抽出した。水層をクロロホルム300 mlで再抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水500 mlで3回、次いで10 %炭酸ナトリウム500 mlで3回、1N水酸化ナトリウム水溶液500mlで3回洗浄後、飽和食塩水500 mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を86.0g(収率88 %, GC 97.4 %)得た。
[HPLC 96.2 %(HPLC測定条件A)]
これをt-ブタノール725 mlに70℃で溶解し、2Lのコニカルビーカーに注ぎ込み、攪拌下に、エチレングリコールジメチルエーテル250 mlを加え、25℃で種晶を加え12時間静置した。5℃で2時間冷却して析出した結晶を濾別し、エチレングリコールジメチルエーテル100mlで洗浄した。得られた結晶を、水500 mlに溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH=9以上として、クロロホルム400 ml、200 mlで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水500mlで洗浄後、クロロホルム層を濃縮して、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を74.3 g(収率89.7%, GC 98.8 %)得た。
[HPLC 98.8 % (HPLC測定条件A)]
この反応液を、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム4.29 g(113 mmol, 1.5当量)をエタノール286 mlに溶解させた溶液に対して、内温が0℃以上にならないように45分かけて滴下し、さらに0℃以下で3.5時間攪拌した。
氷冷攪拌下、反応液を1mol/l塩酸756 ml(10当量)に加え、その後炭酸ナトリウム96.1 g(12当量)の水溶液756 mlを加えpH=9とし、トルエン500mlで3回分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水500 ml洗浄、蒸留水500 ml洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、有機層を濃縮し、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)34.81 g(収率100 %)を得た。[HPLC 94.8 % (HPLC測定条件D)]
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)
δ : 7.30(d, 2H, J = 8.02Hz, Ph), 7.23(d, 2H, J = 8.08Hz, Ph), 6.97(s, 2H, imidazole-),4.15(q, 2H, J = 7.14Hz, -COOCH2CH3), 3.91(s, 2H,imidazole-CH2),
3.78(s, 2H, ArCH2NH), 3.75(s, 2H, ArCH2NCH2),3.29(s, 2H, -NCH2COOEt),
2.62(dd, 2H, J = 6.72, 7.07Hz, ArCH2NCH2CH2),2.40~2.30(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.49~1.36(m, 8H, NCH2CH2×4),1.26(dd, 3H, J = 7.13, 7.15Hz, -COOCH2CH3),
0.86(dd, 6H, J = 7.31, 7.41Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 171.58, 147.21, 138.30, 138.26, 129.14, 128.09, 60.19, 57.95, 56.20, 54.27,53.97, 53.65, 53.35, 46.57, 25.52, 24.49, 20.20, 14.30, 12.00
反応終了後、反応液を飽和重曹水50 mlに投入してクロロホルム100 mlを加えて分液、クロロホルム100 mlで再抽出、飽和重曹水30 mlで2回、水30mlで2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、赤茶色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を4.56g(収率99 %)得た。[HPLC 93.3 % (HPLC測定条件C)]
反応液を0℃で1N 塩酸 30 mlにゆっくり加え、トルエン100 mlを加え、1N 水酸化ナトリウム水溶液 50 mlを加えた。分液し、さらにトルエン100mlで再抽出、有機層を飽和重曹水20 mlで2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮すると、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)を1.03g(収率89 %)得た。
[HPLC 89.4 % (HPLC測定条件C)]
200 mlナスフラスコに、実施例55で合成した{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)1.32 g(2.88 mmol, HPLC 94.8 %(HPLC測定条件D))をエタノール30 mlに溶解させ、97%硫酸570 mg(5.64mmol, 1.96当量)をエタノール10 mlに溶かした溶液を、25℃で10分かけて滴下した後、60℃に昇温した。さらに97%硫酸222 mg(2.2mmol, 0.76当量)をエタノール7 mlに溶かした溶液を、60℃で10分かけて滴下した。滴下終了後、60℃で種晶を加え、4時間かけて25℃まで降温させ、12時間攪拌させた。析出結晶をろ過し、エタノール5mlで2回洗浄、エチレングリコールジメチルエーテル5 mlで洗浄後、加熱真空乾燥(40℃)させ、白色結晶として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)・硫酸塩1.73g(収率80 %(3硫酸塩として))を得た。
[HPLC 99.5 % (HPLC測定条件D)]
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6+D2O,ppm)
δ:7.51(d, 2H,J=8.3Hz, Ph-),7.47(d, 2H, J=8.3Hz, Ph-),7.37(s, 2H, imidazole),
4.28(s, 2H, imidazole-CH2), 4.21(s, 2H, ArCH2NH), 4.12(q,2H, -CO2CH2CH3),
4.06(bs, 2H, ArCH2NCH2), 3.45(s, 2H, -NCH2CO2Et),3.05-2.88(m, 8H, NCH2CH2×4),
1.66-1.58(m, 8H, NCH2CH2×4), 1.20(t, 3H, J=7.1Hz, -CO2CH2CH3),
0.92(t, 6H, J=7.1Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6+D2O,ppm)
δ:139.5, 130.4, 130.1, 121.8, 61.13, 57.16, 53.69, 51.68, 50.11, 41.79, 40.13,39.92, 39.08, 38.88, 20.57, 16.74, 14.11, 10.90
{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)・硫酸塩10.0 gをクロロホルム200mlへ懸濁させ、氷冷下蒸留水100 mlおよび1mol/l水酸化ナトリウム水溶液100 mlを加えpH=10以上とし、クロロホルム100 mlで3回分液抽出し、得られたクロロホルム層を飽和食塩水300mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、溶媒を減圧濃縮、エタノール共沸後真空乾燥させ、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)6.60 gを得た。
反応液を0℃で1N塩酸30 mlに加え、トルエン50 mlを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液を50 ml加え分液した。さらに、トルエン50 mlで2回抽出、有機層を飽和重曹水30mlで2回洗浄、水30 mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(42)731.2 mg (収率58 %)を得た。
[HPLC 87 % (HPLC測定条件D)]
1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 7.28 (m, 4H, Ph-), 6.93(s, 1H, Me-imidazole-), 6.81(s, 1H, Me-imidazole-),
4.15(q, 2H, J = 7.1 Hz , -COOCH2CH3), 3.84(s, 2H, ArCH2NHCH2-imidazole),
3.81(s, 2H, ArCH2NHCH2-imidazole), 3.75(s, 2H, ArCH2NCH2),
3.64(s, 3H, Me-imidazole-), 3.28(s,2H, -NCH2COOEt),
2.63(dd, 2H, J=6.6, 6.3Hz, ArCH2NCH2CH2),2.40~2.33(m, 6H, NCH2CH2×3),
1.46-1.40 (m, 8H, NCH2CH2×4), 1.26(t, 3H, J=7.1Hz, -COOCH2CH3),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 171.58, 138.62, 137.96, 129.00, 129.90, 127.19, 121.17, 60.15, 57.86, 56.23,54.15, 54.07, 53.79. 53.28, 45.16, 32.70, 25.53, 24.71, 20.20, 14.30, 11.98
反応液を-20℃に冷却し、酢酸エチル8.74 g(99.2 mmol, 10当量), 水素化ホウ素ナトリウム 490 mg(11.9 mmol, 1.2当量)を加え、-20℃で6時間、20℃で3日間攪拌した。
反応液を水100 mlに加え、トルエン100 mlで抽出、飽和重曹水50 mlで3回、水50 mlで1回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮すると、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(42)を4.63g(収率99 %)得た。
[HPLC 84.5 % (HPLC測定条件C)]
反応系を減圧濃縮し、残渣に蒸留水30 mlを加え、トルエン30 mlで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(43)を560mg(収率98%)得た。
[HPLC 87.0 % (HPLC測定条件C)]
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)
δ : 8.32(s, 1H, HC=N), 7.29(d, 2H, J = 8.07Hz, Ar-), 7.23(d, 2H, J = 8.09Hz, Ar-),
7.07(bs, 2H, imidazole-), 4.76(s, 2H, ArCH2N=CH), 3.46(s, 2H, ArCH2NCH2),
2.42~2.30(m, 8H, NCH2CH2×4), 2.18(s, 3H, -NMe),1.50~1.38(m, 8H, NCH2CH2×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38Hz, NCH2CH2CH3×2)
反応系を減圧濃縮し、残渣に蒸留水30 mlを加え、トルエン30 mlで2回抽出した。合わせた有機層に3 %塩酸水10 mlを加え逆抽出し、水層を1N水酸化ナトリウム水溶液15mlでアルカリ性に戻し、トルエン30 mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(44)546 mg(収率97 %)を得た。
[HPLC 95.5 % (HPLC測定条件C)]
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)
δ : 7.27(d, 2H, J = 8.23Hz, Ar-), 7.23(d, 2H, J = 8.30Hz, Ar-), 6.97(s, 2H, imidazole-),3.91(s, 2H, ArCH2NCH2-imidazole), 3.78(s, 2H, ArCH2NCH2-imidazole),
3.45(s, 2H, ArCH2NCH2), 2.42~2.31(m, 8H, NCH2CH2×4),2.17(s, 3H, -NMe), 1.50~1.36(m, 8H, NCH2CH2×4), 0.86(dd,6H, J = 7.34, 7.38Hz, NCH2CH2CH3×2)
反応系を減圧濃縮し、残渣に蒸留水30 mlを加え、トルエン30 mlで2回抽出した。合わせた有機層に3 %塩酸水10 mlを加え逆抽出し、水層を1N水酸化ナトリウム水溶液15mlでアルカリ性に戻し、トルエン30 mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(44)670 mg(収率99 %)を得た。
[HPLC 94.6 % (HPLC測定条件C)]
反応液を、氷冷した飽和重曹水250 mlに加え、トルエン250 mlで3回分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水250 ml、水250 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、溶媒を減圧濃縮、エタノール共沸後真空乾燥させ、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(45)7.12 g(収率89.4 %)を得た。
[HPLC 99.4 % (HPLC測定条件D)]
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)
δ : 7.34(d, 2H, J = 8.20Hz, Ph), 7.30(d, 2H, J = 8.22Hz, Ph),
7.09(s, 2H, imidazole-), 6.99(d, 1H, J = 1.28Hz, Me-imidazole-),
6.87(d, 1H, J = 1.26Hz, Me-imidazole-), 4.15(q, 2H, J = 7.14Hz, -COOCH2CH3),
3.76(s, 2H, ArCH2N), 3.67(s, 2H, ArCH2N), 3.62(s, 2H, ArCH2N),
3.55(s, 3H, Me-imidazole-), 3.47(s, 2H, ArCH2N), 3.28(s, 2H, -NCH2COOEt),
2.63(dd, 2H, J = 6.77, 7.27Hz, PhCH2NCH2CH2),2.40~2.30(m, 6H, NCH2CH2×3), 1.49~1.36(m, 8H, NCH2CH2×4),1.26(t, 3H, J = 7.14Hz, -COOCH2CH3),
0.85(dd, 6H, J = 7.33, 7.40Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 171.56, 145.62, 143.09, 138.27, 137.57, 129.05, 128.94, 127.91, 126.82,121.61, 116.22, 60.15, 58.86, 57.90, 56.26, 54.19, 54.10, 53.86, 48.89, 47.01,32.71, 25.53, 24.81, 20.25, 14.30, 11.99
反応液に飽和重曹水12 mlを加え減圧濃縮した。残渣に蒸留水50 mlを加え、トルエン50 mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水40 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(46)621 mg(収率98 %)を得た。
[HPLC 98.9 % (HPLC測定条件C)]
1H-NMR(400MHz, CDCl3, ppm)
δ: 7.34(d, 2H, J = 8.06Hz, Ph), 7.27(d, 2H, J = 8.06Hz, Ph), 7.09(bs, 2H, imidazole-),6.99(d, 1H, J = 1.27Hz, Me-imidazole-), 6.86(d, 1H, J = 1.24Hz, Me-imidazole-),
3.67(s, 2H, ArCH2N), 3.63(s, 2H, ArCH2N), 3.53(s, 3H, Me-imidazole-),
3.47(s, 2H, ArCH2N), 3.46(s, 2H, ArCH2N), 2.43~2.30(m,8H, NCH2CH2×4),
2.16(s, 3H, Me-N-), 1.55~1.38(m, 8H, NCH2CH2×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38Hz, NCH2CH2CH3×2)
13C-NMR (100MHz, CDCl3, ppm)
δ: 145.99, 143.55, 138.76, 137.76, 129.44, 129.41, 128.20, 127.19, 121.98,62.39, 59.25, 57.92, 56.63, 54.51, 49.37, 47.35, 42.57, 33.08, 25.79, 25.33,20.59, 12.38
角型プラスチックポット(6.4 cm X 6.4 cm)を用いて栽培した子葉期のキュウリ(品種:相模半白)に、化合物(2a)(2aa)(2b)(2ba)(15)(16)(17)(18)(19)(20)を用いて製剤例2と同様の水和剤形態のものを、水で所定濃度(1000mg/l)に希釈懸濁し、100 l/ 10 aの割合で散布した散布葉を1日風乾した後、キュウリべと病菌の胞子懸濁液を噴霧接種し、25℃高湿度条件下に保った。接種後6日目に、下記の調査基準に従って、キュウリべと病のり病度を調査して、防除価を式1により算出し、結果を表1に記載した。
り病度 発病面積率
0 無発病のもの
0.5 病斑面積率10%未満のもの
1 病斑面積率10%以上20%未満のもの
2 病斑面積率20%以上40%未満のもの
3 病斑面積率40%以上60%未満のもの
4 病斑面積率60%以上80%未満のもの
5 発病面積率80%以上のもの
防除価(%)=(1−散布区の平均り病度÷無散布区の平均り病度)×100
Claims (14)
- 下記一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体、及びその塩。
- 下記一般式(2)に示す請求項1に記載のベンゾニトリル誘導体、及びその塩。
- 4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)の還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造すること、
- (1)4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)の還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造する工程、
請求項1記載のベンゾニトリル誘導体を製造する方法。 - 4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料として還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造し、得られた4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)に4-シアノベンズアルデヒドを作用させて、還元的アルキル化反応を行い、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する方法。
- 4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を原料として、アルキル化反応を行い、下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を製造する方法。
- 4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)をメチル化して、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造する方法。
- アルキル化反応が、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いる方法である請求項6または7記載の方法。
- アルキル化反応が、アルデヒド誘導体を用いる還元的アルキル反応である請求項6または7記載の方法。
- メチル化の方法として、ホルムアルデヒド水溶液と還元剤を用いて、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造する、請求項7記載の方法。
- 還元剤として蟻酸を用いる請求項10記載の方法。
- 請求項1又は請求項2記載のベンゾニトリル誘導体、及びその塩からなる医薬品中間体。
- 請求項1又は請求項2記載のベンゾニトリル誘導体、及びその塩を有効成分として含有する殺菌剤。
- 下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体粗体を、無機酸あるいは有機酸の一種又は複数と塩を形成させ、再結晶することを特徴とする一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体の精製方法。
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