KR101675604B1 - 치환된 4-아미노-피리미딘의 신규한 합성 방법 - Google Patents

치환된 4-아미노-피리미딘의 신규한 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
a) 하기 화학식 Ia의 화합물을 용매 중의 화학식 NH4 +X-(여기서, X-는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트 및 아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 음이온이다)의 암모늄 염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
b) 염기의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-CN의 니트릴과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 IV
Figure 112014068714375-pct00043

화학식 Ia
Figure 112014068714375-pct00044

화학식 II
Figure 112014068714375-pct00045

상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고,
R2는 수소 또는 C1-10 알킬이고,
M+는 양이온, 바람직하게는 Li+, Na+, K+, 1/2Mg2+ 및 1/2Zn2+로 구성된 군에서 선택되는 양이온이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및 비타민 B1의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 4-아미노-피리미딘의 신규한 합성 방법{NOVEL SYNTHESIS OF SUBSTITUTED 4-AMINO-PYRIMIDINES}
본 발명은 N-치환된 N-(3-아미노-2-시아노알릴)아민(특히, N-(3-아미노-2-시아노알릴)포름아미드)의 치환된 4-아미노-피리미딘으로의 직접적인 전환에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 N-치환된 N-(3-아미노-2-시아노알릴)아민(특히, N-(3-아미노-2-시아노알릴)포름아미드)과 알킬니트릴, 예를 들면 아세토니트릴의 고리화 반응에 의한 2-알킬-4-아미노-5-포밀아미노-메틸-피리미딘(특히, 2-메틸-4-아미노-5-포밀아미노-메틸-피리미딘)으로의 신규한 반응에 관한 것이다.
4- 아미노피리미딘의 중요성
4-아미노피리미딘 및 아미노치환된 유도체는 여러 항생 물질, 제초제 및 비타민 B1에서의 구조적 요소로서 발견될 수 있다.
예를 들면 티아민 유사체인 암프롤륨(Amprolium)(등록상표 CORID로 시판됨)은 티아민의 능동적 이동을 경쟁적으로 억제한다. 콕시디아는 숙주에 비해 이러한 억제에 50배나 더 민감하다. 이는 콕시디아에 노출된 소에서 고비용의 콕시디아 감염을 예방할 수 있고, 감염된 경우 임상적 발생을 처치할 수 있다. 소장에서 콕시디아를 중단시킴으로써, CORID(등록상표)는 대장에서 보다 많은 콕시디아증으로 인한 손상을 방지한다.
Figure 112011012354203-pct00001
4-아미노-5- 아미노메틸 -2- 메틸피리미딘의 중요성
4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리미딘은 비타민 B1의 합성에서 중요한 중간체이다. 비타민 B1(티아민)은 거의 클로라이드, 하이드로클로라이드(1), 니트레이트 형태로 이용된다.
Figure 112011012354203-pct00002
이는 예를 들면 밀 배아 100g 당 2.05mg, 대두의 경우 100g 당 1.3mg으로 자연에서 널리 존재한다. 인간에서 비타민 B1의 결핍은 각기병, 탄수화물 상태 불균형과 관련되어 있고, 신경 기능에 해로운 영향을 미친다. 인간은 체중 1kg 당 20 내지 30 ㎍의 비타민 B1을 요구하고, 이는 0.3 내지 1.5mg의 1일 허용량에 상응한다. 천연 공급원으로부터 티아민을 추출하는 것이 경제적으로 유리하지 않기 때문에, 이는 화학적으로 제조되어야만 한다. 비타민 B1의 산업적 생산은 스위스 소재의 호프만-라 로슈 및 미국의 메르크에 의해 1937년부터 시작되었다. 티아민의 상업적으로 이용가능한 형태는 클로라이드, 하이드로클로라이드 및 모노니트레이트이다.
4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리미딘은 티아졸 및 피리미딘 고리를 함유하는 티아민의 합성에서 주요한 중간체이다. 티아민을 합성하는 한가지 주된 방법은 피리미딘을 합성한 후, 4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리미딘 및 3-클로로-5-하이드록시펜탄-2-온, 3-머캡토케톤 또는 상응하는 아세테이트로부터 피리미딘 잔기에 결합된 티아졸 고리를 후속적으로 형성하는 것이다. 4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리미딘을 합성하는 여러가지 방법이 발표되어 왔다. 구축 블록은 C2-단위, 예를 들면 아세트아미딘, 및 C1-단위, 일반적으로 CO에 근거한다. 아크릴로니트릴은 합성을 위한 저렴한 출발물질로서 C3-단위로서 이용될 수 있다.
일본 특허 제39022009호 및 제39022010호는 포름아미딘 하이드로클로라이드를 나트륨 및 에탄올과 반응시켜 아미딘을 방출시킨 후, 2-(에톡시메톡시메틸)-3-에톡시-프로피오니트릴을 첨가함으로써 2-메틸-4-아미노-5-포밀-아미노-메틸-피리미딘을 합성하는 방법에 대해 개시하고 있다. 이 방법은 하이드로클로라이드로부터 포름아미딘을 방출하고 엔올 에틸 에터를 합성하는 추가의 반응 단계를 필요로 한다는 단점을 갖고 있다.
7개 이상의 단계에 대한 우베-다케다(UBE-Takeda) 방법(EP-A 055 108; EP-A 279 556; DE-A 33 03 815; EP-A 124 780; EP-A 290 888; DE-A 32 22 519)은 아크릴로니트릴을 시아노아세트알데하이드-다이메틸아세탈로 전환시키는 제 1 단계를 포함한다. 이 단계는 매우 복잡하고, 메틸 니트라이트를 이용한 아크릴로니트릴의 산화가 니트라이트로 재산화되어야만 하는 질소 기체의 형성을 야기하기 때문에 주된 조사를 필요로 하였다.
5개 이상의 단계의 우베 방법(DE-A 32 18 068, JP 58 065 262)은 2 당량의 아세트아미딘 하이드로클로라이드를 요구한다. 아세트아미딘 하이드로클로라이드는 비싸고, 따라서, 출발 물질로서 2당량을 이용하는 것은 불리하다.
바스프(BASF)의 5단계 방법(EP-A 172 515)은 상응하는 엔아민의 합성을 위해 o-클로로아닐린을 이용한다. o-클로로아닐린은 암을 일으킨다는 의혹을 받고 있다. 아세트아미딘과의 고리화를 위한 다음 단계에서 엔아민이 이용된다. 4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리미딘을 형성한 후, o-클로로아닐린은 분리되어 복잡한 공정에서 재사용되어야만 한다.
독일 특허 출원 제DE-A 34 31 270호는 유럽 특허 출원 제EP-A 172 515호와 동일한 기법의 이용에 대해 개시하고, 특히 아민으로서 매우 발암성인 o-클로로아닐린을 이용하고, 흔적양의 o-클로로아닐린이 최종 제품인 비타민 B1에서 발견되어왔다.
아크릴로니트릴은 암모니아의 존재하에서 아미노프로피오니트릴(APN)과 반응한다. APN은 예를 들면 비타민 B1의 합성 뿐 아니라 칼슘 판토테네이트의 합성을 위한 출발물질로서 유용하기 때문에 상업적으로 흥미로운 중간체이다(반응식 1 참조).
[반응식 1]
Figure 112011012354203-pct00003
이 방법에서의 주요 단계는 아세트아미딘을 이용한 α-포밀-β-포밀아미노-프로피오니트릴 나트륨 염의 유도체의 고리화 단계이다. 이들 유도체는 예를 들면 α-포밀-β-포밀아미노-프로피오니트릴 나트륨 염의 엔아민, 아세테이트 또는 메틸엔올에터일 수 있다(예를 들면 제EP-A 001　760호, 제DE-A 28　18　156호, 제DE-A 23　23　845호 참조). α-포밀-β-포밀아미노프로피오니트릴 나트륨 염의 유도체와 아세트아미딘 사이의 고리화 반응의 경우, 아세트아미딘은 이의 하이드로클로라이드로부터 방출되어야만 한다. 이 과정을 위해서, 상업적으로 이용가능한 아세트아미딘 하이드로클로라이드는 1당량의 염기, 일반적으로 나트륨 메탄올레이트로 중화되어 불안정한 유리 아세트아미딘 염기 및 1당량의 염 폐기물을 야기한다. 아세트아미딘 하이드로클로라이드의 합성은 매우 부식성이고, 아세트아미딘 그자체가 매우 비싸다. 따라서, 이 방법의 심각한 단점은 염의 형성, 염기에 대한 부가적인 비용, 및 염의 여과와 같은 후처리를 비롯한 부가적인 반응 단계이다. 아민은 아세트아미딘과의 반응시 화학적 보조제로서 작용하여 방출되어 재활용될 수 있지만, 최종 생성물의 아민으로의 오염 및 손실이 관찰되어 왔다.
특허 출원 공보 제DE-A 35　11　273호는 언급된 출발 물질중 임의의 것을 유도화하지도 않고 아세트아미딘 하이드로클로라이드로부터 아세트아미딘이 방출되지도 않는, 아세트아미딘 하이드로클로라이드를 이용한 α-포밀-β-포밀아미노-프로피오니트릴 나트륨 염의 직접적 고리화에 대해 개시하고 있다.
Figure 112011012354203-pct00004
이 방법은 92%의 최소 순도를 갖는 α-포밀-β-포밀아미노-프로피오니트릴 나트륨 염을 아이소프로판올, 메틸아이소부틸카비놀, 개환식 또는 환상 에터와 같은 용매중에서 아세트아미딘과 함께 4 내지 6시간동안 환류 반응시켜 2-메틸-4-아미노-5-포밀아미노메틸피리미딘을 생성하고, 후속적으로 가수분해시켜 4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리미딘을 생성하는 것으로 구성된다. 보고된 수율은 57%이다. 불운하게도, 이는 보고된 조건 하에서 보고된 수율을 달성할 수 없었다. 보고된 조건 하에서 달성가능한 가장 높은 수율은 실제로는 35%였다.
산업적 규모 용도를 위한 제DE-A 35　11　273호에 개시된 방법의 주된 단점은 낮은 수율(이는 공정을 경제적으로 매력이 없게 만든다)과, 출발물질이 92%의 최소 순도를 가져야만 한다는 점이다. 이에 부가하여, 아세트아미딘의 하이드로클로라이드만을 사용할 수 있다.
[J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 493-496]에서는 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 오수화물 또는 수산화칼륨의 존재하에서 예를 들면 프로피오니트릴, 벤조니트릴 또는 p-클로로벤조니트릴을 3-아미노크로토노니트릴과 반응시킴으로써 2-치환된 4-아미노-6-메틸피리미딘을 합성함에 대해 개시하고 있다.
따라서, 하기 본 발명의 목적은, 수율이 상당히 개선되고, 가장 바람직하게는 디아메틸설페이트 또는 o-클로로아닐린과 같은 매우 유독한 시약을 이용하지 않는, 4-아미노-5-아미노메틸-2-알킬피리미딘(하기 화학식 V의 화합물, 특히 4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸-피리미딘)으로의 새로운 합성 방법을 제공하는 것이다:
[화학식 V]
Figure 112011012354203-pct00005
도 1은 화학식 I의 화합물에서 출발하여 비타민 B1까지의 전반적인 반응식을 나타낸다.
따라서, 본 발명은
a) 하기 화학식 Ia의 화합물을 용매 중의 화학식 NH4 +X-(여기서, X-는 음이온이다)의 암모늄 염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
b) 염기의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-CN의 니트릴과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure 112011012354203-pct00006
[화학식 Ia]
Figure 112011012354203-pct00007
[화학식 II]
Figure 112011012354203-pct00008
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고,
R2는 수소 또는 C1 -10 알킬이고,
M+는 양이온이다.
R1은 아미노 보호기이다. 이런 기는 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 이런 기의 예는 Boc(=tert-부톡시카본일), Cbz(=벤질옥시카본일), 알릴옥시, 벤질 및 CH2C6H2(OMe)3(트라이메톡시페닐메틸렌), 및 또한 아미드(R1=C(O)R4, 여기서 R4는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬이다)이다. 치환기 R4는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고, 보다 바람직하게는 R4는 수소 또는 메틸이고; 가장 바람직하게는 R4는 수소이다.
바람직하게는, R1은 포밀 또는 아세틸이고, 보다 바람직하게는 R1은 포밀이다.
R2: 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 또는 환상일 수 있고, 바람직하게는 C1-10 알킬은 선형(C1-10 알킬) 또는 분지형(C3-10 알킬)이다. 바람직하게는 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 아이소프레닐이고; 바람직하게는 R2는 메틸, 아이소프로필 또는 아이소프레닐이고, 보다 바람직하게는 R2는 메틸이다.
양이온 M+은 바람직하게는 Li+, Na+, K+, 1/2Mg2 + 및 1/2Zn2 +로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 화합물은 당 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들면 제EP-A 205 131호 및 제DE-A 2323845호에 개시된 바와 같이 암모니아를 아크릴로니트릴에 부가하여 아미노프로니오니트릴을 합성한 후, 메틸 포름에이트 및 나트륨 메톡사이드로 폼일화시킴으로써 제조될 수 있다.
음이온 X-는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 아세테이트, 옥살레이트, HPO4 2 -로 구성된 군에서 선택되고, 보다 바람직하게는 X-는 클로라이드이고, 즉, 암모늄 클로라이드는 화학식 Ia의 화합물과 반응하여 화학식 II의 화합물을 생성한다.
단계 a)
단계 a)가 수행되는 용매는 중요하지 않다. 적합한 용매는 예를 들면 알콜, 예컨대, 메탄올, 2-프로판올 및 1-부탄올, 방향족 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 에스터, 예컨대 에틸 아세테이트, 에터, 예컨대 다이에틸 에터 및 테트라하이드로푸란, 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴이다. 용매의 양 또한 중요하지 않다. 반응은 일반적으로 용매중의 화학식 Ia의 에놀레이트의 현탁액에서 수행되고, 여기서, 출발 에놀레이트의 농도는 현탁액의 총 중량을 기준으로 10 내지 50중량%의 범위이다.
바람직하게는 단계 b)에서 이용되는 니트릴, R2-C≡N, 예를 들면 아세토니트릴이 용매로서 이용된다. 비타민 B1의 제조에서, 용매로서 아세토니트릴을 이용하는 것이 바람직하다.
용매의 바람직한 혼합물의 예는 100:0 내지 0:100의 체적 비의 2-프로판올 및 톨루엔의 혼합물이고, 바람직한 체적 비는 (80 내지 50):(20 내지 50)이고, 특히 바람직한 체적 비는 65:35이다.
120 ℃를 초과하면 에놀레이트가 분해되기 시작하기 때문에, 반응이 수행되는 온도는 120 ℃를 초과하지 않아야만 한다. 에놀레이트의 분해 온도가 더 낮다면, 반응 온도는 따라서 감소되어야만 한다. 바람직한 온도는 60 내지 90 ℃이고, 보다 바람직하게는 70 내지 85 ℃의 범위이다.
반응은 대기 압에서 수행될 수 있고, 또한 5 바의 N2 하에서 또는 5 바의 NH3 하에서 수행될 수 있다.
출발 물질의 몰 비, 즉 암모늄 염인 NH4 +X- 대 화학식 Ia의 에놀레이트의 몰 비는 0.9:1 내지 2.4:1의 범위 이내에서 다양할 수 있다. NH4 +X- 대 화학식 Ia의 에놀레이트의 몰 비가 1.3:1인 경우 가장 좋은 결과가 수득되었다.
생성된 물은 총 회전율을 달성하기 위해 제거될 필요가 없다.
반응 기간은 출발 물질의 양에 따라 30분 내지 20시간의 범위이고, 바람직하게는 3 내지 7시간이다.
출발 물질은 반응 용기에 임의의 순서로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르면 단계 a)의 반응 조건을 하기와 같이 조절하는 것이 유리하다:
- 40 내지 120 ℃, 바람직하게는 60 내지 90 ℃, 보다 바람직하게는 70 내지 85℃ 범위의 반응 온도,
- 1 내지 5 바, 바람직하게는 1 내지 2 바의 범위의 압력,
- 0.5 내지 20시간, 바람직하게는 2 내지 10시간, 보다 바람직하게는 3 내지 7 시간, 가장 바람직하게는 3 내지 5시간의 범위의 반응 시간,
- 보호성 대기 하.
단계 b)
화학식 II의 화합물은 75 내지 99%의 범위의 순도에서 성공적으로 사용될 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 이용하여 그레베(Grewe) 다이아민을 합성하는 경우 아세토니트릴(즉, R2=메틸)이 사용되고, 암프롤륨의 경우 프로피오니트릴(즉, R2=프로필)이 이용된다.
유리하게는 니트릴은 이미 단계 a)에서 용매로서 이용되어왔다. 따라서, 단계 a)가 수행된 용매를 제거할 필요가 없고, 이는 단계 a)를 수행한 후에 염기만 첨가하면 된다는 것을 의미한다.
염기로서는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 임의의 염기가 사용될 수 있다. 일반적으로, 상응하는 산이 9 초과의 pKa를 갖는 염기가 적합할 것이다. 적합한 염기의 예는 하이드록사이드, 예를 들면 알칼리 금속 하이드록사이드(특히 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨) 및 슈도-알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들면 NaH 및 알콜레이트, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트 및 칼륨 tert-부탄올레이트이다. 하이드록사이드는 고형물 형태 및 또한 알콜 용액으로서 이용될 수 있다. 하이드록사이드의 수용액 또한 가능할 수 있고, 이는 일정 양의 물은 반응 시스템에 의해 허용됨을 의미한다. 단지 반응 시스템의 총 중량을 기준으로 10중량% 이상의 물 함량은 피해야만 한다.
니트릴이 또한 용매로서 이용되는 경우, 이는 화학식 II의 화합물에 비해 과량으로 사용될 수 있다. 다르게는 이는 화학식 II의 화합물에 대해 화학양론적 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 니트릴은 화학식 II의 화합물에 비해 1.5 몰 당량 이상으로 이용된다.
염기는 촉매적 양으로 이용될 수 있다. 일반적으로 화학식 II의 화합물에 비해 1 당량(바람직하게는 0.01 내지 1 당량)까지가 이용된다. 바람직하게는 화학식 II의 화합물의 양을 기준으로 약 0.2몰%가 이용된다.
단계 b)는 30 내지 120 ℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 단계 b)는 35 내지 60 ℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 단계 b)는 40 내지 50 ℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 가장 바람직하게는 단계 b)는 40 내지 45 ℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다(최적 온도: 42 ℃).
출발 물질은 임의의 순서로 반응 용기에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르면, 단계 b)의 반응 조건을 다음과 같이 조절하는 것이 유리하다:
- 10 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 내지 85 ℃, 보다 바람직하게는 40 내지 45℃ 범위의 반응 온도,
- 0.5 내지 5 바, 바람직하게는 1 내지 3 바의 범위의 압력,
- 0.5 내지 20시간, 바람직하게는 2 내지 18시간, 보다 바람직하게는 7 내지 15시간의 범위의 반응 시간,
- 보호성 대기 하.
화학식 II의 화합물, 특히 R1이 포밀, 아세틸 또는 tert-부톡시-카본일인 화학식 II의 화합물은 신규하고, 이제까지 특성화되지 않았다. R1이 포밀 및 아세틸인 화학식 II의 화합물이 바람직하고, R1이 포밀인 화학식 II의 화합물이 보다 바람직하다.
따라서, 본 발명은 트랜스-N-(3-아미노-2-시아노알릴)포름아미드, 시스-N-(3-아미노-2-시아노알릴)포름아미드 및 이의 임의의 혼합물, 또한 트랜스-N-(3-아미노-2-시아노알릴)아세트아미드, 시스-N-(3-아미노-2-시아노알릴)아세트아미드 및 이의 임의의 혼합물, 또한 화학식 IIa의 화합물(트랜스-1-N(tert-부톡시카본일)-3-아미노-2-시아노알릴아민), 화학식 IIb의 화합물(시스-1-N(tert-부톡시카본일)-3-아미노-2-시아노알릴아민) 및 화학식 IIc의 화합물(화학식 IIa의 화합물과 화학식 IIb의 화합물의 혼합물)에 관한 것이다:
[화학식 IIa]
Figure 112011012354203-pct00009
[화학식 IIb]
Figure 112011012354203-pct00010
[화학식 IIc]
Figure 112011012354203-pct00011
화학식 II의 화합물(특히 R1이 포밀, 아세틸 또는 tert-부톡시카본일인 경우)이 신규한 화합물이기 때문에 이의 제조 방법 또한 신규하다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 용매(상기에 정의되어 있고, 바람직한 예도 개시되어 있다) 중의 화학식 NH4 +X-(상기 식에서, X-는 음이온이고, 상기에 정의되어 있고, 바람직한 예도 개시되어 있다)의 암모늄 염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112011012354203-pct00012
화학식 Ia
Figure 112011012354203-pct00013
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기(이는 상기 정의되어 있고, 바람직한 예도 상기에 개시되어 있다)이고,
M+는 양이온(이는 상기 정의되어 있고, 바람직한 예도 상기에 개시되어 있다)이다.
이 반응에 바람직한 조건은 이미 상기에 개시되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 비타민 B1의 제조 공정에서의 중간체로서의, 바람직하게는 본 발명의 방법에 따라 수득된 하기 화학식 IVa의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 IVa]
Figure 112011012354203-pct00014
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이다.
삭제
본 발명의 추가의 목적은 비타민 B1의 제조 공정에서의 중간체로서의, 바람직하게는 본 발명의 방법에 따라 수득된 하기 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112011012354203-pct00015
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기(이는 상기 정의되어 있고, 바람직한 예도 상기에 개시되어 있다)이다.
또한 본 발명의 한 실시양태는 화학식 IVa의 화합물로부터 아미노 보호기 Rl이 제거된 그레베 다이아민(GDA=5-아미노메틸-2-메틸-피리미딘-4-일-아민)의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 R1이 포밀 또는 아세틸이고, R2가 메틸인 화학식 IV의 화합물이 가수분해되는 그레베 다이아민의 제조 방법에 관한 것이다. 가수분해는 하이드록사이드와 같은 염기 및 이온 교환제, 예를 들면 제WO 2007/104 442호, 제WO 2006/079 504호 및 제DE-A 35 11 273호에 개시된 것들의 존재하에서 수행될 수 있다.
이렇게 수득된 GDA는 예를 들면 이황화탄소 및 3-클로로-5-아세톡시펜탄-2-온 또는 다른 클로로케톤 유도체, 예를 들면 3-클로로-5-하이드록시펜탄-2-온, 3-머캡토-5-하이드록시펜탄-2-온 또는 3-머캡토-5-아세톡시펜탄-2-온 또는 이의 임의의 혼합물과 추가로 반응되어 하기 화학식 VI의 화합물을 형성할 수 있다(예를 들면, [G. Moine and H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517] 및 여기에 언급된 참고문헌 참조):
[화학식 VI]
Figure 112011012354203-pct00016
상기 식에서,
R3은 C1 -4-알칸오일, 바람직하게는 아세틸이다.
따라서, 화학식 VI의 화합물의 이런 제조 방법 또한 본 발명의 일부이다.
그런 다음, 화학식 VI의 화합물을 산과 추가로 반응시켜 하기 화학식 VII 의 화합물을 형성할 수 있다(예를 들면 [G. Moine and H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517] 및 여기에 언급된 참고문헌 참조):
[화학식 VII]
Figure 112011012354203-pct00017
따라서, 화학식 VII의 화합물의 이런 제조 방법 또한 본 발명의 일부이다.
그런 다음, 화학식 VII의 화합물을 바람직하게는 H2O2를 이용하여 추가로 산화시켜 하기 화학식 VIII의 비타민 B1을 형성할 수 있다(예를 들면 [G. Moine and H-P. Hohmann in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, Vol. A 27, 1996, 515-517] 및 여기에 언급된 참고문헌 참조):
[화학식 VIII]
Figure 112011012354203-pct00018
따라서, 본 발명은 하기 화학식 IVa의 화합물로부터 아미노 보호기 R1을 제거하여 그레베 다이아민을 수득하고, 이렇게 수득된 그레베 다이아민을 바람직하게는 상기에 상세히 개시된 바와 같이 추가로 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하고, 이렇게 수득된 화학식 VII의 화합물을 바람직하게는 H2O2를 이용하여 추가로 산화시켜 비타민 B1을 형성하는, 비타민 B1의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 IVa
Figure 112011012354203-pct00019
화학식 VII
Figure 112011012354203-pct00020
바람직하게는 화학식 IVa의 화합물에서 R1은 C(O)R4이고, R4는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬(하기 화학식 IVb의 화합물)이어서, 예를 들면 상기 언급된 참고문헌에 개시된 바와 같이 기 C(O)R4가 가수분해되어 그레베 다이아민이 생성된다:
화학식 IVb
Figure 112011012354203-pct00021
화학식 I의 화합물에서 출발하여 비타민 B1까지의 전반적인 반응식이 도 1에 도시되어 있다.
본 발명은 또한 비타민 B1의 제조 방법에서의 중간체로서 상기 개시된 바와 같은 본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 IVa의 화합물의 용도를 포함한다.
최종적으로, 본 발명은 비타민 B1의 제조 방법에서 중간체로서 상기 개시된 바와 같이 수득된 GDA의 용도를 포함한다.
본 발명을 이제 하기의 비한정적인 실시예에서 예시할 것이다.
실시예
실시예 1: α-포밀-β-포밀아미노프로피오니트릴 나트륨 염으로부터 엔아민의 제조
Figure 112011012354203-pct00022
장치: 1000 ml의 2목 환저 플라스크, 아르곤 공급, 기계적 교반기, 오일 가열 욕.
100.0 g의 α-포밀-β-포밀아미노프로피오니트릴 나트륨 염(88% 순도) 및 37.3 g의 암모늄 클로라이드를 500 ml의 아이소프로판올:톨루엔(65:35 체적%)의 혼합물에 현탁시키고, 130 ℃ 욕 온도까지 가열시켰다. 혼합물을 3시간동안 환류하고, 이동안 서서히 교반하였다(분당 50회 회전). 3시간 후에 혼합물을 25 ℃까지 냉각되게 두었다. 현탁액을 P3 유리 필터 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 감압(40℃ 욕 온도, 50 mbar) 하에서 증발시켰다. 황색을 띠는 점성 오일을 수득하였다. 수율: 여과물 71.52 g(순도 75.6%): 75%.
정제
30 g의 조질 생성물을 400 g의 SiO2 상에서 정제하였다. 7 L의 메탄올(MeOH):메틸렌클로라이드(CH2Cl2)(1:9; 체적%)의 혼합물 및 13바에서 150mL/분의 유속을 이용하여 물질을 하이드로매트릭스 상에 흡착시켰다. 최종적으로 20 g의 생성물(순도 90%)을 수득하였다.
분광 특징:
1H-NMR, DMSO-d6, ppm 단위의 δ: Z 이성질체 d=3.65 (d, J=5.65 Hz, 2H, CH2); 6.45 (d, 3J=11.11 Hz, 2H, NH2); 6.86 (t, 3J=11.11 Hz, 1H, C=CH); 7.98 (d, J=1.69 Hz, 1H, HCO), 8.15 (m, 1H, NH). E 이성질체: d=3.72 (d, J=6.03Hz, 2H, CH2); 6.62 (d, J=10.7 Hz, 2H, NH2), 6.94 (t, J=10.7, 1H, C=CH), 8.03 (d, J=1.69Hz, 1H, HCO), 8.35 (m, 1H, NH).
13C-NMR, DMSO-d6, ppm 단위의 δ: E 이성질체: d=32.9, 73.8, 123.5, 148.9, 161.4.
Z 이성질체: 37.6, 71.8, 119.9, 150.8, 160.8.
MS(전자 충격): M+ 269(비스-트라이메틸실란 부가물).
실시예 2 내지 8
실시예 1을 동일한 프로토콜을 적용하지만, 용매 및 반응 시간을 상이하게 하여 반복하였다. 반응 온도는 상응하는 용매의 환류 온도였다.
Figure 112011012354203-pct00023
동일한 프로토콜을 사용하지만, NH4Cl의 양을 변화시켜 실시예 1을 반복하였다.
Figure 112011012354203-pct00024
실시예 9: N-포밀 그레베 다이아민으로의 N-(3-아미노-2-시아노알릴)포름아미드의 아세토니트릴과의 반응
Figure 112011012354203-pct00025
장치: 자기 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 아르곤 공급이 설치된 20 ml들이 2목 환저 플라스크.
제조:
250 mg의 N-(3-아미노-2-시아노알릴)포름아미드를 7.5 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 74.8 mg의 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드 오수화물을 첨가하였다. 용액을 42℃에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 증발시켰다. N-포밀 그레베 다이아민의 수율은 전환된 엔아민을 기준으로 58%였다(80% 전환).
동일한 프로토콜을 적용하지만 온도를 변화시켜 실시예 9를 반복하였다.
Figure 112011012354203-pct00026
동일한 프로토콜을 적용하지만, 온도 및 염기를 변화시켜 실시예 9를 반복하였다.
Figure 112011012354203-pct00027

Claims (17)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 Ia의 화합물을 용매 중의 화학식 NH4 +X-(여기서, X-는 음이온이다)의 암모늄 염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112011012354203-pct00031

    화학식 Ia
    Figure 112011012354203-pct00032

    상기 식에서,
    R1은 아미노 보호기이고,
    M+는 양이온이다.
  5. a) 하기 화학식 Ia의 화합물을 용매 중의 화학식 NH4 +X-(여기서, X-는 음이온이다)의 암모늄 염과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
    b) 염기의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-CN의 니트릴과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112011012354203-pct00033

    화학식 Ia
    Figure 112011012354203-pct00034

    화학식 II
    Figure 112011012354203-pct00035

    상기 식에서,
    R1은 아미노 보호기이고,
    R2는 수소 또는 C1 -10 알킬이고,
    M+는 양이온이다.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    R1이 포밀 또는 아세틸인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R2가 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 아이소프레닐인 방법.
  8. 하기 화학식 IV의 화합물로부터 아미노 보호기 R1을 제거하는, 그레베(Grewe) 다이아민의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112016036987048-pct00046

    상기 식에서,
    R1은 아미노 보호기이고,
    R2는 수소 또는 C1-10 알킬이다.
  9. R1이 포밀 또는 아세틸이고, R2가 메틸인 하기 화학식 IV의 화합물을 가수분해시키는, 그레베 다이아민의 제조 방법.
    화학식 IV
    Figure 112016036987048-pct00047
  10. 제 8 항 또는 제 9 항의 방법에 따라 수득된 그레베 다이아민을 이황화탄소 및 클로로케톤 유도체와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 형성함을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112016036987048-pct00036

    상기 식에서,
    R3은 C1-4-알칸오일이다.
  11. 제 10 항의 방법에 따라 수득된 화학식 VI의 화합물을 산과 추가로 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VII
    Figure 112016036987048-pct00037
  12. 하기 화학식 IVa의 화합물로부터 아미노 보호기 R1을 제거하여 그레베 다이아민을 수득하고, 이렇게 수득된 그레베 다이아민을 제 11 항에 기재된 바와 같이 추가로 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 이렇게 수득된 화학식 VII의 화합물을 추가로 산화시켜 비타민 B1을 형성함을 포함하는, 비타민 B1의 제조 방법.
    화학식 IVa
    Figure 112016036987048-pct00038

    화학식 VII
    Figure 112016036987048-pct00039
  13. 제 12 항에 있어서,
    화학식 IVa의 화합물이 R1이 C(O)R4이고, R4가 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬인 하기 화학식 IVb의 화합물이고, 기 C(O)R4를 가수분해하여 그레베 다이아민을 생성하는 방법.
    화학식 IVb
    Figure 112016036987048-pct00040
  14. 제 8 항 또는 제 9 항의 방법에 따라 수득된 그레베 다이아민을 중간체로서 사용하여 비타민 B1을 제조하는 방법.
  15. 제 5 항의 방법에 따라 수득된 하기 화학식 IVa의 화합물을 중간체로서 사용하여 비타민 B1을 제조하는 방법:
    화학식 IVa
    Figure 112016036987048-pct00041

    상기 식에서,
    R1은 아미노 보호기이다.
  16. 제 4 항의 방법에 따라 수득된 하기 화학식 II의 화합물을 중간체로서 사용하여 비타민 B1을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112016036987048-pct00042

    상기 식에서,
    R1은 아미노 보호기이다.
  17. 제 10 항에 있어서,
    클로로케톤 유도체가 3-클로로-5-하이드록시펜탄-2-온, 3-클로로-5-아세톡시펜탄-2-온, 3-머캡토-5-하이드록시펜탄-2-온, 3-머캡토-5-아세톡시펜탄-2-온 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인, 방법.
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