DE60217675T2 - Hydroxylierung von beta-dicarbonyl mit zirkonium katalysatoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Hydroxylierung von β-Dicarbonylverbindungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bestimmte β-Dicarbonylverbindungen (d.h. β-Ketoester und ihre hydroxylierten Derivate) sind als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Feinchemikalien, Pharmazeutika und Pflanzenschutzprodukten wie beispielsweise arthropodiziden Oxadiazinen verwendbar. Arthropodizide Oxadiazine sind in den PCT-Veröffentlichungen WO 92/11249 und WO 93/19045 offenbart. Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen sind auch in WO 95/29171 berichtet worden, die einen Herstellungsschritt einschließen, der die Hydroxylierung von β-Ketoestern beinhaltet. Tet. Lett., Bd. 4l, 2000, S. 1385–1387 offenbart die Herstellung von α-Hydroxy-β-ketoestern aus den entsprechenden β-Ketoestern durch Oxidation mit molekularem Sauerstoff in einem Gemisch von Acetonitril und Isopropanol und in Anwesenheit von Cobalt(II)-chlorid. Jedoch sind verbesserte Herstellungsmethoden für diese Verbindungen für einen wirtschaftlicheren kommerziellen Betrieb wünschenswert. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung hydroxylierter β-Dicarbonylverbindungen, einschließlich derjenigen, die beim Herstellen arthropodizider Oxadiazine verwendbar sind, bereit.
  • J. Am. Chem. Soc., Bd. 122, 2000, S. 10706–10707 offenbart die isospezifische lebende Polymerisation von 1-Hexen unter Verwendung eines C2-symmetrischen Nichtmetallocen-Zirconiumkatalysators.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, die an dem Hydroxylierungszentrum, angezeigt durch *,
    Figure 00010001
    achiral, racemisch oder enantiomer angereichert ist, wobei
    R1 H; oder Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, ein Phenylring, ein Phenoxyring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist;
    R2 H; oder Alkyl, Cycloalkyl, ein Phenylring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist;
    R3 H; oder Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, ein Phenylring, ein Phenoxyring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist; oder
    R2 und R3 zusammengenommen sein können, um eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 3 bis 6 Gliedern zu bilden, einschließend mindestens ein Kohlenstoffglied, gegebenenfalls einschließend nicht mehr als zwei Kohlenstoffglieder wie C(=O), gegebenenfalls einschließend ein Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, und gegebenenfalls kondensiert zu einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls substituiert ist; oder
    R1 und R3 zusammengenommen sein können, um eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 2 bis 5 Gliedern zu bilden, einschließend mindestens ein Kohlenstoffglied, gegebenenfalls einschließend nicht mehr als ein Kohlenstoffglied wie C(=O) und gegebenenfalls kondensiert zu einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    umfassend:
    Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00020001
    wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind,
    mit einem Zirconiumkomplex und einem Oxidationsmittel.
  • Diese Erfindung betrifft auch einen chiralen Zirconiumkomplex, umfassend Zirconium und einen chiralen Liganden der Formel III
    Figure 00020002
    wobei
    J eine Verbindungskette aus 2 bis 4 Gliedern ist, bestehend aus mindestens einem Kohlenstoffatomglied und gegebenenfalls einem Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, von der nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomglieder wie C(=O) substituiert sind; wobei die Verbindungskette gegebenenfalls durch benachbarte Glieder der Verbindungskette zu 1 oder 2 Ringen oder Ringsystemen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C3-8-Cycloalkylring, einem nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring, einem Phenylring oder einem 1,2-Naphthalinylringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist, kondensiert ist; derart, daß die gebundenen Stickstoffatome in einer stereospezifischen Orientierung in bezug auf J und aufeinander wie dargestellt gehalten werden; oder
    Figure 00020003
    jedes R6 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogen; NO2; Cyano; C2-C5-Alkoxycarbonyl; N(C1-C4-Alkyl)2; CON(C1-C4-Alkyl)2; C1-C4-Alkoxy; C2-C5-Alkylcarbonyloxy; C2-C5-Alkoxycarbonyloxy; gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyloxy; (C1-C4-Alkyl)silyl; Tri(C1-C4-alkyl)siloxy; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Phenylringen; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl; Adamantyl; einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist, ausgewählt ist; und
    wenn zwei R6 an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebunden sind, die zwei R6 mit dem Phenylring zusammengenommen sein können, um ein Naphthalinringsystem, gegebenenfalls substituiert an jedem Ring des Naphthalinringsystems mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, zu bilden;
    jedes R8 unabhängig aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen und Nitro ausgewählt ist;
    jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und
    jedes q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
  • Diese Erfindung betrifft auch einen chiralen Zirconiumkomplex, umfassend Zirconium und einen chiralen Liganden, der das Enantiomer von Formel III ist, wobei das Enantiomer mit der Formel ent-III bezeichnet wird.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel III, wie vorstehend definiert, mit der Maßgabe, daß (a), wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; (b) wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel III, ist, an einem Phenylring n 2 ist und (R6)n 3-t-Butyl-5-methyl ist, dann (R6)n an dem anderen Phenylring anders als 3-t-Butyl-5-methyl ist; und (e), wenn J ein 1,1'-Binaphthalinylringsystem, verbunden über die 2- und 2'-Position mit dem Rest von Formel III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • Diese Erfindung betrifft auch das Enantiomer der Verbindung der Formel III (bezeichnet als Formel ent-III), mit der Maßgabe, daß (a), wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatomen mit dem Rest von Formel ent-III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; (b) wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel ent-III, ist, an einem Phenylring n 2 ist und (R6)n 3-t-Butyl-5-methyl ist, dann (R6)n an dem anderen Phenylring anders als 3-t-Butyl-5-methyl ist; (c) wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel ent-III, ist, an einem Phenylring n 2 ist und (R6)n 3-t-Butyl-5-t-butyl ist, dann (R6)n an dem anderen Phenylring anders als 3-t-Butyl-5-t-butyl ist; und (d) wenn J ein 1,1'-Binaphthalinylringsystem, verbunden über die 2- und 2'-Position mit dem Rest von Formel ent-III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel V,
    Figure 00040001
    wobei R1 C1-C3-Alkoxy ist; und
    R4 F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist;
    unter Verwendung einer Verbindung der Formel Ia
    Figure 00040002
    wobei die Formeln V und Ia racemisch oder an dem chiralen Zentrum, angezeigt durch *, enantiomer angereichert sind, gekennzeichnet durch:
    Herstellen der Verbindung der Formel Ia durch das vorstehend angezeigte Verfahren.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In den Aufzählungen hier schließt der Begriff „Alkyl", verwendet entweder allein oder in Verbindungswörtern wie beispielsweise „Alkylthio" oder „Halogenalkyl", geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder die verschiedenen Butyl-, Pentyl- oder Hexylisomere, ein. „Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Alkene, wie beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl und die verschiedenen Butenyl-, Pentenyl- und Hexenylisomere, ein. "Alkenyl" schließt auch Polyene, wie beispielsweise 1,2-Propadienyl und 2,4-Hexadienyl, ein. „Alkinyl" schließt geradkettige oder verzweigte Alkine, wie beispielsweise Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und die verschiedenen Butinyl-, Pentinyl- und Hexinylisomere, ein. „Alkinyl" kann auch Einheiten, bestehend aus mehrfachen Dreifachbindungen, wie beispielsweise 2,5-Hexadiinyl, einschließen. „Alkoxy" schließt zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy und die verschiedenen Butoxy-, Pentoxy- und Hexyloxyisomere ein. „Alkylamino", „Alkenylthio", „Alkenylsulfinyl", „Alkenylsulfonyl", „Alkinylthio", „Alkinylsulfinyl", „Alkinylsulfonyl" und dergleichen sind analog zu den vorstehenden Beispielen definiert. „Cycloalkyl" schließt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Der Begriff „Cycloalkoxy" schließt die gleichen Gruppen, verbunden durch ein Sauerstoffatom, wie beispielsweise Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy, ein. „Cycloalkenyl" schließt Gruppen, wie beispielsweise Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, ebenso wie Gruppen mit mehr als einer Doppelbindung, wie beispielsweise 1,3- und 1,4-Cyclohexadienyl, ein. Zu Beispielen von „Alkylcarbonyl" gehören C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 und C(O)CH(CH3)2 Zu Beispielen von „Alkoxycarbonyl" gehören CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) und die verschiedenen Butoxy- oder Pentoxycarbonylisomere. Andere Gruppen sind analog definiert.
  • Der Begriff „Halogen", entweder allein oder in Verbindungswörtern wie beispielsweise „Halogenalkyl", schließt Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein. Weiterhin kann, wenn in Verbindungswörtern wie beispielsweise „Halogenalkyl" verwendet, das Alkyl teilweise oder vollständig mit Halogenatomen substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können. Zu Beispielen von „Halogenalkyl" gehören F3C, ClCH2, CF3CH2, und CF3CCl2. Die Begriffe „Halogenalkenyl" oder „Halogenalkoxy" sind analog zu dem Begriff „Halogenalkyl" definiert. Zu Beispielen von „Halogenalkenyl" gehören (Cl)2C=CHCH2 und CF3CH2CH=CHCH2. Zu Beispielen von „Halogenalkoxy" gehören CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O und CF3CH2O.
  • Die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in einer Substituentengruppe kann durch die „Ci-Cj"-Vorsilbe angezeigt werden, wo zum Beispiel i und j Zahlen von 1 bis 8 sind. Zum Beispiel bezeichnet C1-C3-Alkyl Methyl bis Propyl. Wenn eine Verbindung mit einem Substituenten substituiert ist, der einen tiefgestellten Index trägt, der anzeigt, daß die Anzahl der Substituenten 1 übertreffen kann, sind die Substituenten (wenn sie 1 übertreffen) unabhängig aus der Gruppe von definierten Substituenten ausgewählt.
  • Der Begriff „Glied" in der Beschreibung einer Kette oder eines Ringes bezeichnet ein Atom, das einen Teil der Grundgerüststruktur der Kette oder des Ringes bildet. Wenn gesagt wird, daß die Kette oder der Ring gegebenenfalls substituiert ist, sind die Atomglieder gegebenenfalls mit einer oder mehreren Substituentengruppen substituiert, im Einklang mit der freien Valenz der Atomglieder, verbleibend nach der Bindung der Atomglieder, um die Kette oder den Ring zu bilden.
  • Der Begriff „gegebenenfalls substituiert" bezeichnet eine Kette, einen Ring oder eine andere Gruppe, die unsubstituiert oder mit mindestens einer Einheit, anders als Wasserstoff, durch Austausch des Wasserstoffs substituiert ist.
  • Der Begriff „carbocyclischer Ring" bedeutet einen Ring, bei dem die Atome, die das Ringgrundgerüst bilden, nur aus Kohlenstoff ausgewählt sind. Der Begriff „heterocyclischer Ring" bedeutet einen Ring, bei dem mindestens ein Atom, das das Ringgrundgerüst bildet, Kohlenstoff ist und mindestens ein anderes Atom, das das Ringgrundgerüst bildet, anders als Kohlenstoff ist. Der Begriff „Aryl" bezeichnet einen aromatischen carbocylischen oder heterocyclischen Ring, an den gegebenenfalls ein oder mehrere aromatische oder nichtaromatische Ringe kondensiert sind. Aromatisch zeigt an, daß jedes der Ringatome im wesentlichen in der gleichen Ebene liegt und ein p-Orbital senkrecht zu der Ringebene hat, und in welcher (4n + 2) π-Elektronen, wenn n 0 oder eine positive ganze Zahl ist, mit dem Ring verbunden sind, um die Hückelsche Regel zu erfüllen. Ein „Ringsystem" bezeichnet zwei oder mehrere kondensierte Ringe. Zu Beispielen von aromatischem carbocylischen Ring und Ringsystemen gehören Benzol, Naphthalin oder Anthracen. Der Begriff „heteroaromatischer Ring" bedeutet einen aromatischen heterocyclischen Ring. Zu Beispielen aromatischer heterocyclischer Ringe gehören Thiophen, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyrrol, Triazin, Triazol und Furan. Ein „nichtaromatischer heterocyclischer Ring" ist im allgemeinen ein einzelner Ring mit einem Grundgerüst, enthaltend mindestens ein Kohlenstoffatom und ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, mit der Maßgabe, daß jeder Ring nicht mehr als vier Stickstoffatome, nicht mehr als zwei Sauerstoffatome und nicht mehr als zwei Schwefelatome enthält. Die Ringe können vollständig gesättigte Heterocyclen ebenso wie teilweise oder vollständig ungesättigte Heterocyclen sein, in welchen die Hückelsche Regel für Aromatizität durch den Ring nicht erfüllt ist. Zu Beispielen nichtaromatischer heterocyclischer Ringe gehören Tetrahydrofuran, Thiolan, Pyrrolidin, 1,3-Dioxolan, 1,3-Dithiolan, 1,3- und 1,4-Dioxan oder 4,5,6,7-Tetrahydro-1,3-dioxepin. Heterocyclische Ringsysteme können an andere Gruppen durch einen verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden werden, indem ein Wasserstoff an diesem Kohlenstoff oder Stickstoff ersetzt wird.
  • Der Fachmann wird erkennen, daß nicht alle stickstoffhaltigen Heterocyclen N-Oxide bilden können, weil der Stickstoff ein verfügbares einsames Paar zur Oxidation zum Oxid erfordert; der Fachmann wird diejenigen Stickstoff enthaltenden Heterocyclen erkennen, die N-Oxide bilden können. Der Fachmann wird auch erkennen, daß tertiäre Amine N-Oxide bilden können. Syntheseverfahren für die Herstellung von N-Oxiden von Heterocyclen und tertiären Aminen sind dem Fachmann sehr gut bekannt, die die Oxidation von Heterocyclen und tertiären Aminen mit Peroxysäuren, wie beispielsweise Peressig- und m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Wasserstoffperoxid, Alkylhydroperoxide, wie beispielsweise t-Butylhydroperoxid, Natriumperborat und Dioxirane, wie beispielsweise Dimethyldioxiran, einschließen. Diese Verfahren für die Herstellung von N-Oxiden sind in der Literatur ausgedehnt beschrieben und besprochen worden, siehe zum Beispiel T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis (Umfassende organische Synthese), Bd. 7, S.748–750, S. V. Ley, Hrsg., Pergamon Press; M. Tisler und B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Umfassende heterocyclische Chemie), Bd. 3, S. 18–20, A. J. Boulton und A. McKillop. Hrsg., Pergamon Press; M. R. Grimmett und B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry (Fortschritte in heterocyclischer Chemie), Bd. 43, S. 149–161, A. R. Katritzky, Hrsg., Academic Press; M. Tisler und B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry (Fortschritte in heterocyclischer Chemie), Bd. 9, S. 285–291, A. R. Katritzky und A. J. Boulton, Hrsg., Academic Press; und G. W. H. Cheeseman und E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry (Fortschritte in heterocyclischer Chemie), Bd. 22, S. 390–392, A. R. Katritzky und A. J. Boulton, Hrsg., Academic Press.
  • Hier gezeichnete molekulare Darstellungen folgen Standardübereinkünften zum Darstellen von Stereochemie. Um Stereokonfiguration anzuzeigen, werden Bindungen, die aus der Ebene der Zeichnung und in Richtung des Betrachters herausragen, durch kompakte Keile bezeichnet, wobei das breite Ende des Keils an das Atom gebunden ist, das aus der Ebene der Darstellung in Richtung des Betrachters herausragt. Bindungen, die unter die Ebene der Zeichnung und weg vom Betrachter gehen, werden durch gestrichelte Keile bezeichnet, wobei das schmale Ende des Keils an das Atom gebunden ist, das vom Betrachter weiter weg ist. Linien mit konstanter Breite zeigen Bindungen mit einer Richtung entgegengesetzt oder neutral relativ zu Bindungen, die mit kompakten oder gestrichelten Keilen gezeigt sind; Linien mit konstanter Breite stellen auch Bindungen in Molekülen oder Teilen von Molekülen dar, bei denen nicht beabsichtigt ist, eine spezielle Stereokonfiguration festzulegen.
  • Ein Stern (*) wird verwendet, um das Hydroxylierungszentrum der Formel I anzuzeigen, das die Hydroxygruppe umfaßt, die durch ein Verfahren dieser Erfindung eingeführt wird. Wenn zwei von den an das Hydroxylierungszentrum gebundenen Gruppen identisch sind, existiert eine Spiegelebene der Symmetrie durch das Hydroxylierungszentrum. In dieser Situation ist das Hydroxylierungszentrum achiral. Wenn keine Spiegelebene der Symmetrie durch das Hydroxylierungszentrum existiert, dann ist das Hydroxylierungszentrum ein chirales Zentrum, das in zwei möglichen Enantiomeren resultiert, die den zwei möglichen Konfigurationen an dem chiralen Zentrum entsprechen. Wenn die Enantiomere in gleichen Mengen vorhanden sind, ist die Verbindung der Formel I an dem Hydroxylierungszentrum racemisch, ansonsten ist ein Enantiomer im Überschuß vorhanden und die Verbindung der Formel I wird als an dem Hydroxylierungszentrum enantiomer angereichert beschrieben.
  • Weiterhin können R1, R2 und R3 der Formeln I und II gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche chirale Zentren umfassen. R6 der Formeln III und IV kann ebenfalls gegebenenfalls ein oder mehrere chirale Zentren umfassen. Eine Feststellung, daß Formel I an dem durch * angezeigten Hydroxylierungszentrum achiral, racemisch oder enantiomer angereichert ist, bezieht sich nur auf dieses Zentrum. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I, die an dem durch * angezeigten chiralen Zentrum racemisch ist, gleichzeitig an anderen chiralen Zentren enantiomer angereichert sein.
  • Für eine allgemeine Referenz hinsichtlich Enantiomerer und enantioselektiver Verfahren siehe E. L. Eliel, S. H. Wilen und L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds (Stereochemie organischer Verbindungen), Wiley-Interscience, New York, 1994.
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I durch Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel II mit einem Oxidationsmittel und einem Zirconiumkomplex, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels
    Figure 00070001
    wobei * das Hydroxylierungszentrum anzeigt und R1, R2 und R3 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Genauer gesagt wird in diesem Verfahren die Verbindung der Formel I durch Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel II mit im allgemeinen etwa 0,9 bis 10,0 Äquivalenten oder mehr von einem Oxidationsmittel in Anwesenheit von etwa 0,001 bis 1,5 Äquivalenten eines Zirconiumkomplexes und gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Reaktionstemperaturen in dem Bereich von etwa –5 bis 100°C und Reaktionszeiten von etwa 2 Stunden bis 8 Tagen. Zu geeigneten Oxidationsmitteln gehören Sauerstoff (z.B. Luft), Wasserstoffperoxid, Monoether von Wasserstoffperoxid einschließlich tert-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid und Kombinationen davon, Persäuren, wie beispielsweise Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, Hypochlorite, wie beispielsweise Natriumhypochlorit, Monopersulfate, wie beispielsweise Kaliummonopersulfat (z.B. Oxone®) und Dioxirane, wie beispielsweise Dimethyldioxiran. Ein besonders brauchbares Oxidationsmittel für dieses Verfahren ist Wasserstoffperoxid oder ein Monoether von Wasserstoffperoxid. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist tert-Butylhydroperoxid. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen und Cumol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan und ortho-Dichlorbenzol, Ketone, wie beispielsweise Methylethylketon, Methylisobutylketon und Methylisopropylketon, Ester, wie beispielsweise Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, Alkohole, wie beispielsweise Methanol und 2-Methyl-2-propanol, oder Ether, wie beispielsweise Diethylether und Tetrahydrofuran. Lösungsmittel in Form von aromatischem Kohlenwasserstoff werden bevorzugt.
  • In einer Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein achiraler oder racemischer Zirconiumkatalysator verwendet, um eine Verbindung der Formel I in racemischer Form herzustellen. Zu geeigneten achiralen oder racemischen Zirconiumkomplexen gehören Zirconiumalkoxidkomplexe, wie beispielsweise Zirconium(IV)-isopropoxid, Zirconium(IV)-butoxid, Zirconium(IV)-tert-butoxid und Zirconium(IV)-propoxid, Zirconium(IV)-β-dicarbonylkomplexe, wie beispielsweise Zirconium(IV)-acetylacetonat, Zirconium(IV)-aryloxidkomplexe, Zirconium(IV)-aminkomplexe oder Zirconium(IV)-amidokomplexe. Zirconium(IV)-C1-C4-alkoxid und Zirconium(IV)-acetylacetonat werden bevorzugt und Zirconium(IV)-isopropoxid und Zirconium(IV)-acetylacetonat sind besonders brauchbar. Zirconium(IV)-acetylacetonat wird am meisten bevorzugt, weil es weniger hygroskopisch ist als Zirconium(IV)-alkoxidkomplexe. Für diese racemische Ausführungsform werden Wasserstoffperoxid oder ein Monoether von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel bevorzugt und tert-Butylhydroxid wird als Oxidationsmittel besonders bevorzugt.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel I durch eine enantioselektive Verfahrensweise hergestellt. „Enantiomer angereichert" bedeutet, daß eine Mengenprobe der Verbindung einen Überschuß von entweder dem (+)- oder dem (–)-Enantiomer enthält, und schließt alles ein, das größer als ein 1-zu-1-(racemisches)-Gemisch von Enantiomeren bis zu und einschließlich 100% des reinen Enantiomers ist. Per definitionem wird der enantiomere Überschuß (ee) einer Probe als Prozentgehalt ausgedrückt und wird durch die Gleichung Enantiomerer Überschuß = [(En1 – En2)·100%]/(En1 + En2)angegeben, wobei En1 und En2 die Anteile der zwei Enantiomere sind. So wird zum Beispiel eine angereicherte Verbindung mit 25% (–)-Enantiomer und 75% (+)-Enantiomer bezeichnet, einen 50 %igen enantiomeren Überschuß des (+) Enantiomers zu haben. Enantiomer angereicherte Verbindungen der Formel I können zum Beispiel durch physikalisches Trennen der Enantiomere eines racemischen Gemisches nach Standardverfahren hergestellt werden. Jedoch sind solche Verfahren in einem großen Maßstab schwierig zu betreiben und sind oft abfallreich, weil das unerwünschte Enantiomer verworfen werden muß, wenn es nicht racemisiert werden kann. „Enantioselektiv" bedeutet, daß das gewünschte Enantiomer des chiralen Produkts bevorzugt, obgleich nicht notwendigerweise ausschließlich, erzeugt wird. „Enantiomere Reinheit" wird in der gleichen Weise wie enantiomerer Überschuß berechnet; ein Produkt von 100% enantiomerer Reinheit hat ein Enantiomer in 100 % Überschuß und nichts von dem anderen Enantiomer; ein Produkt mit 0% enantiomerer Reinheit hat gleiche Mengen von Enantiomeren, derart, daß keines im Überschuß ist, und deshalb ist das Produkt racemisch.
  • Für die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die ein Verfahren zum Herstellen enantiomer angereicherter Verbindungen der Formel I durch Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel II mit einem Oxidationsmittel und einem chiralen Zirconiumkomplex betrifft, werden eine Reaktionstemperatur von etwa 20 bis 75°C und tert-Butylhydroperoxid als Oxidationsmittel bevorzugt. Für dieses Verfahren geeignete chirale Zirconiumkomplexe, die bevorzugte chirale Komplexe, umfassend Zirconium und Liganden der Formel III oder ihres Enantiomers (ent-III), einschließen, werden nachstehend in weiteren Einzelheiten beschrieben.
    Figure 00090001
    wobei J, R6 und n wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • R1, R2 und R3 in den Formeln I und II sind Anhängsel, die nicht direkt an dem Hydroxylierungsreaktionszentrum beteiligt sind. Da die Reaktionsbedingungen des Hydroxylierungsverfahrens der Erfindung so milde sind, ist ein weiter Bereich von molekularen Strukturmerkmalen für R1, R2 und R3 möglich und nur Funktionalitäten, die am reaktivsten für oxidative Bedingungen sind, sind anfällig, angegriffen zu werden. Deshalb sollten die Substituentenreste, die in der Zusammenfassung der Erfindung für R1, R2 und R3 aufgeführt sind, so betrachtet werden, daß sie genau eine Untergattung beschreiben, die veranschaulichend für den weiten Bereich der Anwendbarkeit des Verfahrens dieser Erfindung ist. Viele von den Resten, die in der Zusammenfassung der Erfindung für R1, R2 und R3 in den Formeln I und II festgelegt sind, sind gegebenenfalls substituiert. Ein weiter Bereich von optionalen Substituenten ist möglich; zu veranschaulichenden optionalen Substituenten gehören Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Hydroxycarbonyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Alkenylsulfinyl, Alkinylsulfinyl, Cycloalkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Cycloalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkinylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkinylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyloxy, Alkoxycarbonylamino, Alkenyloxycarbonylamino, Alkinyloxycarbonylamino und Aryloxycarbonylamino, jeweils gegebenenfalls weiter substituiert, und Halogen, Cyan und Nitro. Die optionalen weiteren Substituenten werden unabhängig aus Gruppen, wie denjenigen, die vorstehend veranschaulicht sind, ausgewählt, um Gruppen wie beispielsweise Halogenalkyl, Halogenalkenyl und Halogenalkoxy zu ergeben. Als ein weiteres Beispiel kann Alkylamino weiter mit Alkyl substituiert werden, was Dialkylamino ergibt. Die Substituenten können auch miteinander verknüpft werden, indem bildlich ein oder zwei Wasserstoffatome von jedem von zwei Substituenten oder einem Substituent und der molekularen Trägerstruktur entfernt werden und die Reste verbunden werden, wobei cyclische und polycyclische Strukturen, kondensiert oder anhängend an die Molekülstruktur, die die Substituenten trägt, erzeugt werden. Zum Beispiel ergibt Verknüpfen benachbarter Hydroxy- und Methoxygruppen, gebunden an zum Beispiel einen Phenylring, eine kondensierte Dioxolanstruktur, die die Verbindungsgruppe -O-CH2-O- enthält. Miteinanderverknüpfen einer Hydroxygruppe und der Molekülstruktur, an die sie gebunden ist, kann cyclische Ether einschließlich Epoxiden ergeben. Veranschaulichende Substituenten schließen auch Sauerstoff ein, der, wenn an Kohlenstoff gebunden, eine Carbonylfunktion erzeugt. Bevorzugte Verfahren der Erfindung sind diejenigen, bei denen in den Formeln I und II das Kohlenstoffatom von R2, verbunden mit dem durch * angezeigten Zentrum, in der Form einer Methyl-, Methylen- oder Carbonyleinheit vorliegt. Wenn der verbindende Kohlenstoff von R2 in der Form einer Carbonyleinheit ist, bildet er mit den anderen zwei Carbonylen von Formel II ein Tricarbonylsystem. Die erhöhte Acidität des Tricarbonylsystems kann die Hydroxylierung der Formel II erleichtern, wobei sich Formel I ergibt.
  • Obwohl es keine definierte Grenze für die Größen von Formel I und II gibt, die für die Verfahren der Erfindung geeignet sind, umfaßt typischerweise Formel II 5-100, stärker gebräuchlich 5-50 und am gebräuchlichsten 5-25 Kohlenstoffatome, und 2-25, stärker gebräuchlich 2-15 und am gebräuchlichsten 2-10 Heteroatome. Die Heteroatome werden gebräuchlicherweise aus Halogen, Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Phosphor und, stärker gebräuchlich, Halogen, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt. Zwei Heteroatome in Formel II sind die β-Dicarbonylsauerstoffatome. Die Anzahl von Atomen, die in Formel I gebräuchlich ist, ist ähnlich derjenigen, die durch Formel II beschrieben ist, außer daß als Ergebnis der Hydroxylierung Formel I ein Heteroatom mehr hat. Es gibt auch keine definierte Grenze für die Größe der veranschaulichenden Gruppen, die für R1, R2 und R3 aufgeführt sind, aber Alkyl, einschließend Derivate wie beispielsweise Alkoxy, ist gebräuchlicherweise C1-C6, Alkenyl und Alkinyl sind gebräuchlicherweise C2-C6 und stärker gebräuchlich C2-C6, und Cycloalkyl ist gebräuchlicherweise C3-C8.
  • Der Fachmann erkennt, daß Sulfinyl- und besonders Thioeinheiten (in zum Beispiel Alkylthio-, Alkenylthio-, Alkinylthio-, Cycloalkylthio-, Arylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkenylsulfinyl-, Alkinylsulfinyl-, Cycloalkylsulfinyl- und Arylsulfinylsubstituenten) anfällig für Oxidation sind. Thio und Sulfinyl enthaltende Substituenten in Formel II verhindern die Hydroxylierungsreaktion dieser Erfindung nicht, aber in dem Produkt von Formel I kann Thio in Sulfinyl und Sulfonyl umgewandelt sein und Sulfinyl in Sulfonyl umgewandelt sein.
  • Von Bedeutung sind Verfahren dieser Erfindung, bei denen in den Formeln I und II R2 H, Alkyl, Cycloalkyl, ein Phenylring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeder Ring gegebenenfalls substituiert, ist; und R1 und R3 nicht zusammengenommen sind. Von Bedeutung sind auch Verfahren der Erfindung, bei denen in den Formeln I und II R1 H; oder Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, ein Phenylring, ein Phenoxyring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist; und R3 Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, ein Phenylring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist.
  • Bevorzugte Verfahren dieser Erfindung sind diejenigen, bei denen in den Formeln I und II R1 Alkyl oder Alkoxy, vorzugsweise Alkoxy, insbesondere C1-C6-Alkoxy und stärker bevorzugt C1-C3-Alkoxy, ist, R2 vorzugsweise Alkyl oder Alkylcarbonyl (Alkyl substituiert mit Sauerstoff an dem verbindenden Kohlenstoff), stärker bevorzugt Alkyl und insbesondere C1-C6-Alkyl, ist, R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder R2 und R3 zusammengenommen sind, um eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 3 bis 4 Kohlenstoffgliedern, gegebenenfalls kondensiert zu einem gegebenenfalls substituierten Phenylring, zu bilden. Vorzugsweise werden die optionalen Substituenten an Phenyl aus Halogen, Cyano und Nitro, und auch Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Formyl, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkinylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Aryloxy, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Alkinylsulfonyl, Arylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Arylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkinylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Alkenylaminocarbonyloxy, Alkinylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Alkoxycarbonylamino, den zuvor erwähnten Substituenten, gegebenenfalls miteinander verknüpft, den zuvor erwähnten Substituenten, gegebenenfalls mit Halogen substituiert, ausgewählt. Besonders bevorzugte Verfahren der Erfindung sind diejenigen, wobei Formel I Formel Ia ist und Formel II Formel IIa ist
    Figure 00110001
    wobei * das Hydroxylierungszentrum anzeigt, welches ein chirales Zentrum ist, und Formel Ia racemisch oder enantiomer angereichert ist.
  • Die Formeln Ia und IIa sind Untermengen von Formel I bzw. II, in denen R2 und R3 zusammengenommen sind, um eine Verbindungskette aus 3 Kohlenstoffgliedern, kondensiert zu einem Phenylring, substituiert mit R4, zu bilden. In den Formeln Ia und IIa ist R1 vorzugsweise Alkoxy, insbesondere C1-C6-Alkoxy und stärker bevorzugt C1-C3-Alkoxy; und ist R4 vorzugsweise Halogen oder Halogenalkoxy, insbesondere F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy und ganz besonders Cl.
  • Veranschaulichend eine Kombination von bevorzugten R1, R2 und R3 ist ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, die an dem durch * angezeigten chiralen Zentrum racemisch oder enantiomer angereichert ist, umfassend Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel II mit einem Zirconiumkomplex und einem Oxidationsmittel, wobei in den Formeln I und II
    R1 Alkoxy ist;
    R2 Alkyl ist;
    R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder
    R2 und R3 zusammengenommen sein können, um eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 3 bis 4 Kohlenstoffgliedern, gegebenenfalls kondensiert zu einem gegebenenfalls substituierten Phenylring, zu bilden. Man beachte, daß diese bevorzugte Ausführungsform die Hydroxylierung von β-Ketoestern bereitstellt.
  • Ein stärker bevorzugtes Verfahren dieser Erfindung ist eines, wobei eine Verbindung der Formel IIa, wobei R1 C1-C3-Alkoxy ist und R4 F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist, in Kontakt mit einem Oxidationsmittel und einem Zirconiumkomplex gebracht wird, um eine Verbindung der Formel Ia herzustellen, die an dem durch * angezeigten chiralen Zentrum racemisch oder enantiomer angereichert ist.
  • Am meisten bevorzugt wird ein Verfahren, in welchem eine Verbindung der Formel IIa mit einem Oxidationsmittel und einem chiralen Zirconiumkomplex, umfassend Zirconium und einen Liganden der Formel III oder dessen Enantiomer, in Kontakt gebracht wird. Über die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia aus Verbindungen der Formel IIa unter Verwendung eines andersartigen Verfahrens wurde früher in WO 95/29171 berichtet. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung stellt höhere Ausbeuten von Formel Ia bereit und ist im Vergleich zu dem früher berichteten Verfahren bequemer durchzuführen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung liefert auch verbesserte Enantioselektivität gegenüber dem enantioselektiven Verfahren, über das in WO 95/29171 berichtet wird.
  • Wie schon beschrieben ist das Hydroxylierungsverfahren dieser Erfindung im allgemeinen für einen breiten Bereich von Ausgangsverbindungen der Formel II anwendbar, die durch die auf dem Fachgebiet der synthetischen organischen Chemie bekannten Methodiken erhältlich sind. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel IIa nach den Verfahren hergestellt werden, die von R. Shapiro et al., „Toward the Manufacture of Indoxacarb" („In Richtung zu der Herstellung von Indoxacarb"), Kapitel 17 (S. 178–185), in Synthesis und Chemistry of Agrochemicals VI (Synthese und Chemie von Agrochemikalien VI) (ACS Symposium Series 800), American Chemical Society, Washington, DC, 2002 und besonders der PCT-Veröffentlichung WO 96/20151 beschrieben sind.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft chirale Zirconiumkomplexe, umfassend Zirconium und einen chiralen Liganden der Formel III oder sein Enantiomer (ent-III). Die chiralen Zentren der chiralen Liganden der Formel III müssen die gesamte Chiralität mit den Konfigurationen der NH-Verbindungsgruppen, wie dargestellt, bereitstellen, wodurch meso-Stereoisomere ausgeschlossen werden, die keine Enantiomere bilden. Die chiralen Zirconiumkomplexe sind für das Verfahren zum Herstellen enantiomer angereicherter Verbindungen der Formel I aus Formel II geeignet. In der Zusammenfassung der Erfindung sind Ringe (z.B. Phenyl) und Ringsysteme für J und R6 in den Formeln III und ent-III als gegebenenfalls substituiert beschrieben. Da diese optionalen Substituenten von der Region der Formeln III und ent-III, komplexbildend mit Zirconium(VI), räumlich getrennt sind, ist ein weiter Bereich von Substituenten möglich, aber gleichzeitig vergrößern sie im allgemeinen die Brauchbarkeit der Zirconiumkomplexe für das Hydroxylierungsverfahren der Erfindung nicht. Optionale Substituenten, die am leichtesten in die Formeln III und ent-III eingeschlossen werden, sind Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Halogen und Nitro; insbesondere C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, und, stärker bevorzugt, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen und Nitro. Vorzugsweise werden die optionalen Substituenten für die Ringe und Ringsysteme, die für J und R6 beschrieben sind, so ausgewählt und positioniert, daß die Formeln III und ent-III eine C2-Symmetrieachse haben. Stärker bevorzugt haben die Ringe und Ringsysteme in J und R6 keine optionalen Substituenten. Von Bedeutung sind Verbindungen der Formel III und ent-III, wobei R6 anders als die folgenden ist: Adamantyl, C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl, C2-C5-Alkylcarbonyloxy C2-C5-Alkoxycarbonyloxy und gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyloxy.
  • Wenn die Verbindungskette von J kondensiert ist, um einen nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring zu bilden, ist vorzugsweise der nichtaromatische heterocyclische Ring vollständig gesättigt, ist ebenfalls vorzugsweise der Ring durch Kohlenstoffatome des Rings mit den Aminomethyleinheiten verbunden, die mit dem Rest der Formeln III und ent-III verbinden. Zu veranschaulichenden Beispielen von J gehören:
    Figure 00130001
    wobei
    jedes R7 unabhängig aus C1- 4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt ist;
    jedes R8 unabhängig aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen und Nitro ausgewählt ist;
    p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und
    jedes q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
  • Vorzugsweise ist jedes q gleich und sind jedes R7 und jedes R8 so ausgewählt und positioniert, daß J eine C2-Symmetrieachse hat. Stärker bevorzugt sind p und q jeweils 0.
  • Der Ausdruck „C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel III (oder ent-III)", der hier verwendet wird, bezieht sich auf J-1 (oder J-2), wo p 0 ist. Der Ausdruck „1,1'-Binaphthalinylringsystem, verbunden über die 2- und 2'-Position mit dem Rest von Formel III (oder ent-III)", der hier verwendet wird, bezieht sich auf J-9 (oder J-10), wo q 0 ist.
  • Demgemäß umfaßt für diese Ausführungsform der Erfindung der chirale Zirconiumkomplex einen Komplex, hergestellt aus einem chiralen Liganden der Formel III oder seinem Enantiomer und einem Zirconiumkomplex. Der Fachmann wird sich vergegenwärtigen, daß die Enantioselektivität der Hydroxylierungsreaktion im allgemeinen abnimmt, wenn die enantiomere Reinheit des chiralen Liganden abnimmt. Durch die gleiche Schlußfolgerung wird der Fachmann sich auch vergegenwärtigen, daß die Verwendung eines chiralen Liganden mit einer enantiomeren Reinheit von mehr als 0% (d.h. ein chiraler Ligand, der enantiomer angereichert ist) ein enantiomer angereichertes Hydroxylierungsprodukt erzeugen kann. Vorzugsweise beträgt die enantiomere Reinheit des chiralen Liganden mindestens etwa 50%, stärker bevorzugt mindestens 90%, noch stärker bevorzugt mindestens 95%, noch stärker bevorzugt mindestens 98% und am meisten bevorzugt mindestens 99%.
  • Der chirale Zirconiumkomplex kann durch Inkontaktbringen des Zirconiumkomplexes mit 0,1 bis 5 Äquivalenten einer Verbindung der Formel III oder ent-III, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, hergestellt werden. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Reaktionstemperaturen in dem Bereich von etwa –5 bis 100°C und Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten bis 3 Tagen. Bevorzugte chirale Zirconiumkomplexe umfassen chirale Liganden, die eine C2-Symmetrieachse haben. Da ein Substituent, benachbart der -OH-Funktion an jedem Phenylring der Formel III (und ent-III), die Stereoselektivität des Verfahrens fördern kann, werden chirale Zirconiumkomplexe bevorzugt, die Liganden der Formel III oder ent-III umfassen, wobei jeder Phenylring einen R6-Substituenten ortho zu der -OH-Funktion hat. Stärker bevorzugt werden chirale Zirconiumkomplexe, die Liganden der Formel III oder ent-III umfassen, wobei jeder R6-Substituent ortho zu der -OH-Funktion tert-Butyl ist. Besonders geeignete Liganden der Formel III oder ent-III schließen Strukturen ein, wo die HN-J-NH-Gruppe der zweiwertige Rest von (1S,2S)- oder (1R,2R)-1,2-Cyclohexandiamin, (1S,2S)- oder (1R,2R)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiamin (auch bekannt als (S,S)- oder (R,R)-1,2-Diphenylethylendiamin), (1S)- oder (1R)-[1,1'-Binaphthalin]-2,2'-diamin), auch bekannt als (S)- oder (R)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-diamin) und (2S,3S)- oder (2R,3R)-2,3-Dihydroxybutandiamid (auch bekannt als (S,S)- oder (R,R)-Weinsäurediamid) ist. Bevorzugt werden chirale Zirconiumkomplexe, die Liganden, umfassend den zweiwertigen Rest, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (S,S)- oder (R,R)-1,2-Cyclohexandiamin und (S,S)- oder (R,R)-1,2-Diphenylethylendiamin, umfassen.
  • Zu geeigneten Zirconiumkomplexen für die Herstellung von chiralen Zirconiumkomplexen, umfassend Zirconium und Liganden der Formel III oder ent-III, gehören Zirconiumalkoxidkomplexe wie beispielsweise Zirconium(IV)-isopropoxid, Zirconium(IV)-butoxid, Zirconium(IV)-tert-butoxid und Zirconium(IV)-propoxid, Zirconium(IV)-β-dicarbonylkomplexe, wie beispielsweise Zirconium(IV)-acetylacetonat, Zirconium(IV)-aryloxidkomplexe, Zirconium(N)-aminkomplexe oder Zirconium(IV)-amidokomplexe. Zirconium(IV)-isopropoxid und Zirconium(IV)-acetylacetonat werden bevorzugt. Zu geeigneten Lösungsmitteln zum Herstellen des chiralen Zirconiumkomplexes gehören aliphatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen und Cumol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan und ortho-Dichlorbenzol, Ketone wie beispielsweise Methylethylketon, Methylisobutylketon und Methylisopropylketon, Ester wie beispielsweise Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, und Ether wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel in Form von aromatischem Kohlenwasserstoff werden bevorzugt.
  • Der Fachmann erkennt, daß das Verfahren dieser Erfindung mehrere verschiedene chirale Komplexe, umfassend Zirconium und einen chiralen Liganden der Formel III oder ent-III, einschließlich derjenigen, die zusätzliche Liganden umfassen, wie beispielsweise, ohne aber darauf begrenzt zu sein, das Oxidationsmittel, Verbindungen der Formel II und Verbindungen der Formel I, beinhalten kann. Alle derartigen Komplexe, beteiligt an dem Verfahren dieser Erfindung, werden durch diese Ausführungsform der Erfindung umfaßt.
  • Ein besonders bevorzugter Komplex ist ein Komplex, umfassend Zirconium und einen Liganden der Formel IIIa
    Figure 00150001
    wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  • Die Verbindung der Formel IIIa, wobei R6 C(CH3)3 ist, wird 2,2'-[(1S,2S)-1,2-Cyclohexandiylbis(iminomethylen)]bis[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt, und der Ligand der Formel IIIa, wobei R6 H ist, wird 2,2'-[(1S,2S)-1,2-Cyclohexandiylbis(iminomethylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt.
  • Ein zweiter besonders bevorzugter Komplex ist ein Komplex, umfassend Zirconium und einen Liganden der Formel IIIb
    Figure 00150002
    wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  • Der Ligand der Formel IIIb, wobei R6 H ist, wird 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(iminomethylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt und der Ligand der Formel IIIb, wobei R6 C(CH3)3 ist, wird 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]-bis(iminomethylen)]bis[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt.
  • Andere bevorzugte Komplexe sind Komplexe, umfassend Zirconium und einen Liganden, der die Formel ent-IIIa (welche das Enantiomer von Formel IIIa ist)
    Figure 00160001
    hat, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  • Der Ligand der Formel ent-IIIa, wobei R6 C(CH3)3 ist, wird 2,2'-[(1R,2R)-1,2-Cyclohexandiylbis(iminomethylen)]bis[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt, und der Ligand der Formel ent-IIIa, wobei R6 H ist, wird 2,2'-[(1R,2R)-1,2-Cyclohexandiylbis(iminomethylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt.
  • Andere bevorzugte Komplexe sind Komplexe, umfassend Zirconium und einen Liganden, der die Formel ent-IIIb (welche das Enantiomer von Formel IIIb ist)
    Figure 00160002
    hat, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  • Der Ligand der Formel ent-IIIb, wobei R6 H ist, wird 2,2'-[[(1R,2R)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(iminomethylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt, und der Ligand der Formel IIIb, wobei R6 C(CH3)3 ist, wird 2,2'-[[(1R,2R)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]-bis(iminomethylen)]bis[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] genannt.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft den Liganden der Formel III oder dessen Enantiomer ent-III. Bevorzugte Liganden der Formel III oder ent-III sind diejenigen der bevorzugten chiralen Zirconiumkomplexe. Besonders bevorzugt sind Liganden der Formeln IIIa, ent-IIIa, IIIb und ent-IIIb. Am meisten bevorzugt sind Liganden der Formeln IIIa und IIIb, da die Hydroxylierungsreaktion der Erfindung, beinhaltend einen Zirconiumkomplex, umfassend einen Liganden, ausgewählt aus den Formeln IIIa und IIIb, besonders brauchbar zum enantioselektiven Herstellen der wirksameren S-Konfiguration von arthropodiziden Oxadiazinen der Formel V (nachstehend dargestellt) ist.
  • Liganden der Formel III oder ent-III können nach allgemeinen, auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren wie beispielsweise den in Schema 1 dargestellten hergestellt werden. Man beachte, daß Formel III in Schema 1 veranschaulicht ist; die Herstellung von ent-III kann erreicht werden, indem das Enantiomer von Verbindungen der Formel 1 in den veranschaulichten Synthesen verwendet wird. SCHEMA 1
    Figure 00170001
    X ist Cl, Br, L, OS(O)2Z
    Z ist CH3, CF3 or p-C6H4CH3
  • Das erste Verfahren beinhaltet die Kondensation eines chiralen Diamins der Formel 1, wobei J wie vorstehend für Formel III definiert ist, mit zwei Äquivalenten eines geeignet substituierten Salicylaldehyd-Derivats der Formel 2, um das im Schema 1 gezeigte Addukt der Schiffschen Base (Imin) der Formel 3 zu erzeugen. Überschüssige Mengen von Verbindungen der Formel 2 können verwendet werden, um diese Kondensation zu erleichtern. Anschließende Reduktion der Schiffschen Base mit Reagenzien wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid oder durch katalytische Hydrierung liefert die gewünschten Liganden der Formel III. Die Reduktion unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid wird in Anwesenheit von Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise ein Gemisch von Ethanol und Toluol, durchgeführt.
  • Katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel 3, um die entsprechenden Liganden der Formel III zu ergeben, können unter Verwendung geträgerter Edelmetallkatalysatoren ausgeführt werden. Auf Palladium und Platin basierende Katalysatoren werden bevorzugt, wobei Platin am meisten bevorzugt wird. Zu typischen Katalysatorträgern gehören Kohlenstoff, Aluminiumoxid und Calciumcarbonat. Amorphe Kohlenstoffträger, wie beispielsweise Aktivkohle, werden bevorzugt. Jedes mit den Reaktionsbedingungen verträgliche Lösungsmittel kann verwendet werden, und vorzugsweise ist das Lösungsmittel aprotisch. Zu besonders geeigneten Lösungsmitteln gehören Lösungsmittel in Form von aromatischem Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Toluol. Die Reaktion kann durch die Zugabe einer Carbonsäure (z.B. Essigsäure) oder Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure) gefördert werden. Essigsäure ist wegen ihrer geringen Korrosivität und der Leichtigkeit der Entfernung aus der Produktlösung besonders brauchbar. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn das Reaktionsgemisch im wesentlichen frei von Wasser ist, was ansonsten Hydrolyse des Ausgangsmaterials Schiffsche Base verursachen könnte. Deshalb sollten sowohl das Lösungsmittel als auch der Katalysator wasserfrei sein.
  • Salicylaldehydderivate der Formel 2 sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren für die Herstellung eines Liganden der Formel III beinhaltet die Umsetzung eines chiralen Diamins der Formel 1 mit zwei Äquivalenten eines Benzylhalogenids oder Benzylsulfonats der Formel 4. Gegebenenfalls kann eine zusätzliche Base, wie beispielsweise organische Basen wie beispielsweise Triethylamin oder anorganische Basen wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, verwendet werden, um diese Reaktion zu erleichtern. Überschüssige Mengen von Verbindungen der Formel 4 können ebenfalls verwendet werden, um diese Reaktion zu erleichtern.
  • Liganden der Formel III können auch aus Verbindungen der Formel IV durch Reduktion der C(=O)NH-Einheit hergestellt werden, indem Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid (Schema 2) verwendet werden. Enantiomere der Formel III können durch Reduktion der Enantiomere der Formel IV hergestellt werden. Reduktionen von Amiden zu Aminen sind auf dem Fachgebiet bekannt; siehe zum Beispiel J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure (Fortgeschrittene organische Chemie: Reaktionen, Mechanismen und Struktur), 3. Aufl., 1985, Wiley, New York, S. 1099; und R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations (Umfassende organische Transformationen: Ein Leitfaden zu Transformationen funktioneller Gruppen), 1989, VCH Publishers, Inc., S. 432–434 und die darin angeführten Referenzen. SCHEMA 2
    Figure 00180001
    wobei J, n und R6 wie für Formel III in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Eine Synthese des Liganden der Formel IIIa, wobei R6 C(CH3)3 ist, ist in Beispiel 1 beschrieben, und Synthesen des Liganden der Formel IIIb, wobei R6 H ist, sind in den Beispielen 2 und 3 beschrieben.
  • Wie in Schema 3 gezeigt können Verbindungen der Formel IV durch Kondensieren eines chiralen Diamins der Formel 1 mit geeigneten Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten, wie beispielsweise Säurechloride und -amide (Formel 5) oder -nitrile (Formel 6) hergestellt werden, indem dem Fachmann bekannte Verfahren verwendet werden, siehe zum Beispiel Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations (Umfassende organische Transformationen: Ein Leitfaden zu Transformationen funktioneller Gruppe), 1989, VCH Publishers, Inc., S. 963–994 und die darin angeführten Referenzen. SCHEMA 3
    Figure 00190001
  • Die Herstellung einer Verbindung der Formel IV ist in Beispiel 4 veranschaulicht.
  • Carboxamidverbindungen der Formel IV können auch durch Oxidieren der entsprechenden Aminverbindungen der Formel III entsprechend dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden; siehe zum Beispiel DE 871755 , Ruhrchemie AG, 1950; A. A. Frimer et al., J. Org. Chem. 1983, 48 (10), 1700;. K. Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (1), 364; und G. Bettoni et al., Tetrahedron 1981, 37 (24), 4159.
  • Von Bedeutung sind Komplexe, umfassend Zirconium und Liganden der Formel IV und ihre Enantiomere. Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel IVa und IVb und ihre Enantiomere und sie umfassende Komplexe.
    Figure 00190002
    wobei n und R6 wie für Formel III in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Von Bedeutung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel III oder ent-III in anderen enantioselektiven Verfahren einschließlich Oxidationen von Sulfiden zu chiralen Sulfoxiden, Oxidationen von Olefinen zu chiralen Epoxiden, Dihydroxyverbindungen oder Aminoalkoxyverbindungen und Oxidationen von Allylalkoholen zu Epoxyalkoholen. Komplexe, umfassend Verbindungen der Formel III oder ent-III, können auch in enantioselektiven Hydrogenierungen oder Reduktionen verwendet werden.
  • Der Fachmann wird auch erkennen, daß Verbindungen der Formel III und die hier beschriebenen Zwischenverbindungen verschiedenen elektrophilen, nucleophilen, radikalischen, organometallischen, Oxidations- und Reduktionsreaktionen unterworfen werden können, um Substituenten hinzuzufügen oder existierende Substituenten zu modifizieren.
  • Es wird erkannt, daß einige Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die vorstehend zum Herstellen von Verbindungen der Formel III beschrieben sind, mit bestimmten, in den Zwischenverbindungen vorhandenen Funktionalitäten nicht vereinbar sein mögen. In diesen Fällen wird die Einbringung von Schutz/Entschützungs-Sequenzen oder gegenseitigen Umwandlungen funktioneller Gruppen in die Synthese helfen, die gewünschten Produkte zu erhalten. Die Verwendung und Auswahl der Schutzgruppen wird dem Fachmann für chemische Synthese offensichtlich sein (siehe zum Beispiel T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Schutzgruppen in der organischen Synthese), 2. Aufl.; Wiley: New York, 1991). Der Fachmann wird erkennen, daß es in einigen Fällen nach der Einführung eines gegebenen Reagenzes, wie es in jedem individuellen Schema dargestellt ist, notwendig sein kann, zusätzliche routinemäßige Syntheseschritte durchzuführen, die nicht im einzelnen beschrieben sind, um die Synthese von Verbindungen von Formel III abzuschließen. Der Fachmann wird auch erkennen, daß es notwendig sein kann, eine Kombination der in den vorstehenden Schemata veranschaulichten Schritte in einer anderen Reihenfolge als der durchzuführen, die durch die spezielle Abfolge impliziert wird, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel III vorgestellt ist.
  • Das Hydroxylierungsverfahren der Erfindung ist für die Herstellung eines arthropodiziden Oxadiazins der Formel V brauchbar, indem es als Zwischenverbindung des Verfahrens die Verbindung der Formel Ia, hergestellt durch das Hydroxylierungsverfahren
    Figure 00200001
    beinhaltet, wobei die Formeln V und Ia an dem durch * angezeigten chiralen Zentrum racemisch oder enantiomer angereichert sind, R1 C1-C3-Alkoxy ist und R4 F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist. Wegen der ausgezeichneten arthropodiziden Wirksamkeit des Oxadiazin-Produkts der Formel V wird die zuvor erwähnte Zubereitung bevorzugt, wobei R1 OCH3 ist und R1 Cl ist. Da das Enantiomer der Formel V mit der S-Konfiguration viel größere arthropodizide Wirksamkeit hat als sein Antipode mit der R-Konfiguration, wird die Zubereitung bevorzugt, wobei die Formeln V und Ia mit dem S-Ionomer enantiomer angereichert sind, das durch Hydroxylierung unter Verwendung eines chiralen Zirconiumkatalysators erhalten wird.
  • Wie bereits diskutiert kann die Verbindung der Formel Ia aus der entsprechenden Verbindung der Formel IIa hergestellt werden, indem das Hydroxylierungsverfahren der Erfindung verwendet wird. Die weiteren Schritte, die zur Herstellung der Verbindung der Formel V aus Formel Ia führen, sind von R. Shapiro et al., „Toward the Manufacture of Indoxacarb" („In Richtung zu der Herstellung von Indoxacarb"), Kapitel 17 (S. 178–185), in Synthesis und Chemistry of Agrochemicals VI (Synthese und Chemie von Agrochemikalien VI)" (ACS Symposium Series 800), American Chemical Society, Washington, DC, 2002 und den PCT-Veröffentlichungen WO 92/11249, WO 95/29171, WO 96/31467 und WO98/05656 offenbart und sind in den Schemata 4 und 5 dargestellt. Die Reaktionsschritte in diesen Schemata verlaufen im wesentlichen unter Beibehaltung der Konfiguration an dem durch * angezeigten chiralen Zentrum.
  • In dem in Schema 4 gezeigten Syntheseweg wird die Verbindung der Formel Ia mit einer geschützten Hydrazinverbindung der Formel 7 in Kontakt gebracht, um das Hydrazon der Formel 8 zu ergeben. Dieses Hydrazon wird dann mit einem Formaldehydäquivalent (Formel 9) in Kontakt gebracht, um die cyclisierte Verbindung der Formel 10 zu erzeugen. Die Schutzgruppe wird aus der Verbindung der Formel 10 entfernt, um die Verbindung der Formel 11 zu ergeben, welche mit einem Acylierungsmittel der Formel 12 in Kontakt gebracht wird, um die Verbindung der Formel V zu ergeben. SCHEMA 4
    Figure 00210001
    wobei R1 und R4 wie zuvor definiert sind, R9 eine Schutzgruppe ist und X1 eine austretende Gruppe ist.
  • Das Hydrazinderivat der Formel 7 hat ein mit der Schutzgruppe R9 geschütztes Ende. Eine Vielzahl von Amino schützenden Gruppen ist bekannt (siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (Schutzgruppen in der organischen Synthese), 2. Aufl., Wiley, New York, 1991). Eine Schutzgruppe, die bei dieser Herstellung besonders geeignet ist, ist Benzyloxycarbonyl (R9 ist C(O)OCH2Ph). Im allgemeinen wird mindestens ein Moläquivalent des Hydrazins der Formel 7 in bezug auf das Keton der Formel Ia verwendet. Die Kondensation des Hydrazins der Formel 7 mit dem Keton der Formel Ia wird durch die Anwesenheit eines Katalysators stark erleichtert. Brauchbare Katalysatoren für diese Kondensation haben saure Eigenschaften. Zu derartigen Katalysatoren gehören Zeolithe, wie beispielsweise Molekularsiebe, ebenso wie Lewis-Säuren und am gebräuchlichsten protische Säuren. Zu brauchbaren protischen Säuren gehören zum Beispiel gemischte Toluolsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure. Mit starken protischen Säuren, wie beispielsweise den Toluolsulfonsäuren, können so wenig wie etwa 10–12 mol-% Säure hohe Umwandlungen bereitstellen. Da starke Säuren das Hydrazinderivat der Formel 7 protonieren können, sollte im allgemeinen die Molmenge von Formel 7 mindestens gleich der Summe der Molmenge von Formel Ia und der Moläquvivalente des sauren Katalysators sein. Die Kondensation kann ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, 1,2-Dichlormethan, Toluol und dergleichen, durchgeführt werden. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 40 bis 120°C, vorzugsweise etwa 65 bis 85°C, für etwa 0,5 bis 25 Stunden. Das Hydrazon der Formel 8 kann nach Standardverfahren wie beispielsweise Filtration, gegebenenfalls nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser, gewonnen werden. Alternativ kann das Reaktionsgemisch, das das Hydrazon der Formel 8 enthält, direkt im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden oder kann das Hydrazon der Formel 8 mit Lösungsmittel extrahiert werden und der Lösungsmittelextrakt im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.
  • Im nächsten Schritt wird das Hydrazon von Formel 8 cyclisiert, indem ein Formaldehydäquivalent (9) verwendet wird, um die Verbindung der Formel 10 zu ergeben. Formaldehydäquivalente schließen Formaldehyd selbst ein, aber es polymerisiert leicht und ist unbequem zu verwenden. Andere Formaldehydäquivalente schließen Halogenmethylalkylether ein. Die geeignetsten der Formaldehydäquivalente sind Dialkoxymethane, vorzugsweise Di(C1-C3-alkoxy)methan, wie beispielsweise Dimethoxymethan oder Diethoxymethan. Das Dialkoxymethan wird vorzugsweise in molarem Überschuß relativ zu Formel 8 verwendet und kann auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion wird gegebenenfalls durchgeführt, indem als Hilfslösungsmittel ein inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Chlorbenzol, α,α,α-Trifluortoluol, Toluol, Heptan, Xylole oder Acetonitril, verwendet wird. Wenn das Formaldehydäquivalent ein Dialkoxymethan ist, wird die Reaktion in Anwesenheit einer Lewis- oder protischen Säure durchgeführt. Zu brauchbaren Lewis-Säuren gehören Phosphorpentoxid, Bortrifluorid oder Schwefeltrioxid, von denen im allgemeinen für beste Ergebnisse 0,9 bis 4,0 Moläquivalente (relativ zu 8) erforderlich sind. Zu anderen brauchbaren Lewis-Säuren gehören Metall- (besonders Scandium-, Ytterbium-, Yttrium- und Zink-), -trifluormethansulfonate, die in Mengen von 0,1 bis 0,5 Moläquivalenten relativ zu der Verbindung der Formel 8 verwendet werden können. Die für diesen Schritt am meisten bevorzugten Lewis-Säuren sind Phosphorpentoxid und Schwefeltrioxid; das Schwefeltrioxid kann in der Form eines Komplexes wie beispielsweise SO3·DMF (DMF ist N,N-Dimethylformamid) sein und gewöhnlich ist auch ein protischer Säurefänger wie beispielsweise ein Aminkomplex (z.B. SO3·Pyridin) vorhanden. Eine Filterhilfe, wie beispielsweise Celite® (Diatomeenerde) kann vorteilhafterweise Reaktionen zugegeben werden, die Phosphorpentoxid anwenden. Wenn eine Lewis-Säure verwendet wird, sind halogenierte Lösungsmittel am geeignetsten. Zu brauchbaren protischen Säuren gehören Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefel- und Sulfonsäuren, wie beispielsweise aromatische, aliphatische und polymere Sulfonsäuren; zu bevorzugten protischen Säuren gehören p-Toluolsulfonsäure, Gemische der isomeren Sulfonsäuren, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, Xylolsulfonsäuren, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Camphersulfonsäuren; am meisten bevorzugt werden p-Toluolsulfonsäure und Gemische von isomeren Toluolsulfonsäuren. Wenn auch stöchiometrische oder größere Mengen einer protischen Säure angewendet werden können, wird nicht mehr als eine katalytische Menge benötigt. Vorzugsweise beträgt die Menge von protischer Säure etwa 0,01 bis 0,20, stärker bevorzugt zwischen etwa 0,05 und 0,10, Moläquivalente relativ zu der Verbindung der Formel 8.
  • Für den Cyclisierungsschritt gehören zu typischen Reaktionsbedingungen Temperaturen von etwa 0 bis 150°C, vorzugsweise etwa 40 bis 70°C, stärker bevorzugt etwa 50 bis 60°C, mit Lewis-Säuren und mit protischen Säuren wie beispielsweise Toluolsulfonsäure vorzugsweise etwa 100 bis 130°C, stärker bevorzugt etwa 110 bis 115°C, und Drücke von etwa Umgebungsdruck bis 600 kPa über Umgebungsdruck, vorzugsweise Umgebungsdruck bis 200 kPa über Umgebungsdruck und am geeignetsten nahe Umgebungsdruck für etwa 0,5 bis 48 h. Das Nebenprodukt Alkohol wird vorzugsweise durch Destillation während der Reaktion entfernt, wenn eine unverbrauchbare Lewis-Säure wie beispielsweise ein Seltenerdtrifluormethansulfonat oder eine protische Säure angewendet wird. Das cyclisierte Produkt der Formel 10 kann durch Standardverfahren wie beispielsweise Einengen gewonnen werden, gegebenenfalls nach vorangegangenem Abschrecken mit wässeriger Base und Extraktion des organischen Materials und Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol für die Reaktionen, die protische Säuren oder flüssige oder gasförmige Lewis-Säuren wie beispielsweise Schwefeltrioxid, einbeziehen, oder alternativ Filtration, Waschen mit wässeriger Base, Einengen und Kristallisation für die Reaktionen mit Phosphorpentoxid. Das Reaktionsgemisch kann auch filtriert werden und ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet werden. Wenn Metalltrifluormethansulfonate als Lewis-Säure angewendet werden, kann das cyclisierte Produkt durch Einengen der Reaktionsmasse, gegebenenfalls Verdünnen mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, Waschen mit Wasser, um die Metalltrifluormethansulfonate zu entfernen, Einengen der organischen Phase und Veranlassen des Produkts der Formel 10 zum Kristallisieren, gegebenenfalls durch Zugeben eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise wässeriges Methanol, Ethanol oder Hexan, gewonnen werden.
  • Im nächsten Schritt wird die Schutzgruppe R9 aus der Verbindung der Formel 10 entfernt, um die Verbindung der Formel 11 zu ergeben. Bedingungen zum Abspalten der Amino-Schutzgruppen sind bekannt (siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Schutzgruppen in der organischen Synthese), 2. Aufl., Wiley: New York, 1991). Die bevorzugte Benzoyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird am geeignetsten durch Hydrogenolyse abgespalten. Die Reaktion beinhaltet Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel 11, wobei R9 C(O)OCH2Ph ist, mit Wasserstoff, von einer Wasserstoffquelle oder vorzugsweise molekularer Wasserstoff selbst, in Anwesenheit eines Hydrogenolyse-Metallkatalysators, wie beispielsweise Palladium, vorzugsweise geträgert auf einer Substanz wie beispielsweise Aktivkohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylacetat, Ethylacetat, Toluol oder Diethoxymethan. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 15 bis 55°C, stärker bevorzugt etwa 20 bis 40°C, und Drücke von nahe dem der Umgebung bis etwa 350 kPa über Umgebungsdruck, obwohl höhere Drücke auch durchführbar sind. Die Hydrogenolyse kann bequem nahe beim Umgebungsdruck durchgeführt werden. Die für die vollständige Umwandlung benötigte Reaktionszeit hängt von den üblichen Parametern Temperatur, Wasserstoffdruck, Katalysator- und Reaktantenkonzentration ab und erfordert typischerweise 0,5 bis 25 Stunden. Der Fortgang der Reaktion kann durch Analyse der Aliquote oder durch den Verbrauch von Wasserstoff, wie er zum Beispiel durch Druckänderungen bestimmt werden kann, überwacht werden.
  • Das Produkt der Formel 11 kann aus der Lösung durch Standardverfahren, wie beispielsweise Filtrieren und Sammeln des Metallkatalysators zur Rückführung in anschließende Ansätze, Abtrennen der organischen Phase, Einengen durch Entfernen des Lösungsmittels und Auslösen der Kristallisation von Formel 11, gegebenenfalls durch Hinzufügen von einem wässerigen C1-C3-Alkohol, Acetonitril oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Hexan gewonnen werden. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel 11 im nächsten Schritt ohne Isolierung aus der Lösung der organischen Phase verwendet.
  • Im letzten Schritt von Schema 4 wird die Verbindung der Formel 11 mit etwa einem Moläquivalent des Acylierungsmittels der Formel 12 in Kontakt gebracht, um das Oxadiazin der Formel V zu ergeben. Die Gruppe X1 wird aus Gruppen ausgewählt, die als austretende Gruppen in nukleophilen Verdrängungsreaktionen brauchbar sind. Bei Betrachtung der Leichtigkeit der Synthese und der Kosten ist X1 vorzugsweise Halogenid und am meisten bevorzugt Cl. Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit dem Acylierungsmittel der Formel 12 wird vorzugsweise in Anwesenheit von etwa 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten (relativ zu Formel 11) eines Säurefängers, wie beispielsweise ein Trialkylamin (z.B. Triethylamin), N,N-Dimethylanilin, Pyridin oder vorzugsweise wässeriges Natriumcarbonat oder – bicarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Xylol, Methylacetat, Ethylacetat, Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Diethoxymethan, durchgeführt. Die Reaktion ist leicht und kann über einen weiten Bereich von Temperaturen, z.B. etwa –10 bis 60°C durchgeführt werden. Zu typischen Reaktionsbedingungen gehören Temperaturen von etwa 0 bis 30°C. Bequemerweise kann die Reaktion bei Umgebungstemperatur (z.B. etwa 15 bis 35°C) durchgeführt werden. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb mehrerer Stunden vollständig, und 1 bis 2 Stunden sind typisch. Das Produkt der Formel V kann durch Standardverfahren gewonnen werden, wie beispielsweise Waschen des Reaktionsgemisches mit wässeriger Säure oder wässerigem Natriumchlorid, Einengen der organischen Phase und Auslösen der Kristallisation von V, gegebenenfalls durch Zugabe von einem C1-C3-Alkohol, Wasser, Alkohol-Wasser-Gemischen oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Hexan.
  • Die letzen zwei Schritte von Schema 4 können in einem einzigen Reaktionstopf kombiniert werden, indem das Acylierungsmittel der Formel 12 und der optionale Säurefänger während der Hydrogenolyse der Verbindung der Formel 10 hinzugegeben werden. Auf diesem Wege wird die Verbindung der Formel II acyliert, sobald sie erzeugt wird, um das Produkt der Formel V zu ergeben. Typische Lösungsmittel für die kombinierten Schritte sind Methylacetat, Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und dergleichen. Säurefänger können ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Tripropylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin, oder eine feste ionische Verbindung, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, Calciumoxid, Natriumpyrophosphat oder das Trinatriumsalz der Citronensäure, sein.
  • Die Abfolge von Kondensations- und Acylierungsschritten zur Umwandlung der Verbindung der Formel Ia in die Verbindung der Formel V kann auch in anderen Reihenfolgen durchgeführt werden, wie durch nachstehendes Schema 5 veranschaulicht wird. Auf dieser alternativen Route wird die Verbindung der Formel Ia in Kontakt mit Hydrazin (13) gebracht, um das Hydrazon der Formel 14 zu ergeben. Dieses Hydrazon wird dann mit einem Acylierungsmittel der Formel 12 in Kontakt gebracht, um die Verbindung der Formeln 15 zu ergeben, welche dann mit einem Formaldehyd-Äquivalent (9) in Kontakt gebracht wird, um die Verbindung der Formel V zu ergeben. SCHEMA 5
    Figure 00250001
    wobei die Substituenten wie für Schema 4 definiert sind.
  • Um das Hydrazon der Formel 14 herzustellen, wird das Keton der Formel Ia mit vorzugsweise überschüssigen Äquivalenten (z.B. 1,1 bis 10 Äquivalente relativ zu Ia) von Hydrazin, Hydrazinmonohydrat, Hydrazinacetat oder Hydrazinhydrochlorid in Kontakt gebracht. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, typischerweise umfassend Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen oder Essigsäure, durchgeführt und das Reaktionsgemisch wird typischerweise auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 24 Stunden vollständig. Schritt B von Beispiel 2 von WO 92/11249 beschreibt ein Beispiel dieses Schritts.
  • Das Hydrazon der Formel 14 wird dann mit einem Acylierungsmittel der Formel 12 in Kontakt gebracht. Dieser Schritt wird unter Verwendung von Reaktionsbedingungen durchgeführt, die analog zu denjenigen sind, die bereits in Schema 4 für die Umwandlung der Verbindung der Formel 11 in die Verbindung der Formel V beschrieben sind. Das Produkt der Formel 15 wird durch Standardverfahren, wie beispielsweise wässerige Aufarbeitung, Einengen und Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, isoliert. Beispiel 1 von WO 96/31467 stellt ein Beispiel dieses Schritts bereit.
  • In dem finalen Schritt von Schema 5 wird die Verbindung der Formel 15 mit einem Formaldehyd-Äquivalent der Formel 9 behandelt. Dieser Schritt wird unter Verwendung von Reaktionsbedingungen durchgeführt, die analog zu denen sind, die bereits in Schema 4 für die Umwandlung der Verbindung der Formel 8 in die Verbindung der Formel 10 beschrieben sind. Beispiel 2 von WO 96/31467 stellt ein Beispiel dieses Schritts bereit.
  • Acylierungsmittel der Formel 12 können hergestellt werden, indem Methyl[4-(trifluormethoxy)phenyl]carbamat mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder Natriummethoxid in einem Lösungsmittel, umfassend aromatische Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol oder Toluol und ein etherisches Lösungsmittel wie beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan, in Kontakt gebracht wird, um das entsprechende Salz zu erzeugen. Das Salz wird dann mit der passenden Verbindung mit der Formel X1C(O)X1 behandelt, um Formel 12 zu erzeugen. Für das bevorzugte Acylierungsmittel der Formel 12, wobei X1 Cl ist, ist die passende Verbindung Phosgen (ClC(O)Cl) oder ein Phosgenersatzstoff wie beispielsweise Triphosgen (auch Bis(trichlormethyl)carbonat genannt). Am günstigsten wird ein Überschuß von Phosgen verwendet. Geeignete Temperaturen für diese Reaktion liegen in dem Bereich von etwa –10 bis 100°C, vorzugsweise etwa –10 bis 30°C. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb mehrerer Stunden vollständig. Acylierungsmittel der Formel 12, wobei X1 anders als Cl ist, können aus Formel 12, wobei X1 Cl ist, durch nucleophile Verdrängung hergestellt werden. Zum Beispiel kann Behandlung mit Silberfluorid Formel 12 ergeben, wobei X1 F ist, und Behandlung mit Natriumiodid kann Formel 12 ergeben, wobei X1 I ist. Methyl[4-(trifluormethoxy)phenyl]carbamat kann aus 4-(Trifluormethoxy)benzolamin durch Standardverfahren, wie beispielsweise Inkontaktbringen von 4-(Trifluormethoxy)benzolamin mit Methylchlorformiat in Anwesenheit eines Säurefängers, wie beispielsweise N,N-Diethylanilin, Triethylamin oder wässeriges Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether oder Dichlormethan, hergestellt werden. Geeignete Temperaturen für diese Reaktion liegen typischerweise in dem Bereich von etwa 0 bis 100°C, wobei Temperaturen von etwa 20 bis 70°C bevorzugt werden. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb mehrerer Stunden vollständig. Beispiel 1 von WO 96/31467 stellt ein Beispiel der Herstellung des bevorzugten Acylierungsmittels der Formel 12, wobei X1 Cl ist, bereit.
  • Ohne weitere Ausarbeitung wird angenommen, daß der Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß nutzen kann. Die folgenden Beispiele sind deshalb als lediglich veranschaulichend und nicht als begrenzend für die Offenbarung in irgendeiner Weise wie auch immer auszulegen. Prozentgehalte sind auf das Gewicht bezogen, ausgenommen Gemische chromatographischer Lösungsmittel oder wo es anderweitig angegeben ist. Teile und Prozentgehalte für Gemische chromatographischer Lösungsmittel sind auf das Volumen bezogen, sofern es nicht anderweitig angegeben ist. 1H-NMR-Spektren sind in ppm nach tieferen Feldern von Tetramethylsilan verschoben angegeben, „s" bedeutet Singulett, „d" bedeutet Dublett, „t" bedeutet Triplett, "q" bedeutet Quartett, „m" bedeutet Multiplett, „dd" bedeutet Dublett von Dubletts, „dt" bedeutet Dublett von Tripletts, „br s" bedeutet breites Singulett, „br m" bedeutet breites Multiplett. Chemoselektivität ist der Prozentgehalt des verbrauchten limitierenden Reagenzes (d.h. IIa in den Beispielen 5–11), der in Produkt umgewandelt wird.
  • In den Beispielen wurde quantitative HPLC-Analyse verwendet, um die Mengen von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat und Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, die in dem Reaktionsgemisch vorhanden waren, zu messen. In den Beispielen, wo ein chiraler Zirconiumkomplex verwendet wurde, wurde ein chirales HPLC-Verfahren verwendet, um den enantiomeren Überschuß von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat zu bestimmen.
  • Die quantitativen HPLC-Analysen wurden unter Verwendung einer Supelco (595 North Harrison Road, Bellefonte, PA 16823-0048 USA) Discovery C8 (Octylsilan, gebunden an Siliciumdioxid) Säule (25 cm × 4,6 min, 5 μm) und einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 ml/min bei 40°C durchgeführt. Das Elutionslösungsmittel war ein Gemisch von Wasser (pH 6,5) und Acetonitril, wobei die Konzentration von Acetonitril über 30 Minuten von 32% auf 75% erhöht wurde, um einen Lösungsmittel-Gradienten zu erzeugen. Die Bestimmung benutzte Lichtabsorption bei 260 nm. Der Detektor wurde geeicht, indem ein äußerer Standard mit 3-Punkt-Eichkurven für Methyl-5-chlor-1,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-2H-inden-2-carboxylat und Methyl-5-chlor-1-oxo-2,3 dihydroinden-2-carboxylat verwendet wurde.
  • Die chiralen HPLC-Analysen wurden durchgeführt, indem eine Astec (Advanced Separation Technologies, Inc., 37 Leslie Court, Whippany, NJ 07981 USA) Chirobiotic TTM (Teicoplanin-Glycopeptid, kovalent gebunden an 5-μm-Silicagel) Säule und eine Strömungsgeschwindigkeit von 1,0 ml/min bei 40°C verwendet wurde. Das Elutionslösungsmittel war ein isokratisches 80:20-Gemisch von Hexanen und Ethanol. Die Bestimmung benutzte Lichtabsorption bei 254 und 230 nm. Eichung war nicht notwendig, da die Peakflächen der zwei Enantiomere direkt verglichen werden und die Detektorempfindlichkeit sich zwischen den Enantiomeren nicht unterscheidet.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von dem 2,2'-[(1S,2S)-1,2-Cyclohexandiylbis(iminomethylen)]bis[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] (Formel IIIa, wobei R6 C(CH3)3 ist)
  • Eine ethanolische Chlorwasserstoffsäurelösung wurde hergestellt, indem kommerzielle konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,596 g, 37 Gew.-%, 16,2 mmol) in Ethanol (15 ml) gelöst wurde. Festes Natriumcyanoborhydrid (1,850 g, 29,4 mmol) und die ethanolische Chlorwasserstoffsäure wurden über 1,5 Stunden in Portionen zu einer Aufschlämmung von 2,2'-[(1S,2S)-1,2-Cyclohexandiyl-bis(nitrilomethylidin)]bis[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] (auch bekannt als (1S,2S)-(+)-1,2-Cyclohexandiamino-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalicyliden) (Strem, 4,026 g, 7,362 mmol) in Ethanol (50 ml) und Toluol (15 ml) bei 65°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich während dieser Zeit von einer trüben gelben Suspension zu einer trüben weißen Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten bei 65°C gerührt und dann in ein Gemisch von Ethylacetat und wässeriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit mehr Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Silicagel (90:10 Hexane-Ethylacetat) gereinigt. Nach dem Trocknen im Vakuum wurde das gereinigte Produkt als weißer Feststoff (3,262 g, 80% Ausbeute), schmelzend 128–132°C, erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,279 (s, 18H, überlappt mit breiten Resonanzen 1,20–1,30 ppm, ungefähr 6H Integration), 1,42 (m, 2H), 1,375 (s, 18H), 1,70 (br m, 2H), 2,46 (br m, 2H), 2,17 (br m, 2H), 3,898 (d von AB-Muster, J= 13,3 Hz, 2H), 4,039 (d von AB-Muster), J= 13,3 Hz, 2H), 6,863 (d, J= 2,3 Hz, 2H), 7,208 (d, J= 2,5 Hz, 2H). LC/MS AP+: 8,33 min, 551 (M+ + 1); AP-: 8,35 min, 549 (M+ – 1).
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(iminomethylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol] (IIIb, wobei R6 H ist) unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid
  • (1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiamin (auch bekannt als (1S,2S)-(–)-1,2-Diphenylethylendiamin) (2,04 g, 9,40 mmol) und 3-(1,1-Dimethylethyl)-2-hydroxybenzaldehyd (auch bekannt als 3-tert-Butyl-2-hydroxy-benzaldehyd) (3,36 g, 18,8 mmol, 2 Äquivalente) wurden in Methanol (50 ml) für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 65°C abgekühlt und Natriumcyanoborhydrid (1,50 g, 23,9 mmol, 2,5 mol pro mol des Ausgangsdiamins) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5%, 2,07 g, 20,7 mmol, 2,2 mol pro mol des Ausgangsdiamins), gelöst in Ethanol (10 ml), wurden über 10–15 Minuten portionsweise hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für 30 Minuten bei 65°C gehalten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, auf ein Gemisch von gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und Ethylacetat (50 ml) gegossen. Etwa 40 ml Wasser wurden hinzugegeben, um das Salz zu lösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft, wobei sich ein glasiger Rückstand ergab, der mit absolutem Ethanol verrieben wurde, um die Titelverbindung als erste Ernte (2,98 g) zu ergeben. Einengen des Filtrats ergab eine zweite Ernte (0,45 g) für eine Gesamtmenge des Titelprodukts von 3,43 g (68,6% Ausbeute), schmelzend bei 143–145°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,35 (s, 18H), 2,2 (br m, 2H), 3,52 (d, J= 13,5 Hz, 2H), 3,76 (d, J= 13,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,5 (m, 4H), 6,8 (m, 4H), 7,0–7,2 (m, 8H),10,4 (br s, 2H).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(iminomethylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol] (IIIb, wobei R6 H ist) unter Verwendung von Hydrogenierung
  • Schritt A Herstellung von 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(nitrilomethylidin)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol]
  • (1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiamin (auch bekannt als (1S,2S)-(–)-1,2-Diphenylethylendiamin) (20,8 g, 98 mmol) und 3-(1,1-Dimethylethyl)-2-hydroxybenzaldehyd (auch bekannt als 3-tert-Butyl-2-hydroxy-benzaldehyd) (35,0 g, 196 mmol, 2 Äquivalente) wurden in Methanol (150 ml) erhitzt. Als sich das Gemisch der Rückflußtemperatur näherte, schied sich ein Gummi ab. Methanol (50 g) und Heptan (10 g) wurden hinzugegeben und die gummiartigen Feststoffe wurden mit einem Spatel aufgebrochen. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und dann ließ man es sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, um das Titelprodukt als einen leuchtend gelben Feststoff zu ergeben. Einengen des Filtrats lieferte eine zweite Ernte (8,20 g).
  • Schritt B Herstellung von 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(imino-methylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol]
  • Ein 100-ml-Edelstahlautoklav wurde mit 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(nitrilomethylidin)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)phenol] (d.h. dem Produkt von Schritt A, 5,0 g), Platin-auf-Kohlenstoff-Katalysator (Engelhard Corporation CP97 Lot # 6729-36-02, 3 Gew.-%, 2,5 g), Toluol (45,0 g) und Eisessig (1,0 g) beschickt. Nach dem Spülen mit Stickstoff wurde der Behälter mit Wasserstoff auf 100 psig (690 kPa) über die Umgebung unter Druck gesetzt und auf 75°C erhitzt. Nach dem Erreichen von 75°C wurde der Wasserstoffdruck auf etwa 400 psig (2760 kPa) eingestellt, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 h bei 75°C und etwa 400 psig (2760 kPa) gehalten. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt, und der Wasserstoff wurde herausgelassen, was zu einem gewissen Verlust von Produkt führte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Reaktor und der Katalysator wurden mit Toluol (300 g) gewaschen. Die Produktlösung wurde nacheinander mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (2 × 100 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein dunkles Öl (5,0 g) hinterlassen wurde. Zugabe von Methanol (12 g) löste das Öl und löste Kristallisation aus. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Methanol (5 g) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 45°C getrocknet, wobei sich das Titelprodukt (3,0 g), schmelzend bei 143–144°C, ergab.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von N,N'-(1S,2S)-1,2-Cyclohexandiylbis[3,5-bis(1,1-(dimethylethyl)-2-hydroxybenzolcarboxamid (IVa, wobei (R6)n 3,5-Di-tert-butyl ist)
  • Thionylchlorid (5,95 g, 50 mmol) wurde zu einem Gemisch von 3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-2-hydroxybenzoesäure (alternativ 3,5-Di-tert-butylsalicylsäure genannt) (2,50 g, 10 mmol) und N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) in trockenem Toluol (50 ml) bei 60°C hinzugegeben. Nach 1 Stunde bei 60°C wurde die hellgelbe Lösung im Vakuum eingedampft, wobei ein dickes Öl hinterlassen wurde, und wurde dann mit trockenem Tetrahydrofuran (THF) (40 ml) verdünnt. Nach dem Erwärmen auf 50°C wurde eine Lösung von (1S,2S)-(+)-1,2-Cyclohexandiamin (0,560, 4,90 mmol) in 10 ml trockenem THF hinzugegeben, gefolgt von Triethylamin (1,01 g, 10 mmol). Nach 1 h bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (25 ml) abgeschreckt und dann in Ethylacetat/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit zusätzlichem Ethylacetat (35 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde noch einmal mit Wasser gewaschen und dann auf Silicagel verdampft. Reinigung durch Flashchromatographie (Hexane-Ethylacetat, 0 bis 20% Ethylacetat über 1 Stunde) und Verdampfen des Chromatographie-Lösungsmittels im Vakuum lieferte das Produkt als schaumigen weißlichen Feststoff (1,18 g). Das Produkt wurde durch Rühren des weißen Feststoffs in Methanol (5 ml) und dann Dekantieren der Mutterlösung von einer kleinen Menge unlöslicher gummiartiger Feststoffe weiter gereinigt. Eindampfen der Methanolmutterlösung lieferte das Titelprodukt als weißlichen Feststoff (1,15 g). 1H-NMR (CDCl3) 6 1,29 (s, 18H), 1,38 (s, 18H), 1,82 (s, 2H), 2,22 (br s, 2H), 3,96 (br s, 2H), 6,95 (br s, 2H), 7,16 (d, J= 2 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 2 Hz, 2H), 12,70 (s, 2H). MS ESI Positiv: 579 (M + 1), ESI Negativ: 577 (M – 1).
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von racemischem Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist)
  • Zu einer Lösung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboylat (auch bekannt als Methyl-5-chlor-1-oxo-2,3-dihydroinden-2-carboxylat) (0,500 g, 2,23 mmol) (Formel IIa, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist) und Zirconium(IV)-isopropoxid (0,0086 g, 0,022 mmol) in Toluol (1,34 g, 1,56 ml) bei 30°C wurde eine wässerige Lösung von tert-Butylhydroperoxid (70%, 0,316 g, 2,46 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Stunden bei 30°C gerührt und dann mit Acetonitril (etwa 6 ml) verdünnt. Quantitative HPLC-Analyse zeigte 92% Umwandlung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, wobei racemisches Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 89% Ausbeute (97% Chemoselektivität) erzeugt wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von racemischem Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist)
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion wurde ausgeführt, indem Zirconium(IV)-acetylacetonat (0,0544 g, 0,112 mmol) verwendet wurde. Quantitative HPLC-Analyse zeigte 97% Umwandlung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, wobei racemisches Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 93% Ausbeute (96% Chemoselektivität) erzeugt wurde.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung von racemischem Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist)
  • Die in Beispiel 5 beschriebene Reaktion wurde ausgeführt, indem Zirconium(IV)-tert-butoxid (0,0428 g, 0,112 mmol) verwendet wurde. Quantitative HPLC-Analyse zeigte 94% Umwandlung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, wobei racemisches Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 82% Ausbeute (87% Chemoselektivität) erzeugt wurde.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von Methyl-(2S)-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (auch bekannt als (+)Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat) (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist)
  • Ein chiraler Zirconiumkomplex wurde hergestellt, indem Zirconium(IV)-isopropoxid (0,0345 g, 0,089 mmol) mit 2,2'-[(1S,2S)-1,2-cyclohexandiylbis(iminomethylen)]bis[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] (Formel IIIa, wobei R6 C(CH3)3 ist, 0,0613 g, 0,11 mmol) in Toluol (2 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach dem Rühren über Nacht wurde die homogene Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Toluol (1,34 g) wieder gelöst. Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (0,250 g, 1,11 mmol) (Formel IIa, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist) wurde zu der Toluollösung hinzugegeben, die Lösung wurde auf 55°C erwärmt und dann wurde eine wässerige Lösung von tert-Butylhydroperoxid (70%, 0,316 g, 2,46 mmol) hinzugegeben. Nach 2 Stunden bei 55°C wurde die Lösung mit Acetonitril (11,5 ml) verdünnt. Analyse durch quantitative und chirale HPLC zeigte 100% Umwandlung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, wobei Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 84% Ausbeute (84% Chemoselektivität) und 84% enantiomerem Überschuß des S-Enantiomers erzeugt wurde.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung von Methyl-(2S)-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist)
  • Die in Beispiel 8 beschriebene Reaktion wurde ausgeführt, indem Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (0,100 g, 0,445 mmol) (Formel IIa, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist) verwendet wurde. Die Analyse durch quantitative und chirale HPLC zeigte 100% Umwandlung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, wobei Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 66% Ausbeute (66% Chemoselektivität) und 90% enantiomerem Überschuß des S-Enantiomers erzeugt wurde.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung von Methyl-(2S)-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist)
  • Ein chiraler Zirconiumkomplex wurde hergestellt, indem Zirconium(IV)-isopropoxid (0,560 g, 1,44 mmol) mit 2,2'-[(1S,2S)-1,2-cyclohexandiylbis(iminomethylen)]bis-[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol] (Formel IIIa, wobei R6 C(CH3)3 ist, 1,00 g, 1,82 mmol) für 30 Minuten in Toluol (25 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Die homogene Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Toluol (8,70 g, 10 ml) wieder gelöst. Eine Toluollösung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (1,53 g einer 21,55 gew.-%igen Toluollösung, 1,47 mmol von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat) wurde zu der Toluollösung des chiralen Zirconiumkomplexes hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 55°C erwärmt. Über die nächsten 47 Minuten wurden eine Toluollösung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (36,71 g einer 21,55 gew.-%igen Toluollösung, 35,2 mmol von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat) und gleichzeitig eine wässerige Lösung von tert-Butylhydroperoxid (70%, 4,69 g, 36,4 mmol) gemeinsam dem Reaktionsgemisch bei 55°C zugeführt. Nachdem die zwei Lösungen hinzugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 6 Stunden auf 55°C erwärmt, auf 25°C abgekühlt und dann filtriert. Nach dem Trocknen wurden 4,64 g (52,5%) des S-Enantiomers von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat als weißer Feststoff in ≥ 98% enantiomerem Überschuß erhalten. Quantitative HPLC-Analyse des Filtrats und der Feststoffe zeigte, daß die Gesamtreaktion mit 85% Umwandlung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat verlief, wobei Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 74% Ausbeute (87% Chemoselektivität) und 75% enantiomerem Überschuß des S-Enantiomers erzeugt wurde.
  • BEISPIEL 11
  • Herstellung von Methyl-(2S)-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist)
  • Ein chiraler Zirconiumkomplex wurde durch schnelles Rühren (Erzeugen eines Wirbels) eines Gemisches von Zirconium(IV)-acetylacetonat (43,5 mg, 0,089 mmol) und 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-diphenyl-1,2-ethandiyl]bis(iminomethylen)]bis[6-(1,1-dimethylethyl)-phenol] (Formel IIIb, wobei R6 H ist, 0,096 g, 0,18 mmol) in Toluol (1,00 ml) bei 50°C für eine Stunde hergestellt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, dann wurde eine Lösung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1Hinden-2-carboxylat (0,500 g, 2,23 mmol) (Formel IIa, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist) in Toluol (2,00 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 65°C erwärmt, und dann wurde eine wässerige Lösung von tert-Butylhydroperoxid (70%, 0,316 g, 0,340 ml, 2,46 mmol) hinzugegeben. Nach 3,5 Stunden bei 65°C wurde die Reaktion abgeschreckt, indem eine Acetonitrillösung (7,00 ml), die Biphenyl (0,125 g) als inneren HPLC-Standard enthielt, hinzugegeben und auf Umgebungstemperatur abgekühlt wurde. Analyse durch quantitative und chirale HPLC zeigte 100% Umwandlung von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, wobei Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 85% Ausbeute (85% Chemoselektivität) und 94% enantiomerem Überschuß des S-Enantiomers erzeugt wurde.
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung von Methyl-(2S)-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist) mit Rückführung des Katalysators in den Kreislauf
  • Ein chiraler Zirconiumkomplex wurde hergestellt, indem Zirconium(IV)-acetylacetonat (0,73 g, 1,5 mmol) mit IIIb, wobei R6 H ist (1,61 g, 3,0 mmol), in Toluol (5 ml) für 1 Stunde bei 50°C gerührt wurde. Zu der resultierenden Lösung wurden Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (4,5 g, 20 mmol) und zusätzliches Toluol (4 ml) hinzugegeben. Die Temperatur wurde auf 65°C erhöht und dann wurden zwei gesonderte Lösungen von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (17,96 g, 80 mmol in 53 g Toluol) und eine 70 gew.-%ige Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser (11,59 g, 90 mmol) gleichzeitig gemeinsam dem Reaktionsgemisch zugeführt. Die Geschwindigkeiten der Zugabe wurden so gesteuert, daß die Zufuhr von tert-Butylhydroperoxid in 30 Minuten abgeschlossen war und die Zufuhr von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat in 2,25 Stunden abgeschlossen war. Nachdem beide Zufuhren vollständig waren, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 2 Stunden bei 65°C gerührt, auf 10°C abgekühlt und filtriert. Das isolierte feste Produkt der Formel Ia wurde mit Toluol (2 × 8 g) gewaschen und dann im Vakuum bei 45°C getrocknet.
  • Das Filtrat von der vorhergehenden Reaktion wurde im Vakuum bei 30°C eingedampft und mit Toluol (etwa 7 g) verdünnt, um ein Gesamtgewicht von 20 g zu ergeben. Diese Lösung wurde mit Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (2,25 g, 10 mmol) und Toluol (6,65 g) beschickt und auf 65°C erwärmt, und die Lösungen von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (20,21 g, 90 mmol, in 55,35 g Toluol) und tert-Butylhydroperoxid (12,88 g, 100 mmol) wurden wie zuvor beschrieben gemeinsam zugeführt. Nachdem beide Zufuhren vollständig waren, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 1,5 Stunden bei 65°C gerührt, auf 10°C abgekühlt und filtriert. Das isolierte feste Produkt der Formel Ia wurde wie zuvor gewaschen und getrocknet.
  • Unter Verwendung des Filtrats von dem vorhergehenden Lauf wurde das Verfahren der Rückführung in den Kreislauf wie im vorherigen Abschnitt beschrieben ein zweites Mal wiederholt, außer daß 13,52 g (105 mmol) tert-Butylhydroperoxid verwendet wurden.
  • Das Verfahren der Rückführung in den Kreislauf wurde ein drittes Mal wie zuvor wiederholt, außer daß 19,31 g (150 mmol) tert-Butylhydroperoxid verwendet wurden und das Reaktionsgemisch für 3 Stunden bei 65°C gehalten wurde, nachdem beide Zufuhren abgeschlossen waren.
  • Die Ergebnisse aus diesen Reaktionen, die in der nachstehenden Tabelle E12 angegeben sind, wurden durch HPLC-Analyse sowohl der isolierten Feststoffe als auch der Filtrate aus jeder Reaktion bestimmt. Der enantiomere Überschuß (ee) der Gesamtreaktion bezeichnet den enantiomeren Nettoüberschuß von Ia, der während des Laufs erzeugt wird, und ist ein gewogenes Mittel des enantiomeren Überschusses von Ia in der Feststoff und Filtratphase. Der enantiomere Überschuß des festen, isolierten Ia kann höher sein als der enantiomere Überschuß der Reaktion, weil die Kristallisation von Ia aus dem Reaktionsgemisch den Feststoff mit dem vorherrschenden Enantiomer anreichern kann. TABELLE E12
    Figure 00320001
    • a Ausbezogen auf IIa, hinzugegeben zu der Reaktion während dieses Schritts.
    • b Positive Werte des enantiomeren Überschusses (ee) zeigen einen Überschuß des S-Enantiomers an.
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung von Methyl-(2S)-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist) mit Rückführung in den Kreislauf und Makeup des Katalysators
  • Ein chiraler Zirconiumkomplex wurde hergestellt, indem Zirconium(IV)-acetylacetonat (0,73 g, 1,5 mmol) mit IIIb, wobei R6 H ist (1,61 g, 3,0 mmol), in Toluol (4,7 g) für 40 Minuten bei 65°C gerührt wurde. Zu der resultierenden Lösung wurde Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (4,55 g, 20 mmol) und zusätzliches Toluol (8,7 g) hinzugegeben. Zwei gesonderte Lösungen von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (18,38 g, 82 mmol in 54 g Toluol) und einer 70 gew.-%igen Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser (18,02 g, 140 mmol) wurden gleichzeitig gemeinsam dem Reaktionsgemisch zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 65°C gehalten wurde. Die Geschwindigkeiten der Zugabe wurden so gesteuert, daß die tert-Butylhydroperoxid-Zufuhr in 30 Minuten abgeschlossen war und die Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat-Zufuhr in 2,5 Stunden abgeschlossen war. Nachdem beide Zufuhren vollständig waren, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 2 Stunden bei 65°C gerührt, auf 10°C abgekühlt und filtriert. Die resultierenden isolierten Feststoffe von Ia wurden mit Toluol (2 × 8 g) gewaschen und dann im Vakuum bei 45°C getrocknet. Das Filtrat (Reaktionsfiltrat und Toluolwaschung) wurde mit wässerigem Natriumbisulfit (pH mit Natriumcarbonat auf 8,8 eingestellt) gewaschen, von der wässerigen Phase getrennt und dann im Vakuum bei 30°C eingeengt, wobei eine Flüssigkeit bereitgestellt wurde, die 10,4 g wog.
  • Eine Katalysator-Makeup-Lösung wurde durch Erhitzen von IIIb, wobei R6 H ist, (1,07 g, 2 mmol) und Zirconium(IV)-acetylacetonat (0,195 g, 0,4 mmol) in Toluol (2,73 g) bei 50°C für 1 Stunde hergestellt. Das eingeengte Filtrat aus dem vorherigen Lauf wurde mit 1,0 g der Katalysator-Makeup-Lösung (0,5 mmol IIIb, wobei R6 H ist, 0,1 mmol Zirconium(IV)-acetylacetonat) beschickt. Nach dem Erhitzen des Gemisches auf 65°C wurde Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (2,29 g, 10 mmol) hinzugegeben und dann wurden die Lösungen von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (20,64 g, 92 mmol in 61 g Toluol) und tert-Butylhydroperoxid (18,02 g, 140 mmol) wie zuvor beschrieben gemeinsam zugeführt. Nachdem beide Zufuhren vollständig waren, wurde das Reaktionsgemisch für 1 weitere Stunde bei 65°C gerührt und auf 10°C abgekühlt. Nach dem Hinzufügen von Wasser (10 ml) zu dem Reaktionsgemisch wurde es filtriert und die isolierten Feststoffe wurden wie zuvor getrocknet. Das Filtrat wurde wie zuvor gewaschen, abgetrennt und eingeengt, wobei eine Flüssigkeit bereitgestellt wurde, die 9,85 g wog.
  • Unter Verwendung des eingeengten Filtrats aus dem vorherigen Lauf wurde das Verfahren der Rückführung in den Kreislauf (einschließlich Katalysator-Makeup) wie in dem vorherigen Abschnitt beschrieben ein zweites Mal wiederholt, außer daß das tert-Butylhydroperoxid über 1,75 Stunden zugeführt wurde und das Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat über 3 Stunden zugeführt wurde. Die Feststoffe und das Filtrat wurden wie zuvor behandelt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei eine Flüssigkeit bereitgestellt wurde, die 10,77 g wog.
  • Unter Verwendung des eingeengten Filtrats aus dem vorherigen Lauf wurde das Verfahren der Rückführung in den Kreislauf (einschließlich Katalysator-Makeup) wie in dem vorherigen Abschnitt beschrieben ein drittes Mal wiederholt, außer daß das tert-Butylhydroperoxid über 2 Stunden zugeführt wurde. Die Feststoffe und das Filtrat wurden wie zuvor behandelt.
  • Die Ergebnisse aus diesen Reaktionen, die nachstehend in Tabelle E13 berichtet werden, wurden durch HPLC-Analyse sowohl der isolierten Feststoffe von Ia als auch der Filtrate von jeder Reaktion bestimmt. Der enantiomere Überschuß (ee) der Gesamtreaktion bezeichnet den enantiomeren Nettoüberschuß von Ia, erzeugt während des Laufs, und ist ein gewogenes Mittel des enantiomeren Überschusses von Ia in der Feststoff und Filtratphase. Der enantiomere Überschuß des festen, isolierten Ia kann höher sein als der enantiomere Überschuß der Reaktion, da die Kristallisation von Ia aus dem Reaktionsgemisch den Feststoff mit dem vorherrschenden Enantiomer anreichern kann. TABELLE E13 Ergebnisse von der Rückführung des Katalysators IIIb, wobei R6 H ist, in den Kreislauf mit Katalysator-Makeup
    Figure 00340001
    • a Ausbezogen auf IIa, hinzugegeben zu der Reaktion während dieses Schritts.
    • b Positive Werte des enantiomeren Überschusses (ee) zeigen einen Überschuß des S-Enantiomers an.
  • BEISPIEL 14
  • Herstellung von Methyl-(2S)-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Formel Ia, wobei R1 OCH3 ist und R4 Cl ist) bei Verwendung anderer Liganden der Formel III oder IV
  • Die Reaktionsbedingungen, Reagenzien und Reagenzienmengen für die folgenden Beispiele sind in den Tabellen E14A und E14b angegeben. Die Umwandlung von IIa (R1 ist OCH3, R4 ist Cl) und die Ausbeute von Ia (R1 ist OCH3 R4 ist Cl) beziehen sich auf die Menge des begrenzenden Reagenzes IIa, die in diesen Reaktionen verwendet wird.
  • Allgemeine Verfahrensweise: Ein chiraler Zirconiumkomplex wurde hergestellt, indem entweder Zirconium(IV)-isopropoxid oder Zirconium(IV)-acetylacetonat mit einem chiralen Liganden in Toluol (1-2 ml) bei 50°C für 1 Stunde gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und dann wurde eine Toluollösung (2,00 ml) von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (0,250 g/ml; 0,500 g, 2,23 mmol von Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat) hinzugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf die in den Tabellen E14A und E14B angebene Temperatur erwärmt, und dann wurde eine 70 gew.-%ige Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Wasser (0,316 g, 0,340 ml, 2,46 mmol (1,10 Äquivalente) oder 0,359 g, 0,386 ml, 2,79 mmol(1,25 Äquivalente)) hinzugegeben. Nach der angegebenen Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril (7,0 ml) verdünnt. Die Ergebnisse der Analyse durch quantitative und chirale HPLC sind in den Tabellen E14A und E14B angegeben. Die in den Tabellen E14A und E14B spezifizierten (R6)n sind an jedem Phenylring gleich.
    Figure 00350001
    TABELLE 14A Ausbeute und ee (enantiomerer Überschuß) von Ia (R1 ist OCH3, R4 ist Cl), erhalten mit Liganden der Formel III (J ist J-1 und p ist 0)
    Figure 00350002
    • a Die Anzahl von Aquivalenten relativ zu der verwendeten Menge von IIa.
    • b 0,04 Äquivalente des Zr-Komplex-Ausgangsmaterials wurden relativ zu der Menge von IIa für alle Läufe verwendet.
    • c Positive Werte des enantiomeren Überschusses (ee) zeigen einen Überschuß des S-Enantiomers an, negative Werte zeigen einen Überschuß des R-Enantiomers an.
  • Figure 00360001
  • TABELLE E14B Ausbeute und ee (enantiomerer Überschuß) von Ia (R1 ist OCH3, R4 ist Cl), erhalten mit Liganden der Formel III (J ist J-5 oder J-9, jedes q ist 0) und IVa
    Figure 00360002
    • a Die Anzahl der Äquivalente relativ zu der verwendeten Menge von IIa.
    • b Positive Werte des enantiomeren Überschusses (ee) zeigen einen Überschuß des S-Enantiomers an; negative Werte zeigen einen Überschuß des R-Enantiomers an.
  • Durch die hier beschriebenen Verfahrensweisen zusammen mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren können die in den Tabellen 1-3 gekennzeichneten Liganden und ihre Zirconiumkomplexe hergestellt werden. Tabelle 4 veranschaulicht Beispiele hydroxylierter Verbindungen der Formel I, herstellbar aus den entsprechenden β-Carbonylverbindungen der Formel II gemäß dem Verfahren der Erfindung. Die folgenden Abkürzugen werden in der Tabellen verwendet, welche folgen: „t" bedeutet tertiär, „s" bedeutet sekundär, „n" bedeutet normal, „i" bedeutet iso, „c" bedeutet cyclo, „Me" bedeutet Methyl, „Et" bedeutet Ethyl, „Pr" bedeutet Propyl, „i-Pr" bedeutet Isopropyl, „Bu" bedeutet Butyl, „Ph" bedeutet Phenyl, „OMe" bedeutet Methoxy, „OEt" bedeutet Ethoxy, "SMe" bedeutet Methylthio, „SEt" bedeutet Ethylthio, „CN" bedeutet Cyano, „NO2" bedeutet Nitro, „TMS" bedeutet Trimethylsilyl, „S(O)Me" bedeutet Methylsulfinyl und „S(O2)Me" bedeutet Methylsulfonyl. Der Klarheit wegen sind Beispiele von Verbindungen der Formel III (oder ihrer Enantiomere) in den Tabellen 2A und 2B veranschaulicht, und Beispiele von Verbindungen der Formel IV (oder ihrer Enantiomere) sind in den Tabellen 3A und 3B veranschaulicht, wobei die stereochemische Beziehung zwischen J und den in L eingeschlossenen verbindenden stickstoffhaltigen Bindungen speziell als L-1 bis L-12, gezeigt in Tabelle 1, dargestellt ist. Die Teile der Formel III oder der Formel IV oder ihrer Enantiomere, verbunden mit den stickstoffhaltigen Bindungen von L, sind mit A1 und A2 bezeichnet. TABELLE 1 Veranschaulichende Beispiele von L
    Figure 00370001
    TABELLE 2A
    Figure 00380001
    (Fortseztung)
    Figure 00390001
    TABELLE 2B
    Figure 00390002
    TABELLE 3A
    Figure 00400001
    TABELLE 3B
    Figure 00400002
    TABELLE 4 Veranschaulichende Beispiele hydroxylierter Verbinungen der Formel I, herstellbar aus den entsprechenden β-Dicarbonylverbindungen der Formel II gemäß dem Verfahren der Erfindung. (* zeigt ein Hydroxylierungszentrum an, umfassend die Hydroxygruppe, eingeführt durch das Verfahren der Erfindung. Wenn ein Molekül keine Spiegelebene der Symmetrie durch das Hydroxylierungszentrum hat, ist das Hydroxylierungszentrum ein chirales Zentrum.)
    Figure 00410001
    (Fortsetzung) Veranschaulichende Beispiele hydroxylierter Verbinungen der Formel I, herstellbar aus den entsprechenden β-Dicarbonylverbindungen der Formel II gemäß dem Verfahren der Erfindung. (* zeigt ein Hydroxylierungszentrum an, umfassend die Hydroxygruppe, eingeführt durch das Verfahren der Erfindung. Wenn ein Molekül keine Spiegelebene der Symmetrie durch das Hydroxylierungszentrum hat, ist das Hydroxylierungszentrum ein chirales Zentrum.)
    Figure 00420001
    (Fortsetzung) Veranschaulichende Beispiele hydroxylierter Verbinungen der Formel I, herstellbar aus den entsprechenden β-Dicarbonylverbindungen der Formel II gemäß dem Verfahren der Erfindung. (* zeigt ein Hydroxylierungszentrum an, umfassend die Hydroxygruppe, eingeführt durch das Verfahren der Erfindung. Wenn ein Molekül keine Spiegelebene der Symmetrie durch das Hydroxylierungszentrum hat, ist das Hydroxylierungszentrum ein chirales Zentrum.)
    Figure 00430001
    (Fortsetzung) Veranschaulichende Beispiele hydroxylierter Verbinungen der Formel I, herstellbar aus den entsprechenden β-Dicarbonylverbindungen der Formel II gemäß dem Verfahren der Erfindung. (* zeigt ein Hydroxylierungszentrum an, umfassend die Hydroxygruppe, eingeführt durch das Verfahren der Erfindung. Wenn ein Molekül keine Spiegelebene der Symmetrie durch das Hydroxylierungszentrum hat, ist das Hydroxylierungszentrum ein chirales Zentrum.)
    Figure 00440001

Claims (42)

  1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, die an dem Hydroxylierungszentrum, angezeigt durch *
    Figure 00450001
    achiral, racemisch oder enantiomer angereichert ist, wobei R1 H; oder Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, ein Phenylring, ein Phenoxyring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist; R2 H; oder Alkyl, Cycloalkyl, ein Phenylring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist; R3 H; oder Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, ein Phenylring, ein Phenoxyring oder ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, jeweils gegebenenfalls substituiert, ist; oder R2 und R3 zusammengenommen werden können, um eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 3 bis 6 Gliedern zu bilden, einschließend mindestens ein Kohlenstoffglied, gegebenenfalls einschließend nicht mehr als zwei Kohlenstoffglieder wie C(=O), gegebenenfalls einschließend ein Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, und gegebenenfalls kondensiert zu einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls substituiert ist; oder R1 und R3 zusammengenommen werden können, um eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 2 bis 5 Gliedern zu bilden, einschließend mindestens ein Kohlenstoffglied, gegebenenfalls einschließend nicht mehr als ein Kohlenstoffglied wie C(=O) und gegebenenfalls kondensiert zu einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls substituiert ist; umfassend: Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00450002
    wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit einem Zirconiumkomplex und einem Oxidationsmittel.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in den Formeln I und II R1 Alkoxy ist; R2 Alkyl ist; R3 gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, oder R2 und R3 zusammengenommen werden können, um eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 3 bis 4 Kohlenstoffgliedern, gegebenenfalls kondensiert zu einem gegebenenfalls substituierten Phenylring, zu bilden.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel IIa
    Figure 00460001
    ist, wobei R1 C1-C3-Alkoxy ist und R4 F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist; und die Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ia
    Figure 00460002
    ist, die an dem Hydroxylierungszentrum, angezeigt durch *, racemisch oder enantiomer angereichert ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Oxidationsmittel aus Wasserstoffperoxid oder einem Monoether von. Wasserstoffperoxid ausgewählt ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Oxidationsmittel tert-Butylhydroperoxid ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Zirconiumkomplex aus Zirconium(IV)-C1-C4-alkoxid oder Zirconium(IV)-acetylacetonat ausgewählt ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Zirconiumkomplex Zirconium(IV)-acetylacetonat ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Zirconiumkomplex Zirconium und einen chiralen Liganden der Formel III
    Figure 00460003
    umfaßt, wobei J eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 2 bis 4 Gliedern ist, bestehend aus mindestens einem Kohlenstoffatomglied und gegebenenfalls einem Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, von der nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomglieder wie C(=O) substituiert sind; wobei die Verbindungskette gegebenenfalls durch benachbarte Glieder der Verbindungskette zu 1 oder 2 Ringen oder Ringsystemen kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C3-C8-Cycloalkylring, einem nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring, einem Phenylring oder einem 1,2-Naphthalinylringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist; derart, daß die angebundenen Stickstoffatome in einer stereospezifischen Orientierung in Bezug auf J und aufeinander wie geschildert gehalten werden; jedes R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen; NO2; Cyano; C2-C5-Alkoxycarbonyl; N(C1-C4-Alkyl)2; CON(C1-C4-Alkyl)2; C1-C4-Alkoxy; C2-C5-Alkylcarbonyloxy; C2-C5-Alkoxycarbonyloxy; gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyloxy; (C1-C4-Alkyl)silyl; Tri(C1-C4-alkyl)siloxy; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Phenylringen; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl; Adamantyl; einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls substituiert ist; und wenn zwei R6 an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebunden sind, die zwei R6 mit dem Phenylring zusammengenommen werden können, um ein Naphthalinringsystem, gegebenenfalls substituiert an jedem Ring des Naphthalinringsystems, zu bilden; und jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei jeder Phenylring in Formel III einen R6-Substituenten ortho zu der -OH-Funktion hat.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der chirale Ligand der Formel III ein Ligand der Formel IIIa
    Figure 00470001
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der chirale Ligand der Formel III ein Ligand der Formel IIIb
    Figure 00480001
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Zirconiumkomplex Zirconium und einen chiralen Liganden der Formel ent-III
    Figure 00480002
    umfaßt, wobei J eine gegebenenfalls substituierte Verbindungskette aus 2 bis 4 Gliedern ist, bestehend aus mindestens einem Kohlenstoffatomglied und gegebenenfalls einem Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, von der nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomglieder wie C(=O) substituiert sind; wobei die Verbindungskette gegebenenfalls durch benachbarte Glieder der Verbindungskette zu 1 oder 2 Ringen oder Ringsystemen kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C3-C8-Cycloalkylring, einem nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring, einem Phenylring oder einem 1,2-Naphthalinylringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist; derart, daß die angebundenen Stickstoffatome in einer stereospezifischen Orientierung in Bezug auf J und aufeinander wie geschildert gehalten werden; jedes R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen; NO2; Cyano; C2-C5-Alkoxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2; CON(C1-C4-Alkyl)2; C1-C4-Alkoxy; C2-C5-Alkylcarbonyloxy; C2-C5-Alkoxycarbonyloxy; gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyloxy; (C1-C4-Alkyl)silyl; Tri(C1-C4-alkyl)siloxy; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Phenylringen; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl; Adamantyl; einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls substituiert ist; und wenn zwei R6 an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebunden sind, die zwei R6 mit dem Phenylring zusammengenommen werden können, um ein Naphthalinringsystem, gegebenenfalls substituiert an jedem Ring des Naphthalinringsystems, zu bilden; und jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei jeder Phenylring in Formel ent-III einen R6-Substituenten ortho zu der -OH-Funktion hat.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der chirale Ligand der Formel ent-III ein Ligand der Formel
    Figure 00490001
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der chirale Ligand der Formel ent-III ein Ligand der Formel en-IIIb
    Figure 00490002
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  16. Zirconiumkomplex, umfassend Zirconium und einen chiralen Liganden der Formel III
    Figure 00490003
    wobei J eine Verbindungskette aus 2 bis 4 Gliedern ist, bestehend aus mindestens einem Kohlenstoffatomglied und gegebenenfalls einem Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, von der nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomglieder wie C(=O) substituiert sind; wobei die Verbindungskette gegebenenfalls durch benachbarte Glieder der Verbindungskette zu 1 oder 2 Ringen oder Ringsystemen kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C3-C8-Cycloalkylring, einem nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring, einem Phenylring oder einem 1,2-Naphthalinylringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; derart, daß die angebundenen Stickstoffatome in einer stereospezifischen Orientierung in Bezug auf J und aufeinander wie geschildert gehalten werden; oder J ist
    Figure 00500001
    jedes R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen; NO2; Cyano; C2-C5-Alkoxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2; CON(C1-C4-Alkyl)2; C1-C4-Alkoxy; C2-C5-Alkylcarbonyloxy; C2-C5-Alkoxycarbonyloxy; gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyloxy; (C1-C4-Alkyl)silyl; Tri(C1-C4-alkyl)siloxy; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Phenylringen; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl; Adamantyl; einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; und wenn zwei R6 an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebunden sind, die zwei R6 mit dem Phenylring zusammengenommen werden können, um ein Naphthalinringsystem, gegebenenfalls substituiert an jedem Ring des Naphthalinringsystems mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, zu bilden; jedes R8 unabhängig aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen und Nitro ausgewählt ist; jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und jedes q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
  17. Zirconiumkomplex nach Anspruch 16, wobei jeder Phenylring in Formel III einen R6-Substituenten ortho zu der -OH-Funktion hat.
  18. Zirconiumkomplex nach Anspruch 17, wobei der chirale Ligand der Formel III ein Ligand der Formel IIIa
    Figure 00500002
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  19. Zirconiumkomplex nach Anspruch 17, wobei der chirale Ligand der Formel III ein Ligand der Formel IIIb
    Figure 00510001
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  20. Zirconiumkomplex nach Anspruch 16, wobei J ist
    Figure 00510002
    jedes R7 unabhängig aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt ist; und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  21. Zirconiumkomplex, umfassend Zirconium und einen chiralen Liganden der Formel ent-III
    Figure 00520001
    wobei J eine Verbindungskette aus 2 bis 4 Gliedern ist, bestehend aus mindestens einem Kohlenstoffatomglied und gegebenenfalls einem Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, von der nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomglieder wie C(=O) substituiert sind; wobei die Verbindungskette gegebenenfalls durch benachbarte Glieder der Verbindungskette zu 1 oder 2 Ringen oder Ringsystemen kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C3-C8-Cycloalkylring, einem nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring, einem Phenylring oder einem 1,2-Naphthalinylringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; derart, daß die angebundenen Stickstoffatome in einer stereospezifischen Orientierung in Bezug auf J und aufeinander wie geschildert gehalten werden; oder J ist
    Figure 00520002
    jedes R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen; NO2; Cyano; C2-C5-Alkoxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2; CON(C1-C4-Alkyl)2; C1-C4-Alkoxy; C2-C5-Alkylcarbonyloxy; C2-C5-Alkoxycarbonyloxy; gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyloxy; (C1-C4-Alkyl)silyl; Tri(C1-C4-alkyl)siloxy; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Phenylringen; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl; Adamantyl; einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; und wenn zwei R6 an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebunden sind, die zwei R6 mit dem Phenylring zusammengenommen werden können, um ein Naphthalinringsystem, gegebenenfalls substituiert an jedem Ring des Naphthalinringsystems mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, zu bilden; jedes R8 unabhängig aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen und Nitro ausgewählt ist; jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und jedes q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
  22. Zirconiumkomplex nach Anspruch 21, wobei jeder Phenylring in Formel ent-III einen R6-Substituenten ortho zu der -OH-Funktion hat.
  23. Zirconiumkomplex nach Anspruch 22, wobei der chirale Ligand der Formel ent-III ein Ligand der Formel ent-IIIa
    Figure 00530001
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  24. Zirconiumkomplex nach Anspruch 17, wobei der chirale Ligand der Formel ent-III ein Ligand der Formel ent-IIIb
    Figure 00530002
    ist, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  25. Zirconiumkomplex nach Anspruch 21, wobei J ist
    Figure 00530003
    Figure 00540001
    jedes R7 unabhängig aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt ist; und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  26. Chirale Verbindung der Formel III
    Figure 00540002
    wobei J eine Verbindungskette aus 2 bis 4 Gliedern ist, bestehend aus mindestens einem Kohlenstoffatomglied und gegebenenfalls einem Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, von der nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomglieder wie C(=O) substituiert sind; wobei die Verbindungskette gegebenenfalls durch benachbarte Glieder der Verbindungskette zu 1 oder 2 Ringen oder Ringsystemen kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C3-C8-Cycloalkylring, einem nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring, einem Phenylring oder einem 1,2-Naphthalinylringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1- 4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; derart, daß die angebundenen Stickstoffatome in einer stereospezifischen Orientierung in Bezug auf J und aufeinander wie geschildert gehalten werden; oder J ist
    Figure 00540003
    jedes R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen; NO2; Cyano; C2-C5-Alkoxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2; CON(C1-C4-Alkyl)2; C1-C4-Alkoxy; C2-C5-Alkylcarbonyloxy; C2-C5-Alkoxycarbonyloxy; gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyloxy; (C1-C4-Alkyl)silyl; Tri(C1-C4-alkyl)siloxy; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Phenylringen; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl; Adamantyl; einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; und wenn zwei R6 an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebunden sind, die zwei R6 mit dem Phenylring zusammengenommen werden können, um ein Naphthalinringsystem, gegebenenfalls substituiert an jedem Ring des Naphthalinringsystems mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, zu bilden; jedes R8 unabhängig aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen und Nitro ausgewählt ist; jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und jedes q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; mit der Maßgabe, daß (a), wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; (b) wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel III, ist, an einem Phenylring n gleich 2 ist und (R6)n 3-t-Butyl-5-methyl ist, dann (R6)n an dem anderen Phenylring von 3-t-Butyl-5-methyl verschieden ist; und (c), wenn J ein 1,1'-Binaphthalinylringsystem, verbunden über die 2- und 2'-Position mit dem Rest von Formel III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  27. Chirale Verbindung nach Anspruch 26, die Formel IIIa
    Figure 00550001
    hat, wobei jedes R6 gleich ist und aus N und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  28. Chirale Verbindung nach Anspruch 26, die Formel IIIb
    Figure 00560001
    hat, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  29. Chirale Verbindung nach Anspruch 26, wobei J ist
    Figure 00560002
    jedes R7 unabhängig aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt ist; und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  30. Chirale Verbindung der Formel ent-III
    Figure 00560003
    wobei J eine Verbindungskette aus 2 bis 4 Gliedern ist, bestehend aus mindestens einem Kohlenstoffatomglied und gegebenenfalls einem Glied, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, von der nicht mehr als zwei Kohlenstoffatomglieder wie C(=O) substituiert sind; wobei die Verbindungskette gegebenenfalls durch benachbarte Glieder der Verbindungskette zu 1 oder 2 Ringen oder Ringsystemen kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C3-C8-Cycloalkylring, einem nichtaromatischen heterocyclischen C3-C8-Ring, einem Phenylring oder einem 1,2-Naphthalinylringsystem, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1- 4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; derart, daß die angebundenen Stickstoffatome in einer stereospezifischen Orientierung in Bezug auf J und aufeinander wie geschildert gehalten werden; oder J ist
    Figure 00570001
    jedes R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen; NO2; Cyano; C2-C5-Alkoxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2; CON(C1-C4-Alkyl)2; C1-C4-Alkoxy; C2-C5-Alkylcarbonyloxy; C2-C5-Alkoxycarbonyloxy; gegebenenfalls substituiertem Phenylcarbonyloxy; (C1-C4-Alkyl)silyl; Tri(C1-C4-alkyl)siloxy; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Phenylringen; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C2-Alkyl; Adamantyl; einem Phenylring oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, substituiert ist; und wenn zwei R6 an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebunden sind, die zwei R6 mit dem Phenylring zusammengenommen werden können, um ein Naphthalinringsystem, gegebenenfalls substituiert an jedem Ring des Naphthalinringsystems mit Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkoxy, Halogen und Nitro, zu bilden; jedes R8 unabhängig aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen und Nitro ausgewählt ist; jedes n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und jedes q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; mit der Maßgabe, daß (a), wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel ent-III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; (b) wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden ist über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel ent-III, an einem Phenylring n gleich 2 ist und (R6)n 3-t-Butyl-5-methyl ist, dann (R6)n an dem anderen Phenylring anders als 3-t-Butyl-5-methyl ist; (c) wenn J ein C6-Cycloalkylring, verbunden über benachbarte Kohlenstoffatome mit dem Rest von Formel ent-III, ist, an einem Phenylring n gleich 2 ist und (R6)n 3-t-Butyl-5-methyl ist, dann (R6)n an dem anderen Phenylring von 3-t-Butyl-5-methyl verschieden ist; und (d) wenn J ein 1,1'-Binaphthalinylringsystem, verbunden über die 2- und 2'-Position mit dem Rest von Formel III, ist, dann mindestens ein n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
  31. Chirale Verbindung nach Anspruch 30, die Formel ent-IIIa
    Figure 00580001
    hat, wobei R6 H ist.
  32. Chirale Verbindung nach Anspruch 30, die Formel ent-IIIb
    Figure 00580002
    hat, wobei jedes R6 gleich ist und aus H und C(CH3)3 ausgewählt ist.
  33. Chirale Verbindung nach Anspruch 30, wobei J gleich
    Figure 00580003
    Figure 00590001
    ist, jedes R7 unabhängig aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt ist; und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  34. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel V
    Figure 00590002
    wobei R C1-C3-Alkoxy ist; und R4 F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist; unter Verwendung einer Verbindung der Formel Ia
    Figure 00590003
    wobei die Formeln V und Ia racemisch oder an dem chiralen Zentrum, angezeigt durch *, enantiomer angereichert sind, gekennzeichnet durch: Herstellen der Verbindung der Formel Ia durch das Verfahren nach Anspruch 3.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei R1 OCH3 ist; und R4 Cl ist.
  36. Verfahren nach Anspruch 34, wobei die Formeln V und Ia mit dem S-Isomer enantiomer angereichert sind.
  37. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel V
    Figure 00600001
    wobei R1 gleich C1-C3-Alkoxy ist; R4 gleich F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist; und Formel V racemisch oder an dem chiralen Zentrum, angezeigt durch *, enantiomer angereichert ist, umfassend die Schritte: (a) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel IIa
    Figure 00600002
    wobei R1 gleich C1-C3-Alkoxy ist und R4 gleich F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist; mit einem Zirconiumkomplex und einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel Ia
    Figure 00600003
    herzustellen, die racemisch oder an dem chiralen Zentrum, angezeigt durch *, enantiomer angereichert ist; (b) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel Ia mit H2NNHR9, wobei R9 eine Schutzgruppe ist, um eine Verbindung der Formel 8 zu erzeugen
    Figure 00600004
    (c) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 8 mit einem Formaldehydäquivalent, um eine Verbindung der Formel 10 zu erzeugen
    Figure 00610001
    (d) Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel 10, um eine Verbindung der Formel 11 zu erzeugen; und
    Figure 00610002
    (e) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 11 mit einer Verbindung der Formel 12
    Figure 00610003
    wobei X1 eine austretende Gruppe ist; um die Verbindung der Formel V zu erzeugen.
  38. Verfahren nach Anspruch 37, wobei R1 gleich OCH3 ist und R4 gleich Cl ist.
  39. Verfahren nach Anspruch 37, wobei die Formeln V und Ia mit dem S-Isomer enantiomer angereichert sind.
  40. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel V
    Figure 00610004
    wobei R1 gleich C1-C3-Alkoxy ist; R4 gleich F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist; und Formel V racemisch oder an dem chiralen Zentrum, angezeigt durch *, enantiomer angereichert ist, umfassend die Schritte: (a) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel IIa
    Figure 00620001
    wobei R1 gleich C1-C3-Alkoxy ist; und R4 gleich F, Cl oder C1-C3-Fluoralkoxy ist; mit einem Zirconiumkomplex und einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel Ia
    Figure 00620002
    herzustellen, die racemisch oder an dem chiralen Zentrum, angezeigt durch *, enantiomer angereichert ist; (b) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel Ia mit H2NNH2, um eine Verbindung der Formel 14 zu erzeugen;
    Figure 00620003
    (c) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 14 mit einer Verbindung der Formel 12,
    Figure 00620004
    wobei X1 eine austretende Gruppe ist; um die Verbindung der Formel 15 zu erzeugen; und
    Figure 00620005
    (d) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel 15 mit einem Formaldehydäquivalent, um die Verbindung der Formel V zu erzeugen.
  41. Verfahren nach Anspruch 40, wobei R1 gleich OCH3 ist und R4 gleich Cl ist.
  42. Verfahren nach Anspruch 40, wobei die Formeln V und Ia mit dem S-Isomer enantiomer angereichert sind.
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