JP4945448B2

JP4945448B2 - アミン誘導体、その製造方法及び用途

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Publication number: JP4945448B2
Application number: JP2007532108A
Authority: JP
Inventors: 巨樹岩間; 順子須藤; 進清水; 正孝上遠野; 将史山本; 鈴木　　茂; 紘史星野; なな子来原
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-22
Publication date: 2012-06-06
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Also published as: US7977512B2; JPWO2007023788A1; US20080293951A1; WO2007023788A1

Description

本発明は、一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体及びその塩に関するものである。一般式(1)の化合物は、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び一般式(9)で表される二級アミン誘導体を効率的に製造するための中間体として有用であり、また殺菌剤の有効成分としても有用である。
一般式(5)で表される化合物、及び一般式(9)で表される化合物は、［特許文献1］［特許文献２］に記載されているように、医薬品工業における重要な合成中間体として有用である。
また、本発明は、一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体の製造方法、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法、及び一般式(9)に表される二級アミン誘導体の製造方法にも関するものである。
さらに、本発明は、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体から一般式(9)で表される二級アミン誘導体を製造する工程での中間体である、一般式（８）で表されるイミン誘導体にも関するものである。

従来、医薬品中間体である、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造する方法として、以下の方法が知られていた。

例えば［特許文献1］［特許文献２］には、容易に入手可能な1,4-ジアミノブタンの一方の一級アミノ基のみを選択的にt-ブトキシカルボニル（Boc）保護した化合物を出発原料として用い、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造し、(5)を原料として一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造する方法が記載されている。

一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体からは、［特許文献1］［特許文献２］に記載された方法で、HIVウイルス感染症、リウマチ又は癌転移等の疾患に効果を有する、［特許文献1］［特許文献２］に示されたアミン誘導体類へと容易に導くことが出来る。
国際公開第2004/024697号パンフレット国際公開2005/085209号パンフレット

しかしながら、［特許文献1］［特許文献２］に記載の方法では一級アミノ基の保護のために、高価なt-ブトキシカルボニル（Boc）保護基の導入・脱保護を複数回必要とするため、工程数の増加、コストアップ、収率低下などを招いていた。また揮発性が高く、有毒なジクロロメタンを溶媒として用いる工程もあり、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び一般式(9)に表される二級アミン誘導体を工業的に製造するのに満足のいく方法ではない。またこの方法では、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製工程が複数回必要であるため、操作性が煩雑となり、工程数の増加、コストアップ、収率低下などを招いており、実用的ではなかった。

また、従来、長年にわたる農園芸用病害防除剤の研究開発の中から、多種多様な薬剤が実用化され、これら殺菌剤は作業省力化や作物生産性向上に寄与してきたが、さらに、人畜に対する毒性が低く、取扱い上での安全性が高い殺菌剤として有用な化合物の開発が望まれていた。

本発明の課題は、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び一般式(9)に表される二級アミン誘導体を効率的に製造するための中間体を提供することである。さらに本発明の課題は、安価・短工程・高収率かつ安全で、医薬品中間体として有用な、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び一般式(9)に表される二級アミン誘導体を工業的に製造する方法を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解決すべく、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体の製造方法について鋭意研究を行なった結果、中間体として一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を経由することで、安価・短工程・高収率で該ベンジルアミン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成した。

また本発明者らは、かかる課題を解決すべく、一般式(9)に表される二級アミン誘導体の製造方法について鋭意研究を行なった結果、中間体として一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を経由せずに、安価・短工程・高収率で該二級アミン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成した。

また、本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、上記式(1)で表される新規なベンゾニトリル誘導体及びその塩が、人畜に対する毒性が低く、取扱い上での安全性が高く、且つ殺菌活性を有することを見出した。

すなわち、本発明は以下の構成を有する。
本発明の第一は、下記一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体、及びその塩に関する。

(式中、ｎは、０〜３の整数である。またＲ¹は、水素；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；アミド基；スルホニル基；ヒドロキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；フェニル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニル基；ベンゾイル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したベンゾイル基；ベンジルオキシカルボニル基、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ナフチル基、テトラヒドロフリル基を表す。ただし、ｎ＝０のときは、Ｒ^１は水素;直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基である。)

また、本発明の第二は、下記一般式(2)に示すベンゾニトリル誘導体、及びその塩に関する。

(式中、R²は、水素、またはメチル基を表す。)

また、本発明は、4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)の還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造すること、

4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)の1級アミノ基のアルキル化反応及び還元的アルキル化反応によって一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体を製造することを含む、4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料とするベンゾニトリル誘導体を製造する方法に関する。

4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)から一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体へのアルキル化反応と還元的アルキル化反応とは、その順番は問わない。すなわち、式(4)の末端一級アミノ基をアルキル化して二級アミンを得た後、還元的アルキル化反応によって一般式(1)のベンゾニトリル誘導体を合成しても良いし、あるいは、式(4)の末端一級アミノ基を還元的アルキル化した後、さらにアルキル化反応によって一般式(1)のベンゾニトリル誘導体を合成しても良い。

後者の製造方法は、次の工程によるものである。
（１）4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料として還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造する工程、

（２）得られた4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)に4-シアノベンズアルデヒドを作用させて、還元的アルキル化反応を行い、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する工程、

及び（３）4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を原料としてアルキル化反応を行う工程を含む、ベンゾニトリル誘導体を製造する方法。

（式中、ｎ、Ｒ¹は、前記と同じ）

さらに、本発明は、以下の製造方法にも関する。
4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料として還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造し、得られた4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)に4-シアノベンズアルデヒドを作用させて、還元的アルキル化反応を行い、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する方法。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を原料として、アルキル化反応を行い、下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を製造する方法。

（式中、ｎ、Ｒ¹は、前記と同じ）

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)をメチル化して、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造する方法。

上記の製造方法において、アルキル化反応が、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いる方法。
また、上記の製造方法において、アルキル化反応が、アルデヒド誘導体を用いる還元的アルキル化反応である方法。

上記のメチル化の方法として、ホルムアルデヒド水溶液と還元剤を用いて、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造する方法。
還元剤として蟻酸を用いる上記の方法。

本発明はまた、一般式(1)のベンゾニトリル誘導体、及びその塩からなる医薬品中間体、及び一般式(1)のベンゾニトリル誘導体、及びその塩を有効成分として含有する殺菌剤にも関する。

本発明はさらに、下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を原料として還元反応を行い、下記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造する方法にも関する。

（式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ）
本発明は、上記の還元方法として、ラネーニッケルを用いて接触水素化還元をおこなうことを特徴とする方法も含む。

また、本発明は次の工程からなる、一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造する方法に関する。この製造方法において反応式Ａは末端アミノ基の保護反応であり、反応式Ｃが脱保護反応になる。
（１）下記反応式Ａにより4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の一級アミノ基をアルデヒド(6)と反応させてイミン誘導体(7)とし、
反応式Ａ

(式中、Ｒ^３は、水素；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；カルボキシル基；フェニル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニル基；ピリジル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したピリジル基；フリル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフリル基；イミダゾリル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したイミダゾリル基；ナフチル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したナフチル基；テトラヒドロフリル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したテトラヒドロフリル基を表す。)
（２）反応式Ｂにより二級アミノ基のアルキル化反応を行った後、
反応式Ｂ

(式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ^３は前記と同じ；但し−(CH₂)n−R¹が水素の場合を除く))
（３）反応式Ｃにより酸でイミノ基を分解することを特徴とする、下記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造する方法。
反応式Ｃ

(式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ^３は前記と同じ；但し−(CH₂)n−R¹が水素の場合を除く)

本発明はさらに、下記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体に、アルデヒド(6)を作用させてイミン誘導体(8)とし、その後イミノ基を還元することにより、下記一般式(9)で表される二級アミン誘導体を製造する方法にも関する。この製造方法において前記［００２２］記載の方法を化合物(5)の製造のために組み合せれば、式（５a）で表される化合物を原料として式(9)で表される化合物を得ることができる。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)

また、本発明は次の工程からなる、一般式(9)で表される二級アミン誘導体を製造する方法に関する。この方法によって、式（５a）で表される化合物を原料として式(9)で表される化合物を製造するための別の方法を提供することができる。この方法によると、前記の反応式Ａ、Ｃのような保護・脱保護反応は不要である。
（１）下記反応式Ａにより4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の一級アミノ基をアルデヒド(6)と反応させてイミン誘導体(7)とし、
反応式Ａ

(式中、Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)
（２）反応式Ｂにより二級アミノ基のアルキル化反応を行った後、
反応式Ｂ

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)
（３）反応式Dによりイミノ基を還元することを特徴とする、下記一般式(9)で表される二級アミン誘導体を製造する方法。
反応式D

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)

また、本発明は、下記一般式(9)で表される二級アミン誘導体に、アルデヒド(6)を作用させることにより、下記一般式(10)で表される三級アミン誘導体を製造する方法にも関する。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４、Ｒ^５は前記Ｒ^３の定義と同じ)
なお、ここでＲ^４とＲ^５は同じ基であっても、異なる基であっても構わない。

さらに、本発明は、上記反応で得られた下記一般式（８）で表されるイミン誘導体にも関する。

(式中、n、R¹、R^３は前記と同じ）

本発明は、さらに、次のような一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体、及び一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び一般式(9)で表される二級アミン誘導体の精製方法にも関する。

下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体粗体を、無機酸あるいは有機酸の一種又は複数と塩を形成させ、再結晶することを特徴とする一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体の精製方法。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ)

下記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体粗体を、無機酸あるいは有機酸の一種又は複数と塩を形成させ、再結晶することを特徴とする一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体の精製方法。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ)

下記一般式(9)で表される二級アミン誘導体粗体を、無機酸あるいは有機酸の一種又は複数と塩を形成させ、再結晶することを特徴とする一般式(9)で表される二級アミン誘導体の精製方法。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)

本発明の一般式(1)で表される新規なベンゾニトリル誘導体及びその塩を中間体として用いることで、上記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び上記一般式(9)で表される二級アミン誘導体の製造について、従来の方法に比べて収率が著しく向上し、安価、短工程かつ安全に製造出来るのでその工業的価値は大きい。また、一般式(1)で表される新規なベンゾニトリル誘導体及びその塩を殺菌剤として用いる場合には、人畜に対する毒性が低く、取扱い上での安全性が高く、高い殺菌効果を発揮することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
[ベンゾニトリル誘導体(1)]
下記一般式(1)に示す、ベンゾニトリル誘導体は、各種の酸と塩を形成させることができる。

塩を形成させるための酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸、乳酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、馬尿酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、グルクロン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、テレフタル酸、オレイン酸、ステアリン酸等の有機酸が例示できる。特に好ましいのは塩酸である。

農園芸用上許容される(1)の塩としては、特に制限は無いが、塩酸塩、酢酸塩、フマル酸塩等が例示できる。特に好ましいのは塩酸塩である。

[ベンゾニトリル誘導体(2)]
一般式(1)のベンゾニトリル誘導体の中でも、メチルベンゾニトリルが結合するＮの置換基が水素、またはメチル基である下記一般式(2)に示す化合物が特に有用である。

(式中、R²は、水素、またはメチル基を表す。)

一般式(2)において、Ｒ^２が水素である化合物を(2a)、Ｒ^２がメチル基である化合物を(2b)とする。これらの化合物は、各種の酸と塩を形成させることができる。

塩を形成するための酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸、乳酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、馬尿酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、グルクロン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、テレフタル酸、オレイン酸、ステアリン酸等が例示できる。特に好ましいのは塩酸である。

農園芸用上許容される(2)の塩としては、特に制限は無いが、塩酸塩、酢酸塩、フマル酸塩等が例示できる。特に好ましいのは塩酸塩である。

[4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造する工程]
この工程は、容易に入手できる下記式(3)の化合物を還元することにより4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造するものである。還元の方法としては、種々のハイドライド化合物を作用させる方法や、金属触媒、貴金属触媒を用いる接触水素化還元が適用できる。ハイドライド化合物としては、特に制限は無いが、リチウムアルミニウムハイドライド、ソディウムアルミニウムハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、ソディウムビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドなどが例示できる。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。本反応においては、ラネーニッケルによる接触水素化還元が特に好ましい。

ラネーニッケルによる接触水素化還元において、適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、トルエンなどが挙げられ、それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、メタノール、エタノール、メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒である。

ラネーニッケルによる接触水素化還元において、適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、アンモニアなどが挙げられる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドである。

ラネーニッケルによる接触水素化還元において、触媒量としては、5 wt%から30 wt %の間から任意に選択できるが、好ましくは10 wt%から20 wt%である。

反応温度は0℃〜100℃、好ましくは10℃〜50℃である。反応時間は10時間から10日間、好ましくは、1日間から5日間である。

[4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する工程]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(4)の化合物と4-シアノベンズアルデヒドを反応させてイミン誘導体を得た後、適当な還元剤を加えることにより、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(2a)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。

適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、メタノール、エタノールである。

本反応において、イミン誘導体を形成させる際、脱水剤を添加することが好ましい。脱水剤としては、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブなどが挙げられる。特に好ましいのは、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、無水硫酸ナトリウムである。

還元剤としては、蟻酸、ソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライド等を、1当量から5当量の間から任意に選択できるが、好ましくは1当量から3当量である。

接触水素化還元において、触媒量としては、1 wt%から30 wt %の間から任意に選択できるが、好ましくは5 wt%から20 wt%である。

反応温度は−30℃〜100℃、好ましくは−15℃〜50℃である。反応時間は1時間から2日間、好ましくは、3時間から1日間である。

得られた(2a)の粗体は、各種の酸と塩を形成させ、再結晶で精製することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸、乳酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、馬尿酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、グルクロン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、テレフタル酸、オレイン酸、ステアリン酸等が例示できる。特に好ましいのは塩酸である。

再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、クロロホルム等が例示できる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。(2a)の塩の溶解度が適当になる溶媒で再結晶することにより、(2a)の塩の純度を99％以上にすることができる。特に好ましくは、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒である。

再結晶後に得られた、純度99 %以上の(2a)の塩は、適当な塩基で酸を中和して、適当な有機溶媒で抽出し、水洗、溶媒を濃縮することにより、純度99 %以上の(2a)を得ることが出来る。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩や、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等のアルコキシド類、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類を用いることもできる。特に好ましいのは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。抽出に用いる適当な有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられる。特にトルエン、クロロホルムが好ましい。

[一般式(１)に表されるベンゾニトリル誘導体をアルキル化反応で製造する工程]
この工程は、適当な溶媒中において、下記式(2a)で表されるベンゾニトリル誘導体をアルキル化することにより、一般式(1)に表されるベンゾニトリル誘導体を製造するものである。アルキル化の方法としては、塩基存在下にハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、種々のスルホン酸のアルキルエステルなどを作用させる方法等が例示できる。

(式中、ｎは、０〜３の整数である。またＲ¹は、水素；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；アミド基；スルホニル基；ヒドロキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；フェニル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニル基；ベンゾイル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したベンゾイル基；ベンジルオキシカルボニル基、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ナフチル基、テトラヒドロフリル基を表す。ただし、ｎ＝０のときは、Ｒ^１は水素；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基である。)

アルキル化反応において、適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられ、それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンである。

アルキル化において適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩や、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等のアルコキシド類、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)、DABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)等のアミン類を用いることが出来る。また、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を用いることもできる。特に好ましいのは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。

アルキル化反応において、反応温度は0℃〜150℃、好ましくは30℃〜100℃である。反応時間は30分から1日間、好ましくは、2時間から12時間である。

[一般式(１)に表されるベンゾニトリル誘導体を還元的アルキル化反応で製造する工程]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(2a)に表されるベンゾニトリル誘導体と種々のアルデヒド誘導体を混合し、適当な還元剤を作用させて、還元的アルキル化反応を行うことにより、下記一般式(1)に表されるベンゾニトリル誘導体を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(1)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。

（式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ）

還元的アルキル化反応において、適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられ、それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましくは、メタノール、エタノールである。

還元的アルキル化反応において、還元剤としては、蟻酸、ソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライド等が例示できる。還元剤の当量としては、1当量から10当量の間から任意に選択できるが、好ましくは1当量から5当量である。

還元的アルキル化反応において、反応温度は−30℃〜150℃、好ましくは−10℃〜100℃である。反応時間は10分から2日間、好ましくは、30分から1日間である。

[4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造する工程]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(2a)をメチル化することにより、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造するものである。メチル化の方法としては、塩基存在下にハロゲン化メチル、ジメチル硫酸、種々のスルホン酸のメチルエステルなどを作用させる方法や、35%ホルムアルデヒド水溶液に種々の還元剤を作用させる方法が適用できる。この還元剤としては、蟻酸、ソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライド等が例示できる。本反応では、35%ホルムアルデヒド水溶液に種々の還元剤を作用させる方法が好ましい。特に、35%ホルムアルデヒド水溶液に蟻酸を作用させる方法が好ましい。

蟻酸を用いる方法において、適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられ、それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましくは、メタノール、エタノールである。

蟻酸を用いる方法において、蟻酸の当量としては、1当量から10当量の間から任意に選択できるが、好ましくは4当量から6当量である。

35%ホルムアルデヒド水溶液の当量としては、1当量から5当量の間から任意に選択できるが、好ましくは１当量から3当量である。

蟻酸を用いる方法において、反応温度は20℃〜150℃、好ましくは50℃〜100℃である。反応時間は10分から6時間、好ましくは、30分から3時間である。

[一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造する工程]
この工程は、下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を還元することにより、下記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体を製造するものである。還元の方法としては、種々のハイドライド化合物を作用させる方法や、金属触媒、貴金属触媒を用いる接触水素化還元が適用できる。ハイドライド化合物としては、特に制限は無いが、リチウムアルミニウムハイドライド、ソディウムアルミニウムハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、ソディウムビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドなどが例示できる。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。本反応においては、ラネーニッケルによる接触水素化還元が特に好ましい。

（式中、ｎ、Ｒ¹は、前記と同じ）

反応温度は0℃〜100℃、好ましくは10℃〜50℃である。反応時間は1時間から5日間、好ましくは、10時間から2日間である。

得られた上記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体の粗体は、各種の酸と塩を形成させ、再結晶で精製することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸、乳酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、馬尿酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、グルクロン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、テレフタル酸、オレイン酸、ステアリン酸等が例示できる。特に好ましいのは塩酸である。

再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、クロロホルム等が例示できる。溶媒は、単独でも混合物でも用いることが出来る。一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体の塩の溶解度が適当になる溶媒で再結晶することにより、(5)の塩の純度を99％以上にすることができる。特に好ましいのは、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒である。

再結晶後に得られた、純度99 %以上の(5)の塩は、適当な塩基で酸を中和して、適当な有機溶媒で抽出し、水洗、溶媒を濃縮することにより、純度99 %以上の(5)を得ることが出来る。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩や、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等のアルコキシド類、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類を用いることもできる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。抽出に用いる適当な有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられる。特にトルエン、クロロホルムが好ましい。

[4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)を製造する工程]
この工程は、下記式(2a)で表されるベンゾニトリル誘導体をを還元することにより4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)を合成するものである。還元の方法としては、種々のハイドライド化合物を作用させる方法や、金属触媒、貴金属触媒を用いる接触水素化還元が適用できる。ハイドライド化合物としては、特に制限は無いが、リチウムアルミニウムハイドライド、ソディウムアルミニウムハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド、ソディウムビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドなどが例示できる。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。本反応においては、ラネーニッケルによる接触水素化還元が特に好ましい。

得られた上記式(5a)の粗体は、各種の酸と塩を形成させ、再結晶で精製することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸、乳酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、馬尿酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、グルクロン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、テレフタル酸、オレイン酸、ステアリン酸等が例示できる。特に好ましいのは塩酸である。

再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、クロロホルム等が例示できる。溶媒は、単独でも混合物でも用いることが出来る。上記式(5a)の塩の溶解度が適当になる溶媒で再結晶することにより、(5a)の塩の純度を99％以上にすることができる。特に好ましいのは、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒である。

再結晶後に得られた、純度99 %以上の(5a)の塩は、適当な塩基で酸を中和して、適当な有機溶媒で抽出し、水洗、溶媒を濃縮することにより、純度99 %以上の(5a)を得ることが出来る。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩や、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等のアルコキシド類、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類を用いることもできる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。抽出に用いる適当な有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられる。特にトルエン、クロロホルムが好ましい。

[一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体を製造する工程]
この工程は、適当な有機溶媒中において、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)と、種々のアルデヒドを反応させてイミン誘導体として一級アミノ基を保護した後、弱酸性から塩基性条件下、適当な有機溶媒中において、二級アミノ基のアルキル化反応を行い、その後、酸性溶媒中でイミノ基を分解し脱保護するものである。

[イミン誘導体形成]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(5a)と、下記一般式(6)に表される種々のアルデヒドを反応させて一級アミノ基を保護し、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体を製造するものである。イミン誘導体(7)は、そのまま単離することなく次の[アルキル化工程]に用いても良いし、脱水剤を除去し、単離した後に[アルキル化工程]に用いることも出来る。

(式中、Ｒ^３は、水素；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；カルボキシル基；フェニル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニル基；ピリジル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したピリジル基；フリル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフリル基；イミダゾリル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したイミダゾリル基；ナフチル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したナフチル基；テトラヒドロフリル基；環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したテトラヒドロフリル基を表す。)

アルデヒドとしては、下記一般式(6)に表されるアルデヒドを用いることが出来る。
(式中、Ｒ^３は前記と同じ)
好ましくは芳香族アルデヒドであり、さらに好ましくはベンズアルデヒド、4-メトキシベンズアルデヒドである。

イミン誘導体形成において、適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、メタノール、エタノールである。

イミン誘導体形成において、反応温度は−30℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃である。反応時間は1時間から2日間、好ましくは、3時間から1日間である。

[アルキル化工程]
この工程は、適当な溶媒中において、弱酸性から塩基性条件下、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体の二級アミノ基に、アルキルハライド等のアルキル化剤を作用させて、下記一般式(8)に表される三級アミンを製造するものである。得られた三級アミン(8)は、そのまま単離することなく次の[イミン分解工程]に用いても良いし、単離した後に[イミン分解工程]に用いることも出来る。

(式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ^３は前記と同じ；但し−(CH₂)n−R¹が水素の場合を除く)

アルキル化において適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩や、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等のアルコキシド類、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン)、DABCO(1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)等のアミン類を用いることが出来る。また、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を用いることもできる。また上記一般式(7)に表されるイミン誘導体は、構造中に複数のアミノ基を持ち、それ自体が塩基として働くため、このアルキル化においては、特に塩基を加えなくても反応は速やかに進行する。特に好ましいのは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、塩基無しである。
またアルキル化は、イミノ基が分解しない程度の弱酸性下で行うことも出来る。酢酸/酢酸ナトリウム、酢酸/ピリジン、酢酸/ピペリジン等が例示できる。

アルキル化において、適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水の混合溶媒、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンである。

アルキル化において、反応温度は−30℃〜100℃、好ましくは−10℃〜60℃である。反応時間は1時間から5日間、好ましくは、3時間から1日間である。

[イミン分解工程]
この工程は、適当な溶媒中において、下記一般式(8)に表される三級アミンを、過剰の酸存在下でイミノ基を分解し、下記一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体を製造するものである。イミン分解後に生ずる上記一般式(6)に表されるアルデヒドは、例えば、酸性水溶液に(5)を塩として溶かしておき、適当な有機溶媒と振り混ぜることにより、容易に除去することが出来る。その後、適当な塩基を用いて水溶液を塩基性とし、適当な有機溶媒で抽出することにより、(5)を単離することが出来る。

(式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ^３は前記と同じ；但し−(CH₂)n−R¹が水素の場合を除く)

イミン分解工程に用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸等が例示できる。またこれらの酸を、水や有機溶媒に希釈して使用しても良い。特に好ましいのは塩酸、硫酸である。

イミン分解工程において、適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンなどが挙げられる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、水、メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒である。

イミン分解工程において、反応温度は−10℃〜50℃、好ましくは0℃〜30℃である。反応時間は10分から1日間、好ましくは、1時間から10時間である。

イミン分解後に生じた、上記一般式(6)に表されるアルデヒドは、例えば、酸性水溶液にベンジルアミン誘導体(5)を塩として溶かしておき、水と混じり合わない適当な有機溶媒（ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル等）と振り混ぜることにより、容易に除去することが出来る。特に好ましいのは、トルエン、クロロホルムである。

アルデヒド除去後、適当な塩基を用いて水溶液を塩基性とし、適当な有機溶媒で抽出することにより、(5)を単離することが出来る。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等が例示できる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。抽出に用いる適当な有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル等が例示できる。特に好ましいのは、トルエン、クロロホルムである。

上記の方法で得られた、一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体の粗体は、各種の酸と塩を形成させ、再結晶で精製することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸、乳酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、馬尿酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、グルクロン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、テレフタル酸、オレイン酸、ステアリン酸等が例示できる。特に好ましいのは塩酸である。

再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、クロロホルム等が例示できる。溶媒は、単独でも混合物でも用いることが出来る。(5)の塩の溶解度が適当になる溶媒で再結晶することにより、(5)の塩の純度を99％以上にすることができる。特に好ましいのは、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒、イソプロパノールとエチレングリコールジメチルエーテルの混合溶媒、t-ブタノールとメタノールの混合溶媒、t-ブタノールとエチレングリコールジメチルエーテルとの混合溶媒である。

再結晶後に得られた、純度99 %以上の(5)の塩は、適当な塩基で酸を中和して、適当な有機溶媒で抽出し、水洗、溶媒を濃縮することにより、純度99 %以上の(5)を得ることが出来る。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩や、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等のアルコキシド類、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類を用いることもできる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。抽出に用いる適当な有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられる。特に好ましいのは、トルエン、クロロホルムである。

[一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造する工程（１）]
この工程は、適当な有機溶媒中において、一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体と、種々のアルデヒドを反応させてイミン誘導体とした後、適当な還元剤を用いてイミノ基を還元するものである。この工程は末端アミノ基に置換基Ｒ^４を導入して二級アミン誘導体(9)を製造する工程である。前記の［化６０］〜［化６３］の工程と組み合せることにより(5a)のベンジルアミン誘導体から二級アミン誘導体(9)を製造することができる。さらに、［化５３」［化５４］［化５９］［化６０］〜［化６３］を組み合せれば、容易に入手できる 4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を出発原料として、一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造することができる。

[イミン誘導体形成]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記一般式(5)に表されるベンジルアミン誘導体と、下記一般式(6)に表される種々のアルデヒドを反応させて、下記一般式(8)に表されるイミン誘導体を製造するものである。イミン誘導体(8)は、そのまま単離することなく次の[還元工程]に用いても良いし、脱水剤を除去し、(8)を単離した後に[還元工程]に用いることも出来る。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)

アルデヒドとしては、下記一般式(6)に表されるアルデヒドを用いることが出来る。
(式中、Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)
好ましくは芳香族アルデヒドであり、さらに好ましくは2-ホルミル-1-メチルイミダゾール、2-ホルミルイミダゾールである。

イミン誘導体形成において、反応温度は−30℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃である。反応時間は3時間から5日間、好ましくは、6時間から2日間である。

[還元工程]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記一般式(8)に表されるイミン誘導体に対し、適当な還元剤を加えることにより、下記一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(9)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)

還元工程における適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、メタノール、エタノールである。

還元剤としては、蟻酸、ソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライド等を、1当量から5当量の間から任意に選択できるが、好ましくは1当量から3当量である。特に好ましいのはソディウムボロハイドライドである。

還元工程における反応温度は−30℃〜100℃、好ましくは−15℃〜50℃である。反応時間は10分間から2日間、好ましくは、1時間から1日間である。

[一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造する工程（２）]
この工程は、適当な有機溶媒中において、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の一級アミノ基をアルデヒド(6)と反応させてイミン誘導体(7)とした後、弱酸性から塩基性条件下、適当な有機溶媒中において、二級アミノ基のアルキル化反応を行い、その後、適当な有機溶媒中でイミノ基を還元するものである。この工程によると、前記のような末端アミノ基の保護・脱保護反応を要することなく、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)から一般式(9)に表される二級アミン誘導体を製造することができる。

[イミン誘導体形成]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記式(5a)と、下記一般式(6)に表される種々のアルデヒドを反応させてイミノ基とし、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体を製造するものである。イミン誘導体(7)は、そのまま単離することなく次の[アルキル化工程]に用いても良いし、脱水剤を除去し、単離した後に[アルキル化工程]に用いることも出来る。

(式中、Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)

イミン誘導体形成において、適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランである。

[アルキル化工程]
この工程は、適当な溶媒中において、弱酸性から塩基性条件下、下記一般式(7)に表されるイミン誘導体の二級アミノ基に、アルキルハライド等のアルキル化剤を作用させて、下記一般式(8)に表される三級アミンを製造するものである。得られた三級アミン(8)は、そのまま単離することなく次の[イミン分解工程]に用いても良いし、単離した後に[イミン分解工程]に用いることも出来る。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４は前記Ｒ^３の定義と同じ)

得られた上記一般式(9)の粗体は、各種の酸と塩を形成させ、再結晶で精製することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸、乳酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、馬尿酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、プロピオン酸、酪酸、グルクロン酸、カンファースルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、テレフタル酸、オレイン酸、ステアリン酸等が例示できる。特に好ましいのは硫酸である。

再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、クロロホルム等が例示できる。溶媒は、単独でも混合物でも用いることが出来る。上記一般式(9)の塩の溶解度が適当になる溶媒で再結晶することにより、(9)の塩の純度を99％以上にすることができる。特に好ましいのは、エタノールである。

再結晶後に得られた、純度99 %以上の(9)の塩は、適当な塩基で酸を中和して、適当な有機溶媒で抽出し、水洗、溶媒を濃縮することにより、純度99 %以上の(9)を得ることが出来る。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩や、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド等のアルコキシド類、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類を用いることもできる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。抽出に用いる適当な有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられる。特にトルエン、クロロホルムが好ましい。

[一般式(10)に表される三級アミン誘導体を製造する工程]
この工程は、適当な有機溶媒中において、下記一般式(9)で表される二級アミン誘導体に対し、アルデヒド(6)を適当な還元剤共存下に作用させることにより、下記一般式(10)で表される三級アミン誘導体を製造するものである。還元剤としては特に制限は無いが、本反応においてはソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライドが特に好ましい。また、水素雰囲気下での接触還元でも(10)を得ることが出来る。接触水素化還元の触媒としては、特に制限は無いが、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが例示できる。また、パラジウム、プラチナ、ロジウム、ルテニウム等が例示でき、これらの金属は、シリカゲル、アルミナ、ケイソウ土、活性炭などの担体に担持させて使用しても良いし、担体に担持させずに使用しても良い。また、接触水素化還元を行った場合、触媒を数回から数十回繰り返し用いることができる。

(式中、ｎ、Ｒ¹は前記と同じ；Ｒ^４、Ｒ^５は前記Ｒ^３の定義と同じ)
ここで、Ｒ^４とＲ^５は、互いに同一であっても異なっても良い。

この工程における適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどが挙げられる。それぞれ単独で用いても、任意の割合で混合溶媒としてもよい。特に好ましいのは、メタノール、エタノールである。

還元剤としては、蟻酸、ソディウムボロハイドライド、ソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライド等を、1当量から5当量の間から任意に選択できるが、好ましくは1当量から3当量である。特に好ましいのはソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウムシアノボロハイドライドである。

反応温度は−30℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50℃である。反応時間は1時間から3日間、好ましくは、3時間から2日間である。

[殺菌剤としての利用]
本発明の式(1)(2)で表されるベンゾニトリル誘導体、及び農園芸用上許容されるそれらの塩（以下、「本発明化合物」と略称することがある）は、下記に示す広汎な植物病害に対して防除効果を呈する。イネいもち病(Pyricularia grisea)、イネごま葉枯病 (Cochliobolus miyabeanus)、イネ白葉枯病 (Xanthomonasoryzae)、イネ紋枯病 (Rhizoctonia solani)、イネ小黒菌核病 (Helminthosporium sigmoideun)、イネばか苗病(Gibberella fujikuroi)、イネ苗立枯病 (Pythium aphanidermatum)、リンゴうどんこ病 (Podosphaeraleucotricha)、リンゴ黒星病 (Venturia inaequalis)、リンゴモリニア病 (Monilinia mali)、リンゴ斑点落葉病(Alternaria alternata)、リンゴ腐乱病 (Valsa mali)、ナシ黒斑病 (Alternaria kikuchiana)、ナシうどんこ病(Phyllactinia pyri)、ナシ赤星病 (Gymnosporangium asiaticum)、ナシ黒星病 (Venturia nashicola)、ブドウうどんこ病(Uncinula necator)、ブドウべと病 (Plasmopara viticola)、ブドウ晩腐病 (Glomerella cingulata)、オオムギうどんこ病(Erysiphe graminis f. sp hordei)、オオムギ黒さび病 (Puccinia graminis)、オオムギ黄さび病(Puccinia striiformis)、オオムギ斑葉病 (Pyrenophora graminea)、オオムギ雲形病 (Rhynchosporium secalis)、コムギうどんこ病(Erysiphe graminis f. sp tritici)、コムギ赤さび病 (Puccinia recondita)、コムギ黄さび病(Puccinia striiformis)、コムギ眼紋病 (Pseudocercosporella herpotrichoides)、コムギ赤かび病(Microdochium nivale)、コムギふ枯病 (Leptosphaeria nodorum )、コムギ葉枯病 (Septoria tritici)、ウリ類うどんこ病 (Sphaerotheca fuliginea)、ウリ類の炭疸病 (Colletotrichum lagenarium)、キュウリべと病(Pseudoperonospora cubensis)、キュウリ灰色疫病 (Phytophthora capsici)、トマトうどんこ病 (Erysiphecichoracearum)、トマト輪紋病 (Alternaria solani)、ナスうどんこ病 (Erysiphe cichoracearum)、イチゴうどんこ病(Sphaerotheca humuli)、タバコうどんこ病 (Erysiphe cichoracearum)、テンサイ褐斑病 (Cercosporabeticola)、トウモロコシ黒穂病 (Ustillaga maydis)、核果類果樹の灰星病 (Monilinia fructicola)、種々の作物をおかす灰色かび病(Botrytis cinerea)、菌核病 (Sclerotinia sclerotiorum) 等が挙げられる。

本発明化合物を農園芸用病害防除剤の有効成分として適用するには、他の何らかの成分も加えずそのままでもよいが、通常は固体担体、液体担体、界面活性剤、その他の製剤補助剤と混合して粉剤、水和剤、粒剤、乳剤などの種々の形態に製剤して使用する。これらの製剤には有効成分として本発明化合物を、０．１〜９５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％、より好ましくは２〜８０重量％含まれるように製剤する。

製剤補助剤として使用する坦体、希釈剤、界面活性剤を例示すれば、固体坦体として、タルク、カオリン、ベンナイト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレーなどをあげることができる。液体希釈剤として、水、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、アルコールなどをあげることができる。

界面活性剤はその効果により使い分けるのがよく、乳化剤として、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどをあげることができる。分散剤として、リグニンスルホン酸塩、ジブチルナフタリンスルホン酸塩などをあげることができる。湿潤剤として、アルキルスルホン酸塩、アルキルフェニルスルホン酸塩などをあげることができる。

上記製剤には、そのまま使用するものと水等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用するものとがある。希釈して使用する時の本発明化合物の濃度は０．００１〜１．０％の範囲が望ましい。また、本発明化合物の使用量は畑、田、果樹園、温室などの農園芸地1haあたり、２０〜５０００ｇ、より好ましくは５０〜１０００ｇである。

これらの使用濃度及び使用量は剤形、使用時期、使用方法、使用場所、対象作物等によっても異なるため、上記の範囲にこだわることなく増減することは勿論可能である。さらに、本発明化合物は他の有効成分、例えば、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤と組み合わせて使用することもできる。

以下、本発明を具体的に説明するために実施例を挙げるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、NMRスペクトルはテトラメチルシランを内部標準にして測定し、次号の記号またはこれらを組み合わせた記号で示した。
s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロード一重線、dd:二重二重線。

合成した化合物の純度は、ガスクロマトグラフィー（GC）及び、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。
実施例に示す化合物は、以下のGC条件で測定可能である。
｛GC測定条件｝
Liquid Phase：TC-17（30 m×0.25 mm I.D., GL Sciences）
Injector Temp.：280℃
Detector Temp.：290℃
Column Temp.：100℃ 3分保持、20℃/min.で270℃まで昇温、270℃で50分保持
Carrier Gas ：He
Detector ：FID

実施例に示す化合物は、以下のいずれかのHPLC条件で測定可能である。
[HPLC測定条件A]
Column：Shodex Asahipak ODP-50 6D(150 mm×6 mm I.D., 昭和電工(株))
Eluent：MeCN/H₂O(20 mM Na₂HPO₄) = 60/40
Flow Rate：1.0 ml/min.
Detector：UV(225 nm)
Temperature：40℃

[HPLC測定条件B]
Column：Shodex Asahipak ODP-50 6D(150 mm×6 mm I.D., 昭和電工(株))
Eluent：MeCN/H₂O(20 mM Na₂HPO₄) = 60/40
Flow Rate：2.0 ml/min.
Detector：UV(225 nm)
Temperature：40℃

[HPLC測定条件C]
Column：Shodex Asahipak ODP-50 6D(150 mm×6 mm I.D., 昭和電工(株))
Eluent：MeCN/H₂O(20 mM Na₂HPO₄)/1N NaOHaq.=505/500/5
Flow Rate：1.0 ml/min.
Detector：UV(215 nm)
Temperature：40℃

[HPLC測定条件D]
Column：YMC-PACK ODS-AM302(150×4.6mmI.D.,S-5μm,120Å) ((株)ワイ・エム・シイ)
Eluent：H₂O/MeCN/Phosphoric Acid(67:33:0.01)混液に対し、8 mmol/Lとなるようにオクタンスルホン酸ナトリウムを加える
Flow Rate：1.2 ml/min.
Detector：UV(210 nm)
Temperature：40℃

ラネーニッケル触媒の調製方法
50 ml三角フラスコの中に、水酸化ナトリウム 6.33 gを入れ、30 mlの蒸留水に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、3.0 gのラネーニッケル試薬(50wt% Ni, 50 wt% Al)を、内温が25℃以上にならないように少しずつ添加した。25℃で15分攪拌、50℃で1時間攪拌、100℃で3時間攪拌した。25℃まで温度を下げて、静置して触媒を沈降させ、デカンテーションで上澄み液を除去した。そこに20mlの蒸留水を入れて、5分ほど攪拌してから、デカンテーションで上澄み液を除去した。この同じ作業を3回繰り返した。水酸化ナトリウム0.5 gを蒸留水5 mlに溶かした水溶液を加えて5分ほど攪拌して、デカンテーションで上澄み液を除去した。そこに20mlの蒸留水を入れて、5分ほど攪拌してから、デカンテーションで上澄み液を除去した。この同じ作業を加えた蒸留水が中性になるまで繰り返した。中性になったのを確認してから、さらに10回、同じ作業で洗浄した。合計30回洗浄した。次に、95%エタノール水溶液 20 mlを加え、5分ほど攪拌してから、デカンテーションでエタノール水溶液を除去した。この同じ作業を3回繰り返した。次に、99.5 %のエタノール水溶液20 mlを加え、5分ほど攪拌してから、デカンテーションでエタノール水溶液を除去した。この同じ作業を3回繰り返し、W-2 ラネーニッケル1.5 gを調製した。W-2ラネーニッケルが空気に触れないように99.5%のエタノール水溶液で満たし、冷蔵庫に保管した。

4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)の製造方法

500 mlの三つ口フラスコに4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3) 30 g(0.178 mol)を加え、エタノール 150 mlと1N水酸化ナトリウム水溶液90mlを加え攪拌した。この溶液中に、実施例1の方法で調製したラネーニッケル3.0 g(10 wt%)をゆっくり添加した。フラスコ内を窒素置換、水素置換し、水素風船を付して室温攪拌下に反応を7日間行なった。GCで原料が1%以下になったので、反応液をセライトでろ過し、エタノール400 mlで洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣をクロロホルム 400 mlに溶解し、水200 mlを加えて抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水400mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油状物27.8 g(収率90 %)を得た。これを減圧蒸留し、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)20.5 g(収率66.7 %, GC 99 %)を得た。

4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)の物性値
¹H-NMR(400MHz.CDCl₃,ppm)： 2.62(t, 2H, J = 6.5Hz, H₂NCH₂),2.34-2.25 (m, 6H, NCH₂×3), 1.41- 1.31(m, 8H, NCH₂CH₂×4),1.10(bs, 2H, NH₂), 0.78(t, 6H, J = 7.3Hz, CH₃×2)

¹³C-NMR(100MHz.CDCl₃,ppm)：56.14, 54.01, 42.14, 31.82,24.45, 20.32, 20.15, 11.82

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)の製造方法

300 ml四つ口フラスコに4-シアノベンズアルデヒド3.94 g(0.03 mol, 1.0当量)を加え、メタノール60 mlに溶解し、室温でオルトギ酸トリメチル9.55g(0.09 mol, 3.0当量)を滴下した後、−20℃に冷却した。4-ジプロピルアミノブチルアミン(4) 5.17 g(0.03 mol, 1.0当量)を滴下し、1時間攪拌、3時間室温で攪拌した。原料の消失を確認後、再度−20℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム1.36g(0.036 mol, 1.2当量)を添加し、2時間攪拌した。反応液を250 mlの水に投入し、120 mlのクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を150mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、無色油状物4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)8.58 g(収率 99 %、GC 96.7 %)を得た。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm) δ: 7.60(d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-),7.44(d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-), 3.84(s, 2H, ArCH₂N), 2.61(t, 2H, J =6.6 Hz, ArCH₂N-CH₂CH₂), 2.39(t, 2H, J = 7.3Hz, N-CH₂CH₂CH₂CH₂NH), 2.34(m, 4H,N-CH₂CH₂×2), 1.43 (m, 8H, N-CH₂CH₂×4),0.85(t, 6H, J = 7.3 Hz, N-CH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm) δ:146.74, 132.57, 129.00,119.39, 111.04, 56.68, 54.50, 53.90, 49.87, 28.51, 25.39, 20.64, 12.38

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル塩酸塩(2aa)の製造、再結晶方法

実施例3で合成した、粗体の4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 8.58 g(0.0299 mol)を300 mlナスフラスコに取り、メタノール(MeOH)85 mlに溶解し、10 %塩酸-メタノール溶液 26.2 g(0.072 mol, 2.4当量)を氷冷下に滴下し、5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール50mlを加え再濃縮した。この操作を2回繰り返し行い、白色結晶10.59 g(収率98 %)を得た。これをメタノール15 mlに溶解し、室温で2-プロパノール(IPA)90mlを加えた(MeOH/IPA=1/6)。１日放置後、析出した白色結晶を濾別し、IPAで洗浄後、減圧乾燥して、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル塩酸塩(2aa)を9.07g(収率84 %)得た。m.p. 198-200℃
得られた塩酸塩(2aa) 9.07 gを水 50 mlに溶解し(pH = 6)、25 %水酸化ナトリウム水溶液で中和した後(pH = 9-10)、クロロホルム100mlで2回抽出した。クロロホルム層を50 mlの飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮して、無色の油状物として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)6.9 g(収率97 %, GC 99.4 %)を得た。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)の製造方法

100 mlナスフラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 309 mg(1.07 mmol)を無水メタノール9.2mlに溶解させホルムアルデヒド水溶液(35 %)0.134 mlを加えた。ソディウムシアノボロハイドライド201.7 mgを加えた。酢酸を加えてpH = 5に調整して室温で24時間攪拌した。1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を濃縮した。無色の油状物として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)296.2 mg(収率92 %)を得た。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)の物性値
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃,δppm)：7.61(dd, 2H, J = 6.5, 1.8 Hz, Ar-),7.45(d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-), 3.53(s, 2H, ArCH₂-N-), 2.35-2.42(m,8H, N-CH₂-×4), 2.19(s, 3H, N-CH₃), 1.40-1.51(m, 8H, N-CH₂CH₂-×4),0.89(t, 6H, J = 7.3 Hz, N-CH₂CH₂CH₃×2)
¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm) δ:145.50, 131.95, 129.28,118.94, 110.59, 61.87, 57.53, 56.23, 54.04, 42.22, 25.34, 24.91, 20.24, 11.94

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル塩酸塩(2ba)の製造方法

実施例5で合成した、粗体の4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b) 100 mg(0.33 mmol)を25 mlナスフラスコに取り、メタノール3mlに溶解し、10 %塩酸-メタノール溶液 290 mg(0.80 mmol, 2.4当量)を氷冷下に滴下し、1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にメタノール5mlを加え再濃縮した。この操作を2回繰り返し行い、無色油状物として4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル塩酸塩(2ba)を122mg(収率99 %)得た。

[4-[(4-ジプロピルアミノブチル)エトキシカルボニルメチルアミノ]メチルベンゾニトリル(11)の製造]

300 mlの三ツ口フラスコに、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 13.4 ｇ(46.6 mmol, 1.0当量)、テトラヒドロフラン100 mlを加え溶解した。室温で炭酸カリウム7.76 g(56.1 mmol, 1.2当量)、ブロモ酢酸エチル8.20 g(49.1 mmol, 1.05当量)を加え、60℃で9時間攪拌した。室温に戻して塩をろ過し、溶媒を濃縮した。残渣にトルエン250mlと1N水酸化ナトリウム水溶液250 mlを加えて抽出した。さらに有機層を飽和食塩水250 mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮すると、油状物として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)エトキシカルボニルメチルアミノ]メチルベンゾニトリル(11)13.2 g(収率76 %)が得られた。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)エトキシカルボニルメチルアミノ]メチルベンゾニトリル(11)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm) δ: 7.58(d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-),7.48(d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-), 4.15(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃),3.83(s, 2H, ArCH₂N), 3.30(s, 2H, -CH₂COOEt), 2.61(t, 2H,J = 6.8 Hz, ArCH₂N-CH₂CH₂), 2.32(m, 6H, N-CH₂CH₂×3),1.40(m, 8H, NCH₂CH₂×4), 1.26(t, 3H, -COOCH₂CH₃),0.85(t, 6H, J = 7.3 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)
¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm) δ:171.21, 145.47, 132.07,129.22, 118.98, 110.78, 60.31, 58.02, 56.25, 54.32, 53.99, 53.89, 25.56, 24.80,20.23, 14.25, 11.95

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)4-シアノベンジルアミノ]メチルベンゾニトリル(12)の製造方法

100 ml三つ口フラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 1.0 g(3.47 mmol, 1.0当量)、エタノール10ml、4-シアノベンズアルデヒド684 mg(5.21 mmol, 1.5当量)を加え、−30℃に冷却した。トリアセトキシソディウムボロハイドライド1.47g(6.95 mmol, 2.0当量)を加え6時間攪拌、室温で12時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を50 mlの飽和重曹水に投入し、100 mlのクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を50mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、無色油状物として4-[(4-ジプロピルアミノブチル)4-シアノベンジルアミノ]メチルベンゾニトリル(12)1.35 g(収率 97 %、GC 87 %)を得た。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)4-シアノベンジルアミノ]メチルベンゾニトリル(12)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm) δ: 7.60(d, 4H, J = 8.4 Hz, Ar-),7.45(d, 4H, J = 8.4 Hz, Ar-), 3.59(s, 4H, ArCH₂N), 2.41(t, 2H, J =7.2 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂), 2.32(m, 6H, NCH₂CH₂×3),1.40(m, 8H, NCH₂CH₂×4), 0.86(t, 6H, J = 7.3 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

300 ml 四つ口フラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 16 g(56 mmol, 1.0当量)、エタノール50ml、ホルムアルデヒド水溶液(35 %)11.9 g(139 mmol, 2.5当量)、蟻酸12.8 g(278 mmol, 5当量)を加え、80℃で１時間反応すると、原料は消失した。40gの水酸化ナトリウムを200 mlの蒸留水に溶かした中に、反応液をゆっくりと加えた。200 mlのクロロホルムを加えて抽出した。その操作を2度繰り返し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濃縮すると、微黄色の油状物として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)16 g(収率 95 ％)が得られた。[HPLC 99 % (HPLC測定条件A)]

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13)の製造方法

1Lナスフラスコに、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b) 14.6 g、エタノール292 ml、1N水酸化ナトリウム水溶液102mlを加えた。この溶液中に、実施例1の方法で調製したラネーニッケル1.46 g(10 wt%)をゆっくり加えた。フラスコ内を窒素置換、水素置換し、水素風船を付して室温で17時間撹拌した。原料消失を確認後、セライトろ過により触媒を除去し、70％エタノール水溶液で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水100 mlを加え、ヘキサン200 mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水100 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮して、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13)を黄色油状物として14.5g(収率98 ％, GC 93 %)得た。[HPLC 90 % (HPLC測定条件A)]

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13)の物性値
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ: 7.28(d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-),7.25(d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-), 3.85(s, 2H, H₂N-CH₂-),3.46(s, 2H, Ar-CH₂-NMe), 2.40(t, 2H, J = 17.2 Hz, Ar-CH₂-N-CH₂CH₂),2.36(t, 2H, J = 3.5 Hz, NCH₂CH₂CH₂CH₂NMe),2.35(t, 4H, J = 2.6 Hz, N-CH₂CH₂CH₃×2),2.17(s, 3H, -N-Me), 1.39-1.69(m, 8H, N-CH₂CH₂×4), 0.87(t,6H, J = 7.4 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン塩酸塩(13a)の製造、再結晶方法

1Lナスフラスコに、実施例10で合成した、粗体の4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13) 14.5 g、メタノール87mlを加え、水浴中撹拌下、62.3 g(3.6当量)の10 ％塩酸-メタノール溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、得られた固形物をIPA/MeOH=392/44mlで再結晶し、15.2 gの白色結晶を得た。これを再度、IPA/MeOH=321/32 mlで再結晶し、白色結晶として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン塩酸塩(13a)14.5 g（収率74 ％）を得た。[HPLC 99.1 % (HPLC測定条件A)]
得られた(13a) 14.5 gを水73 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液146 mlを加え、ヘキサン200 ml,100 mlで抽出した。有機層を水100mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、無色油状物として4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13)10.1g(収率95 ％, GC 99.7 %)を得た。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の製造方法

100 mlの三口フラスコに、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 4.0 g(13.91 mmol, 1.0当量)、メタノール24mlを加えた。実施例1で調製したラネーニッケル400 mg(10 wt%)をゆっくりと加え、28 % ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 2.58g(13.35 mmol, 0.96当量)を加え、フラスコ内を窒素置換、水素置換し、水素風船を付して室温で5日間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過、メタノールを濃縮し、得られた残渣を水50mlに加え、クロロホルム100 mlで3回抽出、クロロホルム層を水100 mlで2回洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、無色の油状物として4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)を4.0g(収率99 %, GC 96.0 %)得た。

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm) δ: 7.29-7.24(m, 4H, Ar-),3.84(s, 2H, ArCH₂NH₂), 3.77(s, 2H, ArCH₂NHCH₂),2.63(t, 2H, J = 6.6 Hz, ArCH₂NHCH₂CH₂),2.41-2.32(m, 6H, N-CH₂CH₂×3), 1.47-1.38(m, 8H, N-CH₂CH₂×4),0.85(t, 6H, J = 7.4 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm) δ:141.96, 139.14, 128.28,127.07, 56.27, 54.15, 53.73, 49.40, 46.25, 28.15, 24.97, 20.26

4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン塩酸塩(5aa)の製造、再結晶方法

実施例12で合成した、粗体の4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a) 7.2 gを20 ｍｌのメタノールに希釈し、氷冷下で10％塩酸-メタノール溶液32.9 g(3.6当量)を滴下した。同温度で1時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え共沸する操作を3度繰り返し、メタノールを完全に除去すると、白色結晶が得られた。この結晶を120mlの混合溶媒(IPA:MeOH=3:1)に70℃で溶かし、室温で一晩攪拌すると白色結晶が析出してきた。これをろ過し、減圧乾燥すると、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン塩酸塩(5aa)7.81 g(収率74.9 %)を得た。m.p. 205~210℃
得られた(5aa) 7.81 gを水50 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え(pH = 11)、クロロホルム200 ml,100 mlで抽出した。クロロホルム層を水50mlで洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、無色油状物として、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)5.62 g(収率99 ％, GC 99 %)を得た。

{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン(7a)の製造方法

1Lナスフラスコに、ベンズアルデヒド8.69 g(81.9 mmol, 1.02当量)、メタノール234 ml、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)23.4 g(80.3 mmol, 1.0当量)、オルトギ酸トリメチル 17.0 g(161 mmol, 2.0当量)を加え、6時間室温で反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮すると、微黄色油状物として、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン(7a)30.5 g（収率100 %）を得た。[HPLC 96.0 % (HPLC測定条件A)]

{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン(7a)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm) δ: 8.39(s, 1H, HC=N), 7.78(m,2H, Ph-), 7.42(m, 3H, Ph-), 7.29(m, 4H, Ar-), 4.81(s, 2H, ArCH₂N=CH),3.78(s, 2H, ArCH₂NHCH₂), 2.63(t, 2H, J = 6.6 Hz, ArCH₂NHCH₂CH₂),2.41-2.32(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.48-1.40 (m, 8H, NCH₂CH₂×4),0.86(t, 6H, J = 7.4 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm) δ:161.84, 139.36, 137.85,136.20, 130.70, 128.57, 128.25, 128.02, 64.82, 56.27, 54.17, 53.78, 49.38,28.19, 24.97, 20.28, 11.99

{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)の製造方法

1L四つ口フラスコに、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン(7a) 27.0 g(71.1 mmol,1.0当量)、テトラヒドロフラン 243 ml、炭酸カリウム29.5 g(213 mmol, 3.0当量)を加え攪拌した。ブロモ酢酸エチル14.2g(85.3 mmol, 1.2当量)を加え、20時間室温で反応させた。反応液をデカンテーションでナスフラスコに移し溶媒を濃縮、クロロホルム200 mlに加え、水200mlと分液した。クロロホルム100 mlで2回抽出、飽和重曹水100 mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮すると、微黄色油状物として、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)が32.8g（収率99 %）得られた。

{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm) δ: 8.40(s, 1H, -CH=N-),7.78(m, 2H, -Ph), 7.41(m, 3H, -Ph), 7.31(d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-), 7.27(d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar-), 4.81(s, 2H, ArCH₂-N=CH-), 4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz,-COOCH₂CH₃), 3.76(s, 2H, ArCH₂NCH₂),3.28(s, 2H, -NCH₂COOEt), 2.63(dd, 2H, J = 6.7, 7.3 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.34(m, 6H, -NCH₂CH₂-), 1.41(m, 8H, -NCH₂CH₂-),1.26(t, 3H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃), 0.85(t, 6H, J = 7.4Hz, CH₃CH₂CH₂N-)

[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)の製造方法

2L四つ口フラスコに、2 N塩酸362 mlを加え、0℃に冷却した。{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)32.8 gをエタノール120 mlに溶解した溶液を約20分で滴下、室温で3時間攪拌した。トルエン100 mlで5回抽出した。水層にクロロホルム400 ml加え、攪拌しながら炭酸ナトリウム60gをゆっくり加え、pH = 9とした。分液し、クロロホルム400 mlで再抽出、クロロホルム層を飽和重曹水200 ml で2回洗浄、水200 mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を26.3g(収率99 ％, GC 95 %)得た。

[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)の物性値
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃,δppm)：7.31(d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar-),7.24(d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-), 4.14(q, 2H, J = 7.2 Hz, -COOCH₂CH₃),3.85(s, 2H, H₂NCH₂Ar), 3.76(s, 2H, ArCH₂NCH₂),3.28(s, 2H, -NCH₂COOEt), 2.63(t, 2H, J = 7.3 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.31-2.39(m, 6H, -NCH₂CH₂×3), 1.28-1.48(m, 8H, -NCH₂CH₂,×4),1.26(t, 3H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃), 0.86(t, 6H, J = 7.2Hz, -NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm) δ:171.55, 142.11, 137.69,129.10, 126.93, 60.10, 57.84, 56.25, 54.13, 54.08, 53.74, 46.18, 25.51, 24.76,20.26, 14.28, 11.97

[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル塩酸塩(14a)の製造、再結晶方法

300 mlナスフラスコに、実施例16で合成した、粗体の[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)6.95g(0.0184 mol)、エタノール50 mlを加え、25 %塩酸−エタノール溶液9.8 g(0.066 mol, 3.6当量)を氷冷下に滴下し、室温に戻して2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にヘキサンを加え再濃縮し、泡状の微黄色結晶を得た。これを70℃でIPA65 mlに溶解し、同温でエチレングリコールジメチルエーテル50 mlを加えた。１日攪拌後、析出した白色結晶を濾別し、エチレングリコールジメチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル塩酸塩(14a)5.8 g(収率64 %)を得た。[HPLC 99.0 % (HPLC測定条件A)] m.p. 105~106℃
得られた(14a) 5.8 gを水30 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え(pH = 11)、クロロホルム100 mlで2回抽出した。クロロホルム層を水30mlで洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、無色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)4.45 g(収率99 ％, GC 99.3 %)を得た。

4-{[(4-ブロモベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(15)の製造方法

窒素気流下、50 mlナス型フラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 0.40 g(1.39 mmol)、エタノール8.0ml、4-ブロモベンズアルデヒド514 mg(2.78 mmol, 2.0当量)を加え、0℃に冷却した。トリアセトキシソディウムボロハイドライド0.707g(3.34 mmol, 2.4当量)を加え、室温で22時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認後、反応液を50 mlの飽和重曹水に投入し、50 mlのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を100mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH（富士シリシア化学（株）(FujiSilysia Chemical Ltd.)の製品名）, n-ヘキサン：酢酸エチル=3：1)にて精製し、淡黄色油状物として、4-{[(4-ブロモベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(15)0.508 g(収率80.0%)を得た。
[HPLC 96.2 % (HPLC測定条件B)]

4-{[(4-ブロモベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(15)の物性値
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃,ppm)
δ: 7.58(d,2H,J=8.4Hz, Ar-), 7.43(m,4H,Ar-), 7.20(d,2H,J=8.4Hz,Ar-),3.56(s,2H,ArCH₂),
3.49(s,2H,ArCH₂), 2.40(t,2H,J=7.0Hz,ArCH₂NCH₂CH₂),2.30(m,6H,NCH₂CH₂×3),
1.43(m,8H,NCH₂CH₂×4), 0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH₂CH₂CH₃×2)

4-{[(4-ジエチルアミノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(16)の製造方法

窒素気流下、50mlナス型フラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル (2a) 0.473 g(1.65 mmol)、エタノール9.5ml、4-ジエチルアミノベンズアルデヒド583 mg(3.29 mmol, 2.0当量)を加え、0℃に冷却した。トリアセトキシソディウムボロハイドライド0.837g(3.95 mmol, 2.4当量)を加え、室温で17時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認後、反応液を50 mlの飽和重曹水に投入し、50 mlのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を100mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH,クロロホルム：n-ヘキサン=１：１)にて精製し、淡黄色油状物として、4-{[(4-ジエチルアミノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(16)0.252 g(収率34.1%)を得た。[HPLC 98.7 % (HPLC測定条件B)]

4-{[(4-ジエチルアミノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(16)の物性値
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃,ppm)
δ: 7.56(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 7.14(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-),
6.62(d, 2H, J=8.8Hz, Ar-), 3.55(s, 2H, ArCH₂N), 3.45(s, 2H, ArCH₂N),
3.33(q, 4H, J=7.0Hz, Ar-NCH₂CH₃×2),
2.40(t, 2H, J=7.0Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.32(m,6H,NCH₂CH₂×3),
1.43(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
1.15(t, 6H, J=7.0Hz, ArNCH₂CH₃×2), 0.85(t, 6H, J=7.3Hz,NCH₂CH₂CH₃×2)

4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(17)の製造方法

窒素気流下、50 mlナス型フラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 0.485 g(1.69 mmol)、エタノール9.7ml、5-メチル-2-フルアルデヒド371 mg(3.37 mmol, 2.0当量)を加え、0℃に冷却した。トリアセトキシソディウムボロハイドライド0.857g(4.05 mmol, 2.4当量)を加え、室温で19時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認後、反応液を50 mlの飽和重曹水に投入し、50 mlのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を100mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH, クロロホルム：n-ヘキサン=１：１)にて精製し、淡黄色油状物として、4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(17) 0.640 g(収率99.5 %)を得た。[HPLC 98.9 % (HPLC測定条件B)]

4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(17)の物性値
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃,ppm)
δ: 7.58(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 7.46(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-), 6.01(d, 1H, J=3.0Hz, Ar-),
5.87(d, 1H, J=3.0Hz, Ar-), 3.62(s, 2H, ArCH₂N), 3.56(s, 2H, ArCH₂N),
2.46(t, 2H, J=7.0Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),
2.34(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 2.26(s, 3H, ArCH₃),1.43(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.86(t, 6H, J=7.3Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(1H-ピロール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(18)の製造方法

窒素気流下、50 mlナス型フラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 0.492 g(1.71 mmol)、エタノール9.8ml、ピロール-2-アルデヒド0.325 g(3.42 mmol, 2.0当量)を加え、0℃に冷却した。トリアセトキシソディウムボロハイドライド0.870g(4.11 mmol, 2.4当量)を加え、室温で17時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認後、反応液を50 mlの飽和重曹水に投入し、50 mlのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を100mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH, クロロホルム：n-ヘキサン=１：１)にて精製し、淡黄色油状物として、4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(1H-ピロール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(18)0.342 g(収率54.5 %)を得た。
[HPLC 87.6 % (HPLC測定条件B)]

4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(1H-ピロール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(18)の物性値
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃,ppm)
δ: 8.46(bs, 1H, NH), 7.58(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.41(d,2H,J=8.4Hz,Ar-),6.72(bs,1H,Ar-),
6.11(bs,1H,Ar-),6.02(bs,1H,Ar-), 3.57(s,2H,ArCH₂N), 3.56(s,2H,ArCH₂N),
2.42(t,2H,J=7.0Hz,ArCH₂NCH₂CH₂), 2.35(m,6H,NCH₂CH₂×3),
1.43(m,8H,NCH₂CH₂×4), 0.86(t,6H,J=7.3Hz,NCH₂CH₂CH₃×2)

4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(4-メトキシベンジル)アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(19)の製造方法

窒素気流下、50 mlナス型フラスコに4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 0.570 g(1.98 mmol)、エタノール11.4ml、4-メトキシベンズアルデヒド0.540 g(3.97 mmol, 2.0当量)を加え、0℃に冷却した。トリアセトキシソディウムボロハイドライド1.009g(4.76 mmol, 2.4当量)を加え、室温で18時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認後、反応液を50 mlの飽和重曹水に投入し、50 mlのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を100mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH,クロロホルム：n-ヘキサン=１：１)にて精製し、淡黄色油状物として4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(4-メトキシベンジル)アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(19)0.559 g(収率69.2 %)を得た。
[HPLC 99.4 % (HPLC測定条件B)]

4-{[(4-ジプロピルアミノブチル)-(4-メトキシベンジル)アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(19)の物性値
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃,ppm)
δ: 7.57(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.45(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.23(d,2H,J=8.7Hz,Ar-),
6.84(d, 2H, J=8.7Hz,Ar-), 3.79(s,3H,-OCH₃), 3.55(s,2H,ArCH₂N),3.49(s,2H,ArCH₂N),
2.40(t, 2H,J=7.0Hz,ArCH₂NCH₂CH₂), 2.30(m,6H,NCH₂CH₂×3),
1.43(m,8H,NCH₂CH₂×4), 0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH₂CH₂CH₃×2)

[(4-シアノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸ベンジル(20)の製造方法

窒素気流下、50 mlのナス型フラスコに、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 0.462 ｇ(1.61 mmol,1.0当量)、シクロペンチルメチルエーテル 9.2 mlを加え溶解した。室温で炭酸カリウム0.666 g(4.82 mmol, 3.0当量)、ブロモ酢酸ベンジル0.736g(3.21 mmol, 2.0当量)を加え、室温で19時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認後、反応液を100 mlの飽和重曹水に投入し、100mlのクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を100mlの飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH, n-ヘキサン：酢酸エチル=4：１)にて精製し、淡黄色油状物として、[(4-シアノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸ベンジル(20)0.128 g(収率18.3 %)を得た。
[HPLC 97.8 % (HPLC測定条件A)]

[(4-シアノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸ベンジル(20)の物性値
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃,ppm)
δ: 7.56(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.44(d,2H,J=8.4Hz,Ar-),7.34(m,5H,Ar-),5.13(s,2H,ArCH₂O),
3.82(s, 2H, ArCH₂N), 3.36(s,2H,-NCH₂COOBn),2.62(t,2H,J=7.0Hz,ArCH₂NCH₂CH₂),
2.33(m,6H,NCH₂CH₂×3), 1.40(m,8H,NCH₂CH₂×4),
0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH₂CH₂CH₃×2)

3-[(4-シアノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸エチル(21)の製造方法

窒素気流下、50 mlのナス型フラスコに、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a) 0.546 ｇ(1.90 mmol,1.0当量)、エタノール 5.5 mlを加え溶解した。室温でアクリル酸エチル0.190 g(1.90 mmol, 1.0当量)を加え、室温で4時間攪拌し、さらにアクリル酸エチル0.190g(1.90 mmol, 1.0当量)を加え60℃にて24時間攪拌し、さらにアクリル酸エチル0.190 g(1.90 mmol, 1.0当量)を加え60℃にて20時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認後、反応液をそのまま減圧濃縮しクロロホルムにて3回共沸させ、無色油状物として、3-[(4-シアノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸エチル(21)0.733 g(収率99.6 %)を得た。[HPLC 92.9 % (HPLC測定条件B)]

3-[(4-シアノベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸エチル(21)の物性値
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃,ppm)
δ: 7.58(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 7.43(d,2H,J=8.4Hz,Ar-), 4.11(q, 2H, J=7.1Hz, OCH₂CH₃),
3.61(s, 2H, ArCH₂N), 2.80(t,2H,J=7.1Hz,NCH₂CH₂CO₂Et),
2.38(m,10H,NCH₂CH₂×4,NCH₂CH₂CO₂Et),
1.40(m,8H,NCH₂CH₂×4),
1.24(t,3H,J=7.1Hz,CO₂CH₂CH₃),0.85(t,6H,J=7.3Hz,NCH₂CH₂CH₃)

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (22)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに4-メトキシベンズアルデヒド 467 mg (3.43 mmol, 1.0当量)、メタノール10 ml、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)1.0 g (3.43 mmol, 1.0当量)、オルトギ酸トリメチル1.09 g (10.29 mmol, 3.0当量)を加え、22時間室温で反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(22)を1.38g (収率93 %)得た。[HPLC 95 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (22)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.32(s, 1H, HC=N), 7.72(m, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 7.28(m, 4H, Ar-CH₂N=CH),
6.92(m, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 4.77(s, 2H, Ar-CH₂N=CH), 3.84(s,3H, MeO-Ph), 3.77(s, 2H, ArCH₂NH-), 2.63(dd, 2H, J = 6.8, 6.9 Hz,ArCH₂NHCH₂CH₂),
2.42-2.33(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.48-1.38 (m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ:161.22, 139.14, 138.18, 129.82, 128.26, 128.02, 113.98, 64.73, 56.24, 55.36,54.13, 53.76, 49.34, 28.15, 24.91, 20.21, 11.98

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (23)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド549 mg (3.43 mmol, 1.0当量)、メタノール10 ml、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)1.0 g (3.43 mmol, 1.0当量)、オルトギ酸トリメチル1.09 g (10.29 mmol, 3.0当量)を加え、22時間室温で反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(23)を1.51g (収率98 %)得た。[HPLC 93 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (23)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.89(d, 2H, J = 8.0 Hz, F₃C-Ph), 7.56(d, 2H, J= 8.2 Hz, F₃C-Ph), 7.29(m, 4H, Ar-CH₂N=CH), 4.84(s, 2H,Ar-CH₂N=CH), 3.78(s, 2H, ArCH₂NH-), 2.63(dd, 2H, J = 6.8,6.9 Hz, ArCH₂NHCH₂CH₂), 2.42-2.33(m, 6H, NCH₂CH₂×3),
1.48-1.40 (m, 8H, NCH₂CH₂×4), 0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ:160.29, 128.45, 128.38, 128.08, 125.57, 125.54, 64.84, 56.23, 54.12, 53.73,49.37, 28.14, 24.93, 20.19, 11.98

{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン (24)の製造方法

窒素気流下、50 mlナスフラスコに2,4-ジクロロベンズアルデヒド600 mg (3.43 mmol, 1.0当量)、メタノール20 ml、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)1.0 g (3.43 mmol, 1.0当量)、無水硫酸ナトリウム1.0 g を加え、23時間室温で反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン(24)を1.49 g (収率97 %)得た。[HPLC 94 % (HPLC測定条件B)]

{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン (24)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.76(s, 1H, HC=N), 8.04(d, 1H, J = 8.5 Hz, Cl₂-Ph), 7.40(d, 1H, J= 2.0 Hz, Cl₂-Ph),
7.29(d, 1H, J = 2.0 Hz, Cl₂-Ph), 7.28(m, 4H, Ar-CH₂N=CH),4.83(s, 2H, Ar-CH₂N=CH),
3.78(s, 2H,ArCH₂NH-), 2.63(dd, 2H, J = 6.78, 6.87 Hz, ArCH₂NHCH₂CH₂),
2.42-2.33(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.49-1.40 (m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 157.81, 139.88, 137.80, 132.18, 129.90, 129.82, 128.75, 128.44, 127.90,65.46, 56.64,
54.52, 54.12, 49.75, 28.54, 25.33, 20.61, 12.37

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (25)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに3-ニトロベンズアルデヒド519 mg (3.43 mmol, 1.0当量)、メタノール10 ml、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)1.0 g (3.43 mmol, 1.0当量)、無水硫酸ナトリウム1.0 gを加え、25時間室温で反応させた。反応液にトルエン50 mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 ml を加え分液した。さらに有機層に水 20 ml を加え分液した。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(25)を1.39 g (収率96 %)得た。[HPLC 89 % (HPLC測定条件A)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (25)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.60(s, 1H, HC=N), 8.45(m, 1H, O₂N-Ph), 8.25(m, 1H, O₂N-Ph),8.11(m, 1H, O₂N-Ph), 7.59(m, 1H, O₂N-Ph), 7.31(m, 4H, Ar-CH₂N=CH),4.86(s, 2H, Ar-CH₂N=CH),
3.79(s, 2H, ArCH₂NH-), 2.64(m, 2H, ArCH₂NHCH₂CH₂),
2.39-2.32(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.45-1.40(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.42, 7.35 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ:159.04, 133.61, 129.59, 128.40, 128.14, 125.13, 123.10, 64.75, 56.28, 54.17,53.73, 49.41, 28.17, 25.00, 20.27, 11.99

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (26)の製造

窒素気流下、50 ml ナスフラスコに、5-メチル-2-フルアルデヒド415 mg(3.77 mmol, 1.1当量)、エタノール10 ml、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)1.0 g(3.43 mmol, 1.0当量)、無水硫酸ナトリウム3 gを加え、20時間25℃で反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過、溶媒を濃縮し、赤茶色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(26)を1.32g（収率100 %）得た。[HPLC 95.7 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(26)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 8.04(s, 1H, HC=N), 7.28(d, 2H, J = 8.72 Hz, Ar-CH₂N=CH),
7.26(d, 2H, J = 8.72 Hz, Ar-CH₂N=CH), 6.63(d, 1H, J = 3.27 Hz, furan-),
6.08(d, 1H, J = 3.28 Hz, furan-), 4.75(s, 2H, ArCH₂N=CH), 3.77(s,2H, ArCH₂NHCH₂),
2.62(dd, 2H, J = 6.77, 6.88 Hz, ArCH₂NHCH₂CH₂),2.43-2.31(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.54-1.37 (m, 8H, NCH₂CH₂×4),0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ:156.55, 150.54, 139.71, 137.95, 128.74, 128.67, 116.63, 108.42, 65.16, 56.64,54.53, 54.14, 49.73, 28.55, 25.31, 20.62, 14.25, 12.37

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(27)の製造方法

窒素気流下、100 ml三口フラスコに、2-ホルミルイミダゾール 1.53 g(15.9 mmol, 1.16当量)、メタノール 40 mlを加えた。0℃に冷却し、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)4.0 g(13.7 mmol, 1.0当量)、オルトギ酸トリメチル 7.28 g(68.6 mmol, 5.0当量)を加え、48時間25℃で反応させた。反応終了後、溶媒を約2/3濃縮、5℃に冷却し、析出した固体をろ過して除去し、得られたろ液を濃縮し、赤茶色液体として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(27)を5.05g(収率100 %)得た。[HPLC 87.2 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(27)の物性値
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, ppm)
δ : 8.32(s, 1H, HC=N), 7.28(d, 2H, J = 6.7Hz, Ar-CH₂N=CH),
7.23(d, 2H, J = 6.9Hz, Ar-CH₂N=CH), 7.05(bs, 2H, imidazole-),4.76(s, 2H, ArCH₂N=CH), 3.77(s, 2H, ArCH₂NHCH₂),2.62(dd, 2H, J = 6.28, 6.77Hz, ArCH₂NHCH₂CH₂),2.41~2.29(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.50~1.38(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.29, 7.41Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ:152.87, 140.10, 128.82, 128.57, 118.20, 64.62, 56.61, 54.50, 54.03, 49.70,28.50, 25.28, 20.59, 12.37

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(28)及び、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(29)の製造方法

窒素気流下、50 mlナスフラスコに2-ホルミル-1-メチルイミダゾール340 mg (3.09 mmol, 1.0当量)、テトラヒドロフラン 9 ml、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンジルアミン(5a)900 mg (3.09 mmol, 1.0当量)、オルトギ酸トリメチル984 mg (9.27 mmol, 3.0当量)を加え、3時間25℃で反応させ、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(28)を得た。反応液の一部を濃縮してNMRを測定し、構造を同定した。
HPLCにより反応終了していることを確認後、反応液に、テトラヒドロフラン1.8 ml、水1.2 mlを加え、テトラヒドロフラン/水 = 9:1とした後、炭酸カリウム619mg (4.63 mmol, 1.5当量)を加え撹拌した。さらにブロモ酢酸エチル619 mg (3.71 mmol, 1.2当量)を加え、6.2時間25℃で反応させた。
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml を加えて分液した。トルエン50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮すると、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(29)が1.25g (収率87 %)得られた。[HPLC 90 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(28)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.28(m, 4H, Ar-), 7.12(s, 1H, Me-imidazole-),
6.93(s, 1H, Me-imidazole-), 4.77(s, 2H, ArCH₂N=CH), 4.01(s, 3H, Me-imidazole-),3.77(s, 2H, ArCH₂NH), 2.64(dd, 2H, J = 6.8, 6.9Hz, ArCH₂NHCH₂CH₂),
2.42-2.32(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.50-1.38 (m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ:154.04, 139.41, 137.76, 129.28, 128.29, 127.89, 124.84, 65.19, 56.27, 54.16,53.76, 49.42, 35.54, 28.16, 24.96, 20.25, 11.99

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(29)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.27(m, 4H, Ar-), 7.12(s, 1H, Me-imidazole-),
6.94(s, 1H, Me-imidazole-), 4.77(s, 2H, ArCH₂N=CH),
4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃), 4.02(s, 3H, Me-imidazole-),
3.76(s, 2H, ArCH₂NCH₂), 3.29(s, 2H, -NCH₂COOEt),
2.63(dd, 2H, J=6.7, 7.1, ArCH₂NCH₂CH₂),
2.40~2.32(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.47-1.40(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
1.26(t, 3H, J=7.1, -COOCH₂CH₃), 0.86(dd, 6H, J = 7.3,7.4Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 171.58, 154.04, 138.00, 137.90, 129.28, 129.07, 127.71, 124.84, 65.20, 60.15,57.87, 56.23, 54.16, 54.07, 53.78. 35.46, 25.54, 24.71, 20.21, 14.30, 11.98

窒素気流下、1L四つ口フラスコに、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン (7a) 42.3 g(111mmol, 1.0当量)をとり、テトラヒドロフラン/水=9/1, 400 mlに溶解した。20℃で炭酸カリウム 46.2 g(334 mmol, 3.0 当量)を加え20分攪拌した。20℃でブロモ酢酸エチル22.2g(133 mmol, 1.2当量)を滴下し、テトラヒドロフラン/水=9/1, 20 mlで洗浄し、洗液を加えた。7時間20℃で反応させた。
反応液を濃縮し、水400 mlに加えてトルエン300 mlで抽出、水層をトルエン200 mlで再抽出した。トルエン層を、飽和重曹水250 mlで洗浄、飽和食塩水300mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、黄色油状物として、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)を43.0g(収率85 %, GC 94.1%)を得た。[HPLC 80.5 % (HPLC測定条件A)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(30)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (22) 400mg (0.98 mmol, 1.0当量)、テトラヒドロフラン/水=9/1, 4 ml、炭酸カリウム203 mg (1.47 mmol, 1.5当量)を加え撹拌した。ブロモ酢酸エチル196mg (1.17 mmol, 1.2当量)を加え、5.5時間室温で反応させた。
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(30)を433.4mg(収率90 %)得た。[HPLC 70 % (HPLC測定条件A)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(30)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.32(s, 1H, HC=N), 7.72(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph),
7.28(d, 4H, J = 10.0 Hz, Ar-CH₂N=CH), 6.92(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph),
4.77(s, 2H, Ar-CH₂N=CH), 4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃),3.84(s, 3H, MeO-Ph),
3.76(s, 2H, ArCH₂NCH₂), 3.28(s, 2H, -NCH₂COOEt),
2.62(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.36~2.32(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.44-1.40(m, 8H, NCH₂CH₂×4),1.25(t, 3H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 161.23, 138.27, 129.82, 129.07, 127.86, 113.98, 64.79, 60.13, 57.19, 56.22,55.36, 54.15, 54.06. 53.75, 25.54, 14.30, 11.98

3-{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル(31)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (22) 400mg(0.98 mmol, 1.0当量)、テトラヒドロフラン/水=9/1, 4 ml、炭酸ナトリウム155 mg (1.47 mmol, 1.5当量)を加え撹拌した。3-ブロモプロピオン酸メチル202mg (1.17 mmol, 1.2当量)を加え、140時間室温で反応させた。
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、3-{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル(31)を419.5mg (収率87 %)得た。[HPLC 76 % (HPLC測定条件C)]

3-{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル(31)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.32(s, 1H, HC=N), 7.72(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 7.25(s, 4H, Ar-CH₂N=CH),
6.92(d, 2H, J = 8.8 Hz, MeO-Ph), 4.77(s, 2H, Ar-CH₂N=CH),
3.84(s, 3H, MeO-Ph), 3.64(s, 3H, -COOMe), 3.54(s, 2H, ArCH₂NCH₂-)
2.78(dd, 2H, J = 7.1, 7.4Hz, -NCH₂CH₂COOMe),
2.46(dd, 2H, J = 7.1, 7.4Hz, -NCH₂CH₂COOMe),
2.41(dd, 2H, J = 6.6, 7.2Hz, ArCH₂NCH₂CH₂CH₂CH₂N),
2.34~2.31(m, 6H, NCH₂CH₂×3),
1.44-1.39 (m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ:173.20, 161.18, 138.27, 138.08, 129.82, 129.21, 128.84, 127.78, 114.32,113.97, 64.79, 58.14, 56.27, 55.35, 54.13, 53.52, 51.46, 49.24, 32.52, 25.03,24.84, 20.28, 12.00

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸ベンジル(32)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(23) 400 mg(0.89 mmol, 1.0当量)、N,N-ジメチルホルムアミド4 ml、炭酸カリウム185 mg(1.31 mmol, 1.5当量)を加え撹拌した。ブロモ酢酸ベンジル205mg (0.89 mmol, 1.2当量)を加え、22時間室温で撹拌した後、78時間60℃で反応させた。反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸ベンジル(32)を517.5mg (収率97 %)得た。[HPLC 73 % (HPLC測定条件B)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸ベンジル(32)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.42(s, 1H, HC=N), 7.88(d, 2H, J = 8.0 Hz, F₃C-Ph), 7.66(d, 2H, J= 8.2 Hz, F₃C-Ph),
7.36(d, 2H, J = 11.2 Hz, -COOCH₂Ph), 7.34(m, 4H, Ar-CH₂N=CH),
7.30(d, 3H, J = 4.0 Hz, -COOCH₂Ph), 5.12(s, 2H, -COOCH₂Ph),
4.83(s, 2H, Ar-CH₂N=CH), 3.77(s, 2H, ArCH₂NCH₂),
3.35(s, 2H, -NCH₂COOBn), 2.64(t, 2H, J = 7.2 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),
2.32(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.44-1.39(m, 8H, -NCH₂CH₂×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, -NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 129.16, 128.54, 128.46, 128.22, 127.92, 65.98, 64.89, 56.24, 54.07, 20.23,11.99

{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(33)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン (24)400 mg(0.89 mmol, 1.0当量)、シクロペンチルメチルエーテル4 ml、N,N-ジイソプロピルエチルアミン253 mg (1.78 mmol,2.0当量)を加え撹拌した。ブロモ酢酸エチル184 mg (1.07 mmol, 1.2当量)を加え25時間室温で反応させた。反応液をビーカーに移し水20mlを加え、トルエン50 ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(33)を441.2mg(収率93 %)得た。[HPLC 86 % (HPLC測定条件B)]

{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(33)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.76(s, 1H, HC=N), 8.04(d, 2H, J = 8.4 Hz, Cl₂-Ph), 7.40(s, 1H,Cl₂-Ph),
7.30(m, 4H, Ar-CH₂N=CH), 4.83(s, 2H, Ar-CH₂N=CH),
4.14(q, 2H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃), 3.76(s, 2H, ArCH₂NCH₂),
3.28(s, 2H, -NCH₂COOEt), 2.62(dd, 2H, J = 6.9, 7.0 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),
2.35(m, 6H, -NCH₂CH₂×3), 1.46-1.43 (m, 8H, -NCH₂CH₂×4),
1.26(t, 3H, J = 7.1Hz, -COOCH₂CH₃) 0.86(dd, 6H, J =7.3, 7.4Hz, -NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ:157.45, 129.52, 129.44, 129.16, 127.91, 127.51, 65.10, 60.16, 57.90, 56.18,54.16, 53.73, 25.52, 14.30, 11.96

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(34)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (25) 400mg (0.94 mmol, 1.0当量)、テトラヒドロフラン/水=9/1, 4 ml、炭酸カリウム195 mg (1.41 mmol, 1.5当量)を加え撹拌した。ブロモ酢酸エチル195mg (1.13 mmol, 1.2当量)を加え、72時間室温で反応させた。
反応液をビーカーに移し水20 mlを加え、トルエン50 ml と分液した。クロロホルム50 mlで2回抽出、飽和重曹水20 ml、水20 mlで1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(34)を326.4mg (収率68 %)得た。
[HPLC 67 % (HPLC測定条件A)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(34)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 8.60(s, 1H, HC=N), 8.45(s, 1H, O₂N-Ph), 8.28(m, 1H, O₂N-Ph),
8.13(d, 1H, J = 7.8 Hz, O₂N-Ph), 7.59(m, 1H, O₂N-Ph),7.30(m, 4H, Ar-CH₂N=CH), 4.85(s, 2H, Ar-CH₂N=CH), 4.14(q,2H, J = 7.1 Hz, -COOCH₂CH₃),
3.78(s, 2H, ArCH₂NCH₂), 3.29(s, 2H, -NCH₂COOEt)
2.63(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.39-2.31(m, 6H, -NCH₂CH₂×3),
1.47-1.39 (m, 8H, -NCH₂CH₂×4), 1.26(t, 3H, J = 7.1 Hz,-COOCH₂CH₃),
0.85(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, -NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 159.06, 138.34, 133.62, 129.59, 129.19, 127.98, 125.13, 123.11,64.81, 60.15,57.88, 56.26, 54.16, 54.10, 53.79, 25.55, 20.27, 14.30, 11.98

{(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシル-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(35)の製造方法

窒素気流下、50 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(26)488 mg(1.27 mmol, 1.0当量)、N-メチル-2-ピロリジノン 8 ml、ジイソプロピルアミン193 mg(1.91 mmol, 1.5当量),1-ヘキシルブロマイド252 mg(1.53 mmol, 1.2当量)を加え、6日間26℃で反応させた。反応液を水30 mlに加え、トルエン50 mlで抽出した。有機層を飽和重曹水20mlで3回、水20 mlで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、赤茶色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシル-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(35)を443mg（収率85 %）得た。

{(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシル-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(35)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 8.05(d, 1H, J = 1.30 Hz, HC=N), 7.28(d, 2H, J = 8.03 Hz, Ar-CH₂N=CH),
7.23(d, 2H, J = 8.16 Hz, Ar-CH₂N=CH), 6.64(d, 1H, J = 3.28 Hz, furan-),
6.07(dd, 1H, J = 2.35, 0.93 Hz, furan-), 4.74(s, 2H, Ar-CH₂N=CH),
3.52(s, 2H, ArCH₂NCH₂-), 2.43-2.30(m, 10H, NCH₂CH₂×5),2.36(s, 3H, Me-furan-), 1.49-1.36 (m, 10H, NCH₂CH₂×5),1.34-1.20(m, 6H, -CH₂-×3),
0.87(t, 3H, J = 7.05 Hz, N-(CH₂)₅-CH₃),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.37 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ:150.10, 139.04, 137.70, 128.95, 128.05, 116.17, 108.02, 64.87, 58.33, 56.27,54.19, 53.81, 53.72, 31.83, 27.15, 27.02, 25.07, 24.89, 22.67, 20.25, 14.06,13.86, 12.00

3-{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}プロピオン酸メチル(36)の製造方法

窒素気流下、50 mlナスフラスコに、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン(7a) 400 mg(1.05mmol, 1.0当量)、メタノール 4 ml、アクリル酸メチル109 mg(1.27 mmol, 1.2当量), 28 %ナトリウムメトキシド/メタノール溶液42mg(0.21 mmol, 0.2当量)を加え、54時間25℃で反応した。さらにアクリル酸メチル45 mg(0.53 mmol, 0.5当量)を加え、20時間反応した。さらにアクリル酸メチル45mg(0.53 mmol, 0.5当量)を加え、24時間反応した。反応液を水30 mlに加え、クロロホルム50 mlで2回抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水20mlで2回、水20 mlで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、3-{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}プロピオン酸メチル(36)を396mg（収率81 %）得た。[HPLC 73.6 % (HPLC測定条件A)]

3-{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}プロピオン酸メチル(36)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 8.39(s, 1H, HC=N), 7.80-7.77(m, 2H, Ph-), 7.43-7.38(m, 3H, Ph-),
7.27(s, 4H, Ar-CH₂N=CH), 4.81(d, 2H, J = 1.28 Hz, Ar-CH₂N=CH),3.64(s, 3H, -COOMe), 3.55(s, 2H, ArCH₂N-), 2.78(dd, 2H, J = 7.09,7.42 Hz, -NCH₂CH₂COOMe),
2.46(dd, 2H, J = 7.39, 7.11 Hz, -CH₂COOMe),
2.42(dd, 2H, J = 6.73, 7.18 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂CH₂CH₂N),
2.38-2.30(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.47-1.36 (m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.85(dd, 6H, J = 7.33, 7.39 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ:173.30, 161.87, 138.37, 137.79, 130.71, 128.87, 128.58, 128.27, 127.81,64.87, 58.14, 56.24, 54.10, 53.52, 51.46, 49.26, 32.52, 25.02, 24.79, 20.24,11.99

窒素気流下、50 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(22) 508mg(1.24 mmol, 1.0当量)、メタノール 6 ml、アクリル酸メチル160 mg(1.86 mmol, 1.5当量)を加え、21時間26℃で反応させた。反応液を濃縮すると、微黄色油状物として、3-{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル(31)を604mg（収率98 %）得た。[HPLC 79.1 % (HPLC測定条件A)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)の製造方法

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(27)1.05 g(2.85 mmol, 1.0当量)、テトラヒドロフラン/水=9/1, 10 ml, 炭酸カリウム590 mg(4.27 mmol, 1.5当量)、ブロモ酢酸エチル588mg(3.42 mmol, 1.2当量)を加えて22℃で5時間反応した。
反応終了後、反応液を水30 mlに投入してトルエン100 mlを加えて分液、飽和重曹水30 ml、水30 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を1.15g(収率89 %)得た。
[HPLC 84.2 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)の物性値
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, ppm)
δ : 8.32(s, 1H, HC=N), 7.32(d, 2H, J = 7.99Hz, Ar-),
7.23(d, 2H, J = 8.03Hz, Ar-), 7.05(bs, 2H, imidazole-),
4.76(s, 2H, ArCH₂N=CH), 4.15(q, 2H, J = 7.14Hz, -COOCH₂CH₃),
3.76(s, 2H, ArCH₂NCH₂), 3.29(s, 2H, -NCH₂COOEt),
2.62(t, 2H, J = 6.83Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.43~2.30(m, 6H, NCH₂CH₂×3),
1.50~1.36(m, 8H, NCH₂CH₂×4), 1.26(t, 3H, J = 7.12Hz,-COOCH₂CH₃),
0.86(dd, 6H, J = 7.33, 7.38Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 171.55, 152.50, 138.50, 137.01, 130.71, 129.26, 129.00, 128.07, 118.04,64.28, 60.17, 57.94, 56.25, 54.23, 54.09, 53.66, 25.55, 24.55, 20.21, 14.30,11.99

窒素気流下、100 ml三口フラスコに、水2.2 ml, 炭酸水素ナトリウム741 mg(8.82 mmol, 1.5当量)を加え、攪拌した。そこに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(27)2.17 g(5.88 mmol, 1.0当量)をテトラヒドロフラン19.8 mlに溶かした溶液を加えた。ついでブロモ酢酸エチルを次のように分割添加した。25℃でブロモ酢酸エチル202mg(1.17 mmol, 0.2当量)を加えて25℃で1.5時間反応した。ブロモ酢酸エチル202 mg(0.2当量)を加えて25℃で1.5時間反応した。ブロモ酢酸エチル202mg(0.2当量)を加えて25℃で1.5時間反応した。ブロモ酢酸エチル202 mg(0.2当量)を加えて25℃で1時間反応した。ブロモ酢酸エチル202mg(0.2当量)を加えて25℃で1時間反応した。ブロモ酢酸エチル202 mg(0.2当量)を加えて25℃で20時間反応した。
反応終了後、反応液を水30 mlに投入してトルエン50 mlを加えて分液、飽和重曹水20 ml、水20 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を2.11g(収率79 %)得た。
[HPLC 76.3 % (HPLC測定条件C)]

窒素気流下、25℃で、100 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(27)1.14 g(3.09 mmol, 1.0当量), シクロペンチルメチルエーテル11 ml、水11 ml、炭酸カリウム640 mg(4.63 mmol,1.5当量)、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド100 mg(0.31 mmol, 0.1当量)、ブロモ酢酸エチル638 mg(3.71 mmol,1.2当量)を加え、26℃で反応した。ついで炭酸カリウムとブロモ酢酸エチルを次のように分割添加した。反応開始から24時間後に炭酸カリウム427 mg(1.0当量)、ブロモ酢酸エチル266mg(0.5当量)加え、攪拌した。24時間後に炭酸カリウム427 mg(1.0当量)、ブロモ酢酸エチル266 mg(0.5当量)加え、攪拌した。3日後に炭酸カリウム213mg(0.5当量)、ブロモ酢酸エチル160 mg(0.3当量)加え、22時間攪拌した。
反応終了後、反応液を飽和重曹水30 mlに投入してトルエン50 mlを加えて分液、トルエン50 mlで再抽出、トルエン層を飽和重曹水20 ml、水20 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を1.01g(収率72 %)得た。[HPLC 74.2 % (HPLC測定条件C)]

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)}アミン (7a) 1.0g(2.63 mmol, 1.0当量)をとり、エチレングリコールジメチルエーテル10 mlに溶解した。25℃で、ブロモ酢酸エチル544 mg(3.16mmol, 1.2当量)を加えた。5時間25℃で反応させた。ブロモ酢酸エチル136 mg(0.79 mmol, 0.3当量), エチレングリコールジメチルエーテル3mlを加え、24時間25℃で反応させた。
反応液を、飽和重曹水30 mlに加えてトルエン50 mlで抽出、トルエン層を飽和重曹水30 ml、水30 mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、黄色油状物として、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a)を936mg(収率76 %)を得た。[HPLC 50.4 % (HPLC測定条件A)]

窒素気流下、100 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]}アミン (22) 500mg (1.22 mmol, 1.0当量)、テトラヒドロフラン 5 mlを加え撹拌した。ブロモ酢酸エチル231 mg (1.34 mmol, 1.1当量)を加え、21時間25℃で反応させた。
反応液を飽和重曹水30 mlに加え、トルエン50 mlを加えて分液した。トルエン層を水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(30)を520mg(収率86 %)得た。
[HPLC 48.0 % (HPLC測定条件A)]

50 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(30) 430 mg(0.867mmol, 1.0当量)をエタノール4.3 mlに溶解し、0℃に冷却した。2N塩酸4.3 mlを約5分で滴下、5℃以下で22.8時間攪拌後、0℃で2N塩酸4.3mlを加え3時間攪拌、クロロホルム25 mlで5回抽出した。水層にクロロホルム50 ml、3N水酸化ナトリウム水溶液40 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム25mlで3回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を319mg(収率98 %)得た。[HPLC 95.9 % (HPLC測定条件A)]

3-[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸メチル(38)の製造方法

50 mlナスフラスコに、3-{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-メトキシベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}プロピオン酸メチル(31)419.5 mg(0.85 mmol, 1.0当量)をエタノール4.2 mlに溶解し、0℃に冷却した。2N塩酸4.2 mlを約5分で滴下、0℃で3時間反応後、2N塩酸4.2mlを加え、5℃で12時間静置した。クロロホルム25 mlで5回抽出した。水層にクロロホルム50 ml、3N水酸化ナトリウム水溶液40 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム25mlで3回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、3-[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸メチル(38)を280.4mg (収率98 %)得た。
[HPLC 62 % (HPLC測定条件B)]

3-[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸メチル(38)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ:7.35(s, 4H, ArCH₂NH₂), 3.85(s, 2H, ArCH₂NH₂),3.68(s, 2H, ArCH₂NCH₂),
3.65(s, 3H, -COOMe), 2.79(dd, 2H, J = 7.0, 7.5 Hz, -NCH₂CH₂COOMe),
2.46(dd, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz, -NCH₂CH₂COOMe),
2.42(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂CH₂CH₂N),
2.38~2.30(m, 6H, -NCH₂CH₂×3), 1.47-1.39(m, 8H, -NCH₂CH₂×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, -NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 128.92, 128.80, 127.89, 126.88, 58.11, 56.27, 54.13, 53.53, 51.47, 49.25,46.29, 44.51, 34.60, 32.49, 25.02, 24.85, 20.26, 11.99

[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸ベンジル(39)の製造方法

50 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸ベンジル(32)517 mg(0.87 mmol, 1.0当量)をエタノール5.2 mlに溶解し、0℃に冷却した。2N塩酸5.2 mlを約5分で滴下、0℃で5.6時間反応させた。クロロホルム25mlで5回抽出した。水層にクロロホルム50 ml、3N水酸化ナトリウム水溶液40 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム25 mlで3回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸ベンジル(39)を272.9mg(収率72 %)得た。[HPLC 97 % (HPLC測定条件B)]

[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸ベンジル(39)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ:7.35(s, 5H, -COOCH₂Ph), 7.27(s, 4H, ArCH₂NH₂),5.13(s, 2H, -COOCH₂Ph),
3.84(s, 2H, ArCH₂NH₂), 3.76(s, 2H, ArCH₂NCH₂),3.34(s, 2H, -NCH₂COOBn),
2.64(dd, 2H, J = 6.8, 7.2 Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.40~2.30(m, 6H, -NCH₂CH₂×3),
1.44-1.42(m, 8H, -NCH₂CH₂×4), 0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4Hz, -NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 129.14, 128.55, 128.27, 126.97, 65.99, 56.19, 54.08, 46.28, 25.56, 20.16,11.97

50 mlナスフラスコに、{[4-(2,4-ジクロロベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(33)441.2 mg(0.825 mmol, 1.0当量)をエタノール4.4 mlに溶解し、0℃に冷却した。2N塩酸4.4 mlを約5分で滴下、0℃で3.3時間撹拌した。クロロホルム25mlで5回抽出した。水層にクロロホルム50 ml、3N水酸化ナトリウム水溶液40 mlをゆっくり加え塩基性としたのち再び分液し、クロロホルム25 mlで3回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を262.1mg(収率84 %, HPLC 99 %)得た。[HPLC 99 % (HPLC測定条件A)]

50 mlナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(3-ニトロベンジリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(34) 326.4mg(0.639 mmol, 1.0当量)をエタノール3.3 mlに溶解し、0℃に冷却した。2N塩酸3.3 mlを約5分で滴下、0℃で3時間後、2N塩酸3.3mlを加え、5℃で12時間静置した。クロロホルム25 mlで5回抽出した。水層にクロロホルム50 ml、3N水酸化ナトリウム水溶液40 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム25mlで3回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を2.09g(収率79 %)得た。[HPLC 96.0 % (HPLC測定条件A)]

(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシルアミン(40)の製造方法

50 mlナスフラスコに、水2 mlを加え、0℃に冷却した。濃硫酸(97 %) 733 mg(7.3 mmol, 10当量)をゆっくり加えた。{(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシル-[4-(5-メチルフラン-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]}アミン(35)339 mg(0.73 mmol, 1.0当量)をメタノール3 mlに溶かした溶液をゆっくり硫酸水溶液に滴下した。0℃で3時間、25℃で15時間攪拌した。濃硫酸(97%) 367 mg(3.6 mmol, 5当量)を水2 mlに溶かした溶液をゆっくり加え、25℃で24時間攪拌した。
反応終了後、クロロホルム20 mlで3回抽出した。水層にクロロホルムを50 mlを加え、20 %水酸化ナトリウム水溶液15 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム50mlで2回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシルアミン(40)を272mg(収率100 %)得た。[HPLC 78.7 % (HPLC測定条件A)]

(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)-n-ヘキシルアミン(40)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 7.28(d, 2H, J = 8.15 Hz, ArCH₂NH₂), 7.23(d, 2H, J =8.18 Hz, ArCH₂NH₂),
3.85(s, 2H, ArCH₂NH₂), 3.52(s, 2H, ArCH₂NCH₂),
2.42-2.29(m, 10H, NCH₂CH₂×5), 1.49-1.36 (m, 10H, NCH₂CH₂×5),
1.32-1.20(m, 6H, -CH₂-×3), 0.87(dd, 3H, J = 6.71, 7.10 Hz, N-(CH₂)₅-CH₃),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.39 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 141.68, 138.84, 128.99, 126.78, 58.30, 56.29, 54.21, 53.81, 53.72, 46.32,31.82, 27.15, 27.02, 25.07, 24.96, 22.67, 20.27, 14.07, 12.00

50 mlナスフラスコに、3-{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}プロピオン酸メチル(36) 396mg(0.85 mmol, 1.0当量), メタノール4 mlを加え0℃に冷却、3N HCl 9.2 ml(8.5 mmol, 10当量)を加え、5時間攪拌した。
反応終了後、クロロホルム20 mlで3回抽出した。水層にクロロホルムを50 mlを加え、20 %水酸化ナトリウム水溶液10 mlをゆっくり加え塩基性としたのち分液、クロロホルム50mlで2回再抽出した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、3-[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]プロピオン酸メチル(38)を289mg(収率90 %)得た。[HPLC 91.7 % (HPLC測定条件A)]

3L四つ口フラスコに、{[4-(ベンジリデン)アミノメチルベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ}酢酸エチル(8a) 118.4 g(259mmol, 1.0当量)、エタノール900 mlを加え、0℃に冷却した。3N塩酸870 ml(2.59 mol, 10当量)を2.5時間で滴下した。さらに0℃で1時間、25℃で18時間攪拌した。HPLCで原料(8a)が約5%残存していた為、2N塩酸 110 mlを25℃で追加し、3時間後にHPLCを測定すると、原料(8a)は1 %以下まで減少した。
反応液を分液ロートに移し、トルエン250 mlで5回抽出した。水層にクロロホルム500 mlを加え、攪拌下に炭酸ナトリウム365 gを加えpH=9以上にし、更にクロロホルム200mlを加え抽出した。水層をクロロホルム300 mlで再抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水500 mlで3回、次いで10 %炭酸ナトリウム500 mlで3回、1N水酸化ナトリウム水溶液500mlで3回洗浄後、飽和食塩水500 mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥、溶媒を濃縮し、黄色油状物として、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を86.0g(収率88 ％, GC 97.4 %)得た。
[HPLC 96.2 %(HPLC測定条件A)]

[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)の再結晶による精製方法

1Lナスフラスコに、実施例５３で合成した[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14) 82.8 g(0.219mol, 1.0当量, GC 97.4 %, HPLC 96.2 %(HPLC測定条件A))をEtOH 265 mlに溶解して加え、0℃に冷却して20.29%HCl-EtOH溶液142 g(0.788 mol, 3.6当量)を滴下した。1時間後に室温に戻し、12時間攪拌した。反応液を濃縮後、n-ヘキサン200mlで2回共沸し、半固体物115.5 gを得た。
これをt-ブタノール725 mlに70℃で溶解し、2Lのコニカルビーカーに注ぎ込み、攪拌下に、エチレングリコールジメチルエーテル250 mlを加え、25℃で種晶を加え12時間静置した。5℃で2時間冷却して析出した結晶を濾別し、エチレングリコールジメチルエーテル100mlで洗浄した。得られた結晶を、水500 mlに溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH=9以上として、クロロホルム400 ml、200 mlで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水500mlで洗浄後、クロロホルム層を濃縮して、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)を74.3 g(収率89.7%, GC 98.8 %)得た。
[HPLC 98.8 % (HPLC測定条件A)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)の製造方法

窒素気流下、1L四つ口フラスコに、[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14) 28.55 g(75.6mmol, 1.0当量)をエタノール285.5 mlに溶解させ、氷冷攪拌下、2-ホルミルイミダゾール7.63 g(79.4 mmol, 1.05当量)、オルトギ酸トリエチル33.62g(0.23 mol,3.0当量)を加え、室温で44時間攪拌させた。
この反応液を、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム4.29 g(113 mmol, 1.5当量)をエタノール286 mlに溶解させた溶液に対して、内温が0℃以上にならないように45分かけて滴下し、さらに0℃以下で3.5時間攪拌した。
氷冷攪拌下、反応液を1mol/l塩酸756 ml(10当量)に加え、その後炭酸ナトリウム96.1 g(12当量)の水溶液756 mlを加えpH=9とし、トルエン500mlで3回分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水500 ml洗浄、蒸留水500 ml洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、有機層を濃縮し、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)34.81 g(収率100 %)を得た。[HPLC 94.8 % (HPLC測定条件D)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)の物性値
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, ppm)
δ : 7.30(d, 2H, J = 8.02Hz, Ph), 7.23(d, 2H, J = 8.08Hz, Ph), 6.97(s, 2H, imidazole-),4.15(q, 2H, J = 7.14Hz, -COOCH₂CH₃), 3.91(s, 2H,imidazole-CH₂),
3.78(s, 2H, ArCH₂NH), 3.75(s, 2H, ArCH₂NCH₂),3.29(s, 2H, -NCH₂COOEt),
2.62(dd, 2H, J = 6.72, 7.07Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.40~2.30(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.49~1.36(m, 8H, NCH₂CH₂×4),1.26(dd, 3H, J = 7.13, 7.15Hz, -COOCH₂CH₃),
0.86(dd, 6H, J = 7.31, 7.41Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 171.58, 147.21, 138.30, 138.26, 129.14, 128.09, 60.19, 57.95, 56.20, 54.27,53.97, 53.65, 53.35, 46.57, 25.52, 24.49, 20.20, 14.30, 12.00

窒素気流下、200 ml四つ口フラスコに、2-ホルミルイミダゾール1.02 g(10.6 mmol, 1.05当量)、エタノール50 mlを加えて攪拌した。[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)3.81 g(10.1 mmol, 1.0当量)を加え、無水硫酸ナトリウム10.6 gを加えて、26℃で24時間攪拌させた。
反応終了後、反応液を飽和重曹水50 mlに投入してクロロホルム100 mlを加えて分液、クロロホルム100 mlで再抽出、飽和重曹水30 mlで2回、水30mlで2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、赤茶色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)を4.56g(収率99 %)得た。[HPLC 93.3 % (HPLC測定条件C)]

窒素気流下、200 ml三口フラスコに、エタノール5 ml、水素化ホウ素ナトリウム 155 mg（3.77 mmol, 1.5当量）を加え0℃にした。{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(37)1.14 g（2.51 mmol, 1.0当量）をEtOH 6 mlに溶かした溶液を約10分で滴下、その後0℃で3.5時間攪拌した。
反応液を0℃で1N 塩酸 30 mlにゆっくり加え、トルエン100 mlを加え、1N 水酸化ナトリウム水溶液 50 mlを加えた。分液し、さらにトルエン100mlで再抽出、有機層を飽和重曹水20 mlで2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮すると、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)を1.03g（収率89 %）得た。
[HPLC 89.4 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)・硫酸塩の製造方法

(1)硫酸塩の製造
200 mlナスフラスコに、実施例５５で合成した{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)1.32 g(2.88 mmol, HPLC 94.8 %(HPLC測定条件D))をエタノール30 mlに溶解させ、97%硫酸570 mg(5.64mmol, 1.96当量)をエタノール10 mlに溶かした溶液を、25℃で10分かけて滴下した後、60℃に昇温した。さらに97%硫酸222 mg(2.2mmol, 0.76当量)をエタノール7 mlに溶かした溶液を、60℃で10分かけて滴下した。滴下終了後、60℃で種晶を加え、4時間かけて25℃まで降温させ、12時間攪拌させた。析出結晶をろ過し、エタノール5mlで2回洗浄、エチレングリコールジメチルエーテル5 mlで洗浄後、加熱真空乾燥(40℃)させ、白色結晶として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)・硫酸塩1.73g(収率80 %(3硫酸塩として))を得た。
[HPLC 99.5 % (HPLC測定条件D)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)・硫酸塩の物性値
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆+D₂O,ppm)
δ：7.51(d, 2H,J=8.3Hz, Ph-),7.47(d, 2H, J=8.3Hz, Ph-),7.37(s, 2H, imidazole),
4.28(s, 2H, imidazole-CH₂), 4.21(s, 2H, ArCH₂NH), 4.12(q,2H, -CO₂CH₂CH₃),
4.06(bs, 2H, ArCH₂NCH₂), 3.45(s, 2H, -NCH₂CO₂Et),3.05-2.88(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
1.66-1.58(m, 8H, NCH₂CH₂×4), 1.20(t, 3H, J=7.1Hz, -CO₂CH₂CH₃),
0.92(t, 6H, J=7.1Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, DMSO-d₆+D₂O,ppm)
δ：139.5, 130.4, 130.1, 121.8, 61.13, 57.16, 53.69, 51.68, 50.11, 41.79, 40.13,39.92, 39.08, 38.88, 20.57, 16.74, 14.11, 10.90

(2)硫酸塩フリーのアミン（41）の製造
{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)・硫酸塩10.0 gをクロロホルム200mlへ懸濁させ、氷冷下蒸留水100 mlおよび1mol/l水酸化ナトリウム水溶液100 mlを加えpH=10以上とし、クロロホルム100 mlで3回分液抽出し、得られたクロロホルム層を飽和食塩水300mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、溶媒を減圧濃縮、エタノール共沸後真空乾燥させ、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)6.60 gを得た。

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(42)の製造方法

窒素気流下、50 mlナスフラスコに、エタノール6.5 ml、水素化ホウ素ナトリウム121 mg (3.20 mmol, 1.2当量)を加え0℃にした。{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(29)1.25 g (2.67 mmol, 1.0当量)をエタノール6.5 mlに溶解し、-2~0℃で約10分で滴下、6時間後に水素化ホウ素ナトリウム121mg(3.20mmol, 1.2当量)を加え、さらに9時間後に水素化ホウ素ナトリウム121 mg(3.20 mmol, 1.2当量)を加えた。-2~0℃で11時間撹拌した。
反応液を0℃で1N塩酸30 mlに加え、トルエン50 mlを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液を50 ml加え分液した。さらに、トルエン50 mlで2回抽出、有機層を飽和重曹水30mlで2回洗浄、水30 mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮し、微黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(42)731.2 mg (収率58 %)を得た。
[HPLC 87 % (HPLC測定条件D)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(42)の物性値
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 7.28 (m, 4H, Ph-), 6.93(s, 1H, Me-imidazole-), 6.81(s, 1H, Me-imidazole-),
4.15(q, 2H, J = 7.1 Hz , -COOCH₂CH₃), 3.84(s, 2H, ArCH₂NHCH₂-imidazole),
3.81(s, 2H, ArCH₂NHCH₂-imidazole), 3.75(s, 2H, ArCH₂NCH₂),
3.64(s, 3H, Me-imidazole-), 3.28(s,2H, -NCH₂COOEt),
2.63(dd, 2H, J=6.6, 6.3Hz, ArCH₂NCH₂CH₂),2.40~2.33(m, 6H, NCH₂CH₂×3),
1.46-1.40 (m, 8H, NCH₂CH₂×4), 1.26(t, 3H, J=7.1Hz, -COOCH₂CH₃),
0.86(dd, 6H, J = 7.3, 7.4 Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 171.58, 138.62, 137.96, 129.00, 129.90, 127.19, 121.17, 60.15, 57.86, 56.23,54.15, 54.07, 53.79. 53.28, 45.16, 32.70, 25.53, 24.71, 20.20, 14.30, 11.98

窒素気流下、200 ml四つ口フラスコに、2-ホルミル-1-メチルイミダゾール1.09 g(9.92 mmol, 1.0当量)、エタノール37 mlを加えて攪拌した。[(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]酢酸エチル(14)3.75 g(9.92 mmol, 1.0当量)を加え、オルトギ酸トリエチル4.41 g(29.8 mmol, 3.0当量)を加えて、20℃で39時間攪拌させた。
反応液を-20℃に冷却し、酢酸エチル8.74 g(99.2 mmol, 10当量), 水素化ホウ素ナトリウム 490 mg（11.9 mmol, 1.2当量）を加え、-20℃で6時間、20℃で3日間攪拌した。
反応液を水100 mlに加え、トルエン100 mlで抽出、飽和重曹水50 mlで3回、水50 mlで1回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を濃縮すると、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(42)を4.63g（収率99 %）得た。
[HPLC 84.5 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(43)の製造方法

窒素気流下、50 mlのナスフラスコに、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13) 456 mg(1.49 mmol,1.0当量)、メタノール11 mlを加え攪拌した。20℃撹拌下、2-ホルミルイミダゾール215 mg(2.24 mmol, 1.5当量)、オルトギ酸トリメチル507mg(4.78 mmol, 3.2当量)を添加し、20℃で18時間撹拌した。
反応系を減圧濃縮し、残渣に蒸留水30 mlを加え、トルエン30 mlで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(43)を560mg(収率98％)得た。
[HPLC 87.0 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(43)の物性値
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, ppm)
δ : 8.32(s, 1H, HC=N), 7.29(d, 2H, J = 8.07Hz, Ar-), 7.23(d, 2H, J = 8.09Hz, Ar-),
7.07(bs, 2H, imidazole-), 4.76(s, 2H, ArCH₂N=CH), 3.46(s, 2H, ArCH₂NCH₂),
2.42~2.30(m, 8H, NCH₂CH₂×4), 2.18(s, 3H, -NMe),1.50~1.38(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(44)の製造方法

窒素気流下、50 mlのナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチリデン)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(43)560 mg(1.46 mmol, 1.0当量)、メタノール12 mlを加え攪拌した。0℃で、水素化ホウ素ナトリウム113 mg(2.92 mmol, 2.0当量)を添加した。その後0℃で1時間、20℃で1時間撹拌した。
反応系を減圧濃縮し、残渣に蒸留水30 mlを加え、トルエン30 mlで2回抽出した。合わせた有機層に3 ％塩酸水10 mlを加え逆抽出し、水層を1N水酸化ナトリウム水溶液15mlでアルカリ性に戻し、トルエン30 mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(44)546 mg(収率97 ％)を得た。
[HPLC 95.5 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(44)の物性値
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, ppm)
δ : 7.27(d, 2H, J = 8.23Hz, Ar-), 7.23(d, 2H, J = 8.30Hz, Ar-), 6.97(s, 2H, imidazole-),3.91(s, 2H, ArCH₂NCH₂-imidazole), 3.78(s, 2H, ArCH₂NCH₂-imidazole),
3.45(s, 2H, ArCH₂NCH₂), 2.42~2.31(m, 8H, NCH₂CH₂×4),2.17(s, 3H, -NMe), 1.50~1.36(m, 8H, NCH₂CH₂×4), 0.86(dd,6H, J = 7.34, 7.38Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

窒素気流下、50 mlのナスフラスコに、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンジルアミン(13) 534 mg(1.75 mmol,1.0当量)、メタノール13 mlを加え撹拌した。2-ホルミルイミダゾール185 mg(1.93 mmol, 1.1当量)、オルトギ酸トリメチル594mg(5.6 mmol, 3.2当量)を添加し、20℃で22時間撹拌した。0℃で、水素化ホウ素ナトリウム132 mg(3.5 mmol, 2.0当量)を添加した。その後0℃で1時間、室温下で1時間撹拌した。
反応系を減圧濃縮し、残渣に蒸留水30 mlを加え、トルエン30 mlで2回抽出した。合わせた有機層に3 ％塩酸水10 mlを加え逆抽出し、水層を1N水酸化ナトリウム水溶液15mlでアルカリ性に戻し、トルエン30 mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水30 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(44)670 mg(収率99 ％)を得た。
[HPLC 94.6 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(45)の製造方法

窒素気流下、300 ml四つ口フラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(41)6.60 g(14.4 mmol)、エタノール132 mlを加え、氷冷攪拌下、2-ホルミル-1-メチルイミダゾール1.91 g(17.3 mmol, 1.2当量)、トリアセトキシソディウムボロハイドライド7.34g(34.6 mmol, 2.4当量)を加え、25℃でさらに17時間攪拌した。
反応液を、氷冷した飽和重曹水250 mlに加え、トルエン250 mlで3回分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水250 ml、水250 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、溶媒を減圧濃縮、エタノール共沸後真空乾燥させ、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(45)7.12 g(収率89.4 %)を得た。
[HPLC 99.4 % (HPLC測定条件D)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]アミノ}酢酸エチル(45)の物性値
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, ppm)
δ : 7.34(d, 2H, J = 8.20Hz, Ph), 7.30(d, 2H, J = 8.22Hz, Ph),
7.09(s, 2H, imidazole-), 6.99(d, 1H, J = 1.28Hz, Me-imidazole-),
6.87(d, 1H, J = 1.26Hz, Me-imidazole-), 4.15(q, 2H, J = 7.14Hz, -COOCH₂CH₃),
3.76(s, 2H, ArCH₂N), 3.67(s, 2H, ArCH₂N), 3.62(s, 2H, ArCH₂N),
3.55(s, 3H, Me-imidazole-), 3.47(s, 2H, ArCH₂N), 3.28(s, 2H, -NCH₂COOEt),
2.63(dd, 2H, J = 6.77, 7.27Hz, PhCH₂NCH₂CH₂),2.40~2.30(m, 6H, NCH₂CH₂×3), 1.49~1.36(m, 8H, NCH₂CH₂×4),1.26(t, 3H, J = 7.14Hz, -COOCH₂CH₃),
0.85(dd, 6H, J = 7.33, 7.40Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)

¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 171.56, 145.62, 143.09, 138.27, 137.57, 129.05, 128.94, 127.91, 126.82,121.61, 116.22, 60.15, 58.86, 57.90, 56.26, 54.19, 54.10, 53.86, 48.89, 47.01,32.71, 25.53, 24.81, 20.25, 14.30, 11.99

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(46)の製造方法

窒素気流下、50 mlのナスフラスコに、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(44)511 mg(1.33 mmol, 1.0当量)、エタノール8 ml、2-ホルミル-1-メチルイミダゾール219 mg(1.99 mmol, 1.5当量)を加え撹拌した。-10℃に冷却した。トリアセトキシソディウムボロハイドライド843mg(3.98 mmol, 3.0当量)を-10℃にて添加し、その後30分間かけて20℃まで上げて、19時間撹拌した。
反応液に飽和重曹水12 mlを加え減圧濃縮した。残渣に蒸留水50 mlを加え、トルエン50 mlで2回抽出した。有機層を飽和食塩水40 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して、淡黄色油状物として、{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(46)621 mg(収率98 ％)を得た。
[HPLC 98.9 % (HPLC測定条件C)]

{(4-ジプロピルアミノブチル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)アミノメチルベンジル]メチル}アミン(46)の物性値
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃, ppm)
δ: 7.34(d, 2H, J = 8.06Hz, Ph), 7.27(d, 2H, J = 8.06Hz, Ph), 7.09(bs, 2H, imidazole-),6.99(d, 1H, J = 1.27Hz, Me-imidazole-), 6.86(d, 1H, J = 1.24Hz, Me-imidazole-),
3.67(s, 2H, ArCH₂N), 3.63(s, 2H, ArCH₂N), 3.53(s, 3H, Me-imidazole-),
3.47(s, 2H, ArCH₂N), 3.46(s, 2H, ArCH₂N), 2.43~2.30(m,8H, NCH₂CH₂×4),
2.16(s, 3H, Me-N-), 1.55~1.38(m, 8H, NCH₂CH₂×4),
0.86(dd, 6H, J = 7.34, 7.38Hz, NCH₂CH₂CH₃×2)
¹³C-NMR (100MHz, CDCl_3,ppm)
δ: 145.99, 143.55, 138.76, 137.76, 129.44, 129.41, 128.20, 127.19, 121.98,62.39, 59.25, 57.92, 56.63, 54.51, 49.37, 47.35, 42.57, 33.08, 25.79, 25.33,20.59, 12.38

以上の実施例などで用いた化合物番号を参照のために一覧表に示す。

次に、製剤例と試験例を示すが、担体（希釈剤）及び助剤、その混合比及び有効成分は広い範囲で変更し得るものである。下記には化合物(2a),(2b),(15),(16),(17),(18),(19),(20)及び、塩酸塩(2aa)、(2ba)を用いた例を示す。

を粉砕混合し，散粉として使用する。

を粉砕混合して水和剤とし，水で希釈して使用する。

を均一に混合し更に水を加えて練り合わせ，押し出し式造粒機で粒状に加工乾燥して粒剤とする。

を均一に混合溶解して乳剤とする。

試験例１

キュウリべと病防除効果試験
角型プラスチックポット(6.4 cm X 6.4 cm)を用いて栽培した子葉期のキュウリ（品種：相模半白）に、化合物(2a)(2aa)(2b)(2ba)(15)(16)(17)(18)(19)(20)を用いて製剤例２と同様の水和剤形態のものを、水で所定濃度（1000mg/l）に希釈懸濁し、100 l/ 10 aの割合で散布した散布葉を1日風乾した後、キュウリべと病菌の胞子懸濁液を噴霧接種し、25℃高湿度条件下に保った。接種後6日目に、下記の調査基準に従って、キュウリべと病のり病度を調査して、防除価を式１により算出し、結果を表１に記載した。

（調査基準）
り病度発病面積率
０無発病のもの
０．５病斑面積率10％未満のもの
１病斑面積率10％以上20％未満のもの
２病斑面積率20％以上40％未満のもの
３病斑面積率40％以上60％未満のもの
４病斑面積率60％以上80％未満のもの
５発病面積率80％以上のもの

［式１］
防除価（％）＝（１−散布区の平均り病度÷無散布区の平均り病度）×１００

本発明によれば、中間体として上記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を用いて、上記一般式(5)で表されるベンジルアミン誘導体、及び一般式(9)に表される二級アミン誘導体を効率よく、工業的に有利に製造することが出来る。また、本発明によれば、上記式(1)(2)で表されるベンゾニトリル誘導体、及びそれらの塩は、殺菌剤の有効成分として利用できる。

Claims

下記一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体、及びその塩。
(式中、ｎは、０〜３の整数である。またＲ¹は、水素；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；アミド基；スルホニル基；ヒドロキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基；直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；フェニル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニル基；ベンゾイル基；芳香環上をハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミド基、スルホニル基、フェニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、及びヒドロキシ基の１種以上で置換したベンゾイル基；ベンジルオキシカルボニル基、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ナフチル基、テトラヒドロフリル基を表す。ただし、ｎ＝０のときは、Ｒ¹は水素;直鎖または分岐した炭素数１〜６のアルキル基である。）
下記一般式(2)に示す請求項１に記載のベンゾニトリル誘導体、及びその塩。
(式中、R²は、水素、またはメチル基を表す。)
4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)の還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造すること、
4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)の1級アミノ基のアルキル化反応及び還元的アルキル化反応によって一般式(1)に示すベンゾニトリル誘導体を製造することを含む、4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料とする請求項１記載のベンゾニトリル誘導体の製造方法。
（式中、ｎ、Ｒ¹は、前記と同じ）
（１）4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)の還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造する工程、
（２）得られた4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)に4-シアノベンズアルデヒドを作用させて、還元的アルキル化反応を行い、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する工程、
及び（３）4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を原料としてアルキル化反応を行う工程を含む、
（式中、ｎ、Ｒ¹は、前記と同じ）
請求項１記載のベンゾニトリル誘導体を製造する方法。
4-ジプロピルアミノブチロニトリル(3)を原料として還元反応を行い、4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)を製造し、得られた4-ジプロピルアミノブチルアミン(4)に4-シアノベンズアルデヒドを作用させて、還元的アルキル化反応を行い、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を製造する方法。
4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)を原料として、アルキル化反応を行い、下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体を製造する方法。
（式中、ｎ、Ｒ¹は、請求項１に記載のｎ、Ｒ ¹ と同じ）
4-[(4-ジプロピルアミノブチル)アミノ]メチルベンゾニトリル(2a)をメチル化して、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造する方法。
アルキル化反応が、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を用いる方法である請求項６または７記載の方法。
アルキル化反応が、アルデヒド誘導体を用いる還元的アルキル反応である請求項６または７記載の方法。
メチル化の方法として、ホルムアルデヒド水溶液と還元剤を用いて、4-[(4-ジプロピルアミノブチル)メチルアミノ]メチルベンゾニトリル(2b)を製造する、請求項７記載の方法。
還元剤として蟻酸を用いる請求項１０記載の方法。
請求項１又は請求項２記載のベンゾニトリル誘導体、及びその塩からなる医薬品中間体。
請求項１又は請求項２記載のベンゾニトリル誘導体、及びその塩を有効成分として含有する殺菌剤。
下記一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体粗体を、無機酸あるいは有機酸の一種又は複数と塩を形成させ、再結晶することを特徴とする一般式(1)で表されるベンゾニトリル誘導体の精製方法。
（式中、ｎ、Ｒ¹は、請求項１に記載のｎ、Ｒ ¹ と同じ）