CN106928062B - 一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种α‑羟基‑β‑二羰基化合物手性富集的方法，包括以下步骤：α‑羟基‑β‑二羰基化合物完全溶解于有机溶剂A中进行重结晶，富集手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物；含有α‑羟基‑β‑二羰基化合物的母液添加到有机溶剂B中，添加卤代试剂反应后得到消旋体卤代反应产物；消旋体卤代反应产物溶解于有机溶剂C中，添加脱卤试剂反应后后得到β‑二羰基化合物；也可通过直接还原的方式实现消旋体α‑羟基‑β‑二羰基化合物向β‑二羰基化合物的转化。本发明方法可以经济高效地富集手性α‑羟基‑β‑二羰基化合物，并且消旋体α‑羟基‑β‑二羰基化合物可经过转化实现原料β‑二羰基化合物的高效回收再利用。

Description

一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法
技术领域
本发明涉及一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，具体涉及一种经济高效地富集手性α-羟基-β-二羰基化合物及消旋体α-羟基-β-二羰基化合物回收再利用的方法。
背景技术
手性α-羟基-β-二羰基化合物是很多天然产物、农药、医药分子的结构单元，如S型5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯是合成噁二嗪类杀虫剂茚虫威的关键中间体。该杀虫剂的S体是杀虫的有效构型，出于提高有效活性及环境保护的考虑，国外一些农药登记部门只认可登记有效的单一活性的异构体，不允许将过多的异构体释放到环境中去。因而在农药及医药行业开发经济高效的单一光学活性异构的终产物富集方法成为一种趋势。
近年来，人们对于β-二羰基化合物的α-位的不对称羟基化进行了广泛的研究。如Min Lu等人利用手性磷酸做催化剂及亚硝基化合物做氧化剂对β-二羰基化合物进行立体选择性催化氧化，de值高达98％，但该类体系的缺点是亚硝基化合物易于氧化，复杂结构的手性磷酸不能大规模购买到；四川大学的冯晓明课题组利用其冯氏催化剂在过氧叔丁醇的氧化作用下，可以实现β-二羰基化合物α-位的高立体选择性氧化，但同样的该类催化剂未商品化且难易回收利用。King Kuok(Mimi)Hii课题组及Min Shi课题组利用手性钯催化来进行不对称α-位的不对称羟基化，该类催化剂的缺点是不易回收且配体复杂，且对氧化剂也有特殊的要求。
商业化金鸡纳生物碱类催化剂如辛克宁在β-二羰基化合物的手性α-羟基化过程中应用广泛，且可通过简单的后处理工艺进行回收再利用，可用于工业化合成中。但对于某些底物如5-氯-1,3-二氢-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，辛克宁的不对称催化氧化效果不近理想，ee值只能达到50％。如何利用廉价的手性催化剂及后续的处理工艺来提高目标产物的ee值，值得我们思考。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，通过重结晶进行手性富集后，可以经济高效地富集手性α-羟基-β-二羰基化合物，并且，重结晶进行手性富集可以实现对消旋体进行破坏再利用，实现消旋体α-羟基-β-二羰基化合物回收再利用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，包括以下步骤：
(1)α-羟基-β-二羰基化合物的手性富集：将式1所示的原料α-羟基-β-二羰基化合物完全溶解于有机溶剂A中，然后在冰水浴条件下保温0.5-5小时后，抽滤得手性富集的α-羟基-β-二羰基化合物，回收母液中的有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物；
(2)步骤(1)中回收母液中的有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物通过间接或者直接反应方式生成β-二羰基化合物(式3所示化合物)：
所述的间接反应方式包括以下步骤：
①母液中的有效体含量较低α-羟基-β-二羰基化合物的卤代反应及重结晶：将步骤(1)中得到的回收母液浓缩后添加到有机溶剂B中，在室温条件下缓慢加入卤代试剂，滴加完毕后在，在40-90℃保温反应至消旋体α-羟基-β-二羰基化合物转化率超过97％，脱溶产物重结晶后得到式2所示的消旋体卤代产物α-卤代-β-二羰基化合物；
②消旋体卤代产物的脱卤素反应：将步骤①获得的消旋体卤代产物溶解于有机溶剂C中，添加脱卤试剂后加氢还原脱卤反应至转化率超过95％，脱溶产物重结晶后得到式3所示的β-二羰基化合物；
所述的直接反应方式包括以下步骤：
将步骤(1)中得到回收母液中浓缩后添加到有机溶剂C中，回收母液中有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物(式1所示化合物)在碘化亚钐的还原作用下生成β-二羰基化合物(式3所示化合物)；
各化合物结构式和反应式如下：
Figure GDA0002123401310000021
上述技术方案中，所述的结构式和反应式中，R1为H、烷氧基、烷基、环烷基、环烷氧基、苯环、苯氧基环、五元或六元杂环等，R2为H、烷基、烷氧基、卤素等，可位于苯环的任意位置，X为氯或者溴；n为1-3；
优选R1为烷氧基，R2为卤素，n为1；
特别优选的R1为甲氧基，R2为5-氯基，n为1。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的原料α-羟基-β-二羰基化合物的ee值(S异构体含量减R异构体含量差值，下同)大于零可为0-100任意数值；所述的富集的手性α-羟基-β-二羰基化合物的ee值大于原料的ee值；所述的母液中的α-羟基-β-二羰基化合物的ee值小于原料的ee值。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的原料α-羟基-β-二羰基化合物与有机溶剂A的重量比为1:1～1:10。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的有机溶剂A可为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂中的任意一种，或两种及以上以任意比例混合而成的混合溶剂；优选为酯类溶剂；溶解α-羟基-β-二羰基化合物时，温度为-15℃～有机溶剂A的沸点。
优选的，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的任意一种，或两种及以上以任意比例混合而成的混合溶剂；所述的芳香族类溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯中的任意一种，或两种及以上以任意比例混合而成的混合溶剂；所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯中的任意一种或两种以任意比例混合而成的混合溶剂；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，或者任意两种以任意比例混合而成的混合溶剂，或者三种以任意比例混合而成的混合溶剂。
上述技术方案中，步骤(2)间接反应方式的步骤①中，回收母液中所述的有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物与有机溶剂B的重量比为1:1～1:10；回收母液中所述的α-羟基-β-二羰基化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1.02～1:3。
上述技术方案中，步骤(2)间接反应方式的步骤①中，所述的卤代试剂为氯气、液溴、碘、卤化氢、二氯亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、光气、双光气、固体三光气中的任意一种。
优选的，所述的卤代试剂为二氯亚砜或固体光气时，需加入有机碱，有机碱用量为消旋体α-羟基-β-二羰基化合物质量的1‰-5％；所述的有机碱为DMF、DMA、吡啶、三乙胺、二乙胺中的任意一种。
上述技术方案中，步骤(2)间接反应方式的步骤①中，所述的有机溶剂B可为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或极性溶剂中的任意一种。
优选的，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的任意一种；所述的芳香族类溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯中的任意一种；所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯中的任意一种；所述的极性溶剂为乙腈、丙酮中的任意一种。
上述技术方案中，步骤(2)间接反应方式的步骤②中，所述的脱卤试剂为锌粉、贵金属(如钯金属)，优选为锌粉；所述的消旋体卤代产物与脱卤试剂的摩尔比为1:0.001～1:3。
上述技术方案中，步骤(2)间接反应方式的步骤②中，所述的消旋体卤代产物与有机溶剂C的重量比为1:1～1:10。
上述技术方案中，步骤(2)间接反应方式的步骤②中，所述的有机溶剂C为冰醋酸、醇类溶剂或者极强性溶剂中的任意一种，或者芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、强极性溶剂中的任意一种与冰醋酸按照任意比例混合而成的混合溶剂。
优选的，所述的芳香族类溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯中的任意一种，或两种及以上以任意比例混合而成的混合溶剂；所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯中的任意一种或两种以任意比例混合而成的混合溶剂；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种，或者任意两种以任意比例混合而成的混合溶剂，或者三种以任意比例混合而成的混合溶剂。
上述技术方案中，步骤(2)直接反应方式步骤中，所述的回收母液中有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物与碘化亚钐的摩尔比为1:1～1:3；所述的α-羟基-β-二羰基化合物与有机溶剂D的重量比为1:1-1:20，所述的有机溶剂D为六甲基磷酰三胺或N-甲基吡咯烷酮等大极性溶剂，优选为六甲基磷酰三胺。
本发明方法的原理为，利用重结晶经济高效地对α-羟基-β-二羰基化合物进行手性富集后，对消旋体α-羟基-β-二羰基化合物进行破坏再利用，可实现原料β-二羰基化合物的高效回收再利用。
具体实施方式
以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述，但本发明并不限于以下描述内容：
实施例1：
一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，该方法中，原料α-羟基-β-二羰基化合物为5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，即结构式中R1为甲氧基，R2为5-氯，n为1，具体包括以下步骤：
(1)5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯手性富集：将10g 5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(S构型对映异构体过量即ee值为50)溶解于40g氯仿中，升温全溶后，降温至0-5℃在冰水浴条件下保温4h后，抽滤得7.26g手性富集的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(ee值为72)，回收母液中的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯；母液中5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的ee值为-4；
(2)母液中的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的卤代反应及重结晶：将步骤(1)母液中得到的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯50g溶于300mL二氯甲烷中，在室温条件下加0.005g有机碱DMF后，滴加卤代试剂二氯亚砜，滴毕升温回流24小时后，脱溶，用异丙醇重结晶得45.7g消旋体卤代产物5-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，收率85％；
(3)消旋体卤代产物5-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的的脱卤素反应：将5.2g步骤(2)获得的消旋体卤代产物溶于30g冰醋酸中，室温下加2.27g脱卤试剂锌粉后，继续搅拌2小时后，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取后脱溶得4.1g 5-氯-1,3-二氢-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，收率91％。
实施例2：
一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，该方法中，原料α-羟基-β-二羰基化合物为5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，即结构式中R1为甲氧基，R2为5-氯，n为1，具体包括以下步骤：
(1)5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯手性富集：将5g 5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(S构型对映异构体过量即ee值为60)溶解于20g甲苯中，升温全溶后，降温至0-10℃在冰水浴条件下保温4h后，抽滤得3.1g手性富集的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(ee值为82)，回收母液中的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯；母液中5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的ee值为2；
(2)母液中的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的卤代反应及重结晶：将步骤(1)母液中得到的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯25g溶于100g乙腈中，在室温条件下加6.5g卤代试剂三氯氧磷，滴毕升温回流3小时后，脱溶，加入50mL水，用饱和碳酸氢钠调至中性，用乙酸乙酯萃取后脱溶，用异丙醇重结晶得24.7g消旋体卤代产物5-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，收率92％；
(3)消旋体卤代产物5-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的的脱卤素反应：将10g步骤(2)获得的消旋体卤代产物溶于500ml甲醇中，室温下加0.5g质量分数为10％的脱卤试剂Pd/C后进行常温常压加氢反应，反应结束后将溶剂脱出，用异丙醇重结晶得7.0g5-氯-1,3-二氢-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，收率81％。
实施例3：
一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，该方法中，原料α-羟基-β-二羰基化合物为5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，即结构式中R1为甲氧基，R2为5-氯，n为1，具体包括以下步骤：
(1)5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯手性富集：将5g 5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(S构型对映异构体过量即ee值为57)溶解于20g甲醇中，升温全溶后，降温至0-10℃在冰水浴条件下保温4h后，抽滤得3.1g手性富集的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(ee值为83)，回收母液中的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯；母液中5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的ee值为3；
(2)将25g步骤(1)中母液中的α-羟基-β-二羰基化合物溶于75g六甲基磷酰三胺，在0℃加入42g碘化亚钐，保温24小时后，加入300mL水，用乙酸乙酯萃取后脱溶，用异丙醇重结晶得20.7g 5-氯-1,3-二氢-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，收率89％。
实施例4：
一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，该方法中，原料α-羟基-β-二羰基化合物为4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，即结构式中R1为甲氧基，R2为4-氯，n为1，具体包括以下步骤：
(1)4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯手性富集：将10g 4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(S构型对映异构体过量即ee值为50)溶解于30g乙酸甲酯中，升温全溶后，降温至0-5℃在冰水浴条件下保温4h后，抽滤得7.14g手性富集的4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(ee值为74)，回收母液中的4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯；母液中4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的ee值为-4；
(2)母液中的4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的卤代反应及重结晶：将步骤(1)母液中得到的4-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯50g溶于300mL二氯甲烷中，在室温条件下加0.007g有机碱DMF后，滴加卤代试剂二氯亚砜，滴毕升温回流12小时后，脱溶，用异丙醇重结晶得45.1g消旋体卤代产物4-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，收率84％；
(3)消旋体卤代产物4-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的的脱卤素反应：将5.2g步骤(2)获得的消旋体卤代产物溶于30g冰醋酸中，室温下加2.27g脱卤试剂锌粉后，继续搅拌2小时后，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取后脱溶得4.2g 4-氯-1,3-二氢-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯，收率92％。
实施例5：
一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，该方法中，原料α-羟基-β-二羰基化合物为5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯，即结构式中R1为乙氧基，R2为5-氯，n为1，具体包括以下步骤：
(1)5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯手性富集：将5g 5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(S构型对映异构体过量即ee值为55)溶解于10g乙酸乙酯和10g乙醇的混合溶剂中，升温全溶后，降温至0-10℃在冰水浴条件下保温4h后，抽滤得2.9g手性富集的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯(ee值为82)，回收母液中的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯；母液中5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯的ee值为2；
(2)母液中的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯的卤代反应及重结晶：将步骤(1)母液中得到的5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯25g溶于100g乙腈中，在室温条件下加6.3g卤代试剂三氯氧磷，滴毕升温回流3小时后，脱溶，加入50mL水，用饱和碳酸氢钠调至中性，用乙酸乙酯萃取后脱溶，用异丙醇重结晶得24.4g消旋体卤代产物5-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯，收率90％；
(3)消旋体卤代产物5-氯-1,3-二氢-2-氯-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯的的脱卤素反应：将10g步骤(2)获得的消旋体卤代产物溶于500ml甲醇中，室温下加0.5g质量分数为10％的脱卤试剂Pd/C后进行常温常压加氢反应，反应结束后将溶剂脱出，用异丙醇重结晶得7.0g5-氯-1,3-二氢-1-氧代-2H-茚-2-羧酸乙酯，收率81％。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)α-羟基-β-二羰基化合物的手性富集：将式1所示的原料α-羟基-β-二羰基化合物完全溶解于有机溶剂A中，然后在冰水浴条件下保温0.5-5小时后，抽滤得手性富集的α-羟基-β-二羰基化合物，回收母液中的有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物；
所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；
(2)步骤(1)中回收母液中的有效体含量较低的α-羟基-β-二羰基化合物通过以下方法生成式3所示的β-二羰基化合物：
①母液中的有效体含量较低α-羟基-β-二羰基化合物的卤代反应及重结晶：将步骤(1)中得到的回收母液浓缩后添加到有机溶剂B中，在室温条件下缓慢加入卤代试剂，滴加完毕后在，在40-90℃保温反应至消旋体α-羟基-β-二羰基化合物转化率超过97％，脱溶产物重结晶后得到式2所示的消旋体卤代产物α-卤代-β-二羰基化合物；
所述的有机溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的任意一种；
所述的卤代试剂为氯气、液溴、碘、卤化氢、二氯亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、光气、双光气、固体三光气中的任意一种；
②消旋体卤代产物的脱卤素反应：将步骤①获得的消旋体卤代产物溶解于有机溶剂C中，添加脱卤试剂后加氢还原脱卤反应至转化率超过95％，脱溶产物重结晶后得到式3所示的β-二羰基化合物；
所述的有机溶剂C为冰醋酸、氯苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；
所述的脱卤试剂为锌粉或贵金属钯；
各化合物结构式和反应式如下：
Figure FDA0002373487690000011
其中：R1为甲氧基或乙氧基；R2为卤素，位于苯环的任意位置；n为1；
所述的原料α-羟基-β-二羰基化合物的ee值为50-60；所述的富集的手性α-羟基-β-二羰基化合物的ee值大于原料的ee值；所述的母液中的α-羟基-β-二羰基化合物的ee值小于原料的ee值。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的原料α-羟基-β-二羰基化合物与有机溶剂A的重量比为1:1～1:10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤①中，回收母液中所述的α-羟基-β-二羰基化合物与有机溶剂B的重量比为1:1～1:10；回收母液中所述的α-羟基-β-二羰基化合物与卤代试剂的摩尔比为1:1.02～1:3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的卤代试剂为二氯亚砜或固体光气时，加入有机碱，有机碱用量为消旋体α-羟基-β-二羰基化合物质量的0.1-5％；所述的有机碱为DMF、DMA、吡啶、三乙胺、二乙胺中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤②中，所述的消旋体卤代产物与有机溶剂C的重量比为1:1～1:10；所述的消旋体卤代产物与脱卤试剂的摩尔比为1:0.001～1:3。
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