CN103626691A - 啶氧菌酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种啶氧菌酯的制备方法，1）将化合物（I）3-异色酮溶于甲醇和第一惰性溶剂中，反应后得到（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯；2）将（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶转化为钠盐，在极性溶剂中与季铵盐反应，然后加入（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯，得到（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯；3）（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛反应，水解得到（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯；4）（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯用碱和甲基化试剂处理得到啶氧菌酯。

Description

啶氧菌酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种本发明涉及杀菌剂啶氧菌酯的制备方法。
背景技术
甲氧基丙烯酸酯类(strobilurins)杀菌剂是一类低毒、高活性和广谱性的内吸性杀菌剂,具有保护、治疗和铲除作用。该类杀菌剂对于子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲等均有良好的活性,通过茎叶处理、种子处理在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类以及其它作物上使用，能防治多种作物的白粉病、锈病、霜霉病和稻瘟病等病害。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以其独特的作用机制、对环境极其友好的态度，几乎覆盖了全球主要杀菌剂市场。目前已有不下10个strobilurins类杀菌剂活跃在国际市场上，其中一些品种已成为大型农药公司利润排行榜中举足轻重的明星产品。
啶氧菌酯同样属于线粒体呼吸抑制剂，即通过在细胞色素b和c1间电子转移抑制线粒体的呼吸。防治对14-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、三羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。啶氧菌酯一旦被叶片吸收，就会在木质部中移动，随水流在运输系统中流动；它也在叶片表面的气相中流动并随着从气相中吸收进入叶片后又在木质部中流动。无雨条件下用啶氧菌酯[250g（a.i.）/hm2]喷雾处理的作物和将同样喷雾处理后2h的作物暴露于降雨量为lOmm、长达lh进行比较，结果表明两者对大麦叶枯病的防治效果是一致的。正是由于啶氧菌酯的内吸活性和熏蒸活性，因而施药后，有效成分能有效再分配及充分传递，因此啶氧菌酯比商品化的嘧菌酯和肟菌酷有更好的治疗活性。
目前文献报道合成啶氧菌酯的制备方法主要有：
（1）以邻甲基苯乙酸甲酯为原料，用甲醇钠或者氢化钠为碱与甲酸酯作用，再用硫酸二甲酯或其它醚化试剂得到中间体2-（2-甲基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯。经甲基卤代，再与6-三氟甲基-2-羟基吡啶缩合得到啶氧菌酯。EP0278595、US4822908、US5268488、US6162945、CN93117232和CN200810155355描述了主要中间体2-（2-卤代甲基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，其中EP0278595描述了该类化合物的合成的一般方法。
Figure BDA0000411633160000021
本方法虽然原料易得，但是总收率不高，三废较多。
（2）WO1997001538公开了一种制备啶氧菌酯的方法，6-三氟甲基-2-羟基吡啶用碱金属氢氧化物（如NaOH，KOH和LiOH）或者碱金属盐(如K2CO3，NaCO3和Li2CO3)等处理为吡啶醇的盐，催化剂使用冠醚，然后用碘化物作催化剂与（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯缩合得到关键中间体2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯，再用甲酸酯和合适的碱甲酰化，最后用硫酸二甲酯或其它试剂醚化得到啶氧菌酯。其中（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯由3-异色酮用氯化亚砜、溴化亚砜或者氯化氢（溴化氢）/甲醇作用制备，参见相关专利，US6048998和US5886211。
Figure BDA0000411633160000022
（3）WO1997012864公开了一种制备关键中间体2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯的方法，3-异色酮用氢氧化钠处理成双钠盐，共沸带水后加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）作为溶剂与2-氯-6-三氟甲基吡啶反应，然后用硫酸二甲酯醚化得到产品，反应收率总体偏低，最好收率仅62%，而且产物含量只有32.3%，需要柱层析才能得到纯品，不具备工业化价值。
Figure BDA0000411633160000031
发明人经过研究发现，以上制备方法中，导致啶氧菌酯的产率低的一个原因是化合物化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯的产率低，其直接影响了最终产品的收率。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种收率高的啶氧菌酯的制备方法。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案实现：
啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备：
1）将化合物（I）3-异色酮溶于甲醇和第一惰性溶剂中，冷却至10以下，滴加卤化试剂，反应后得到化合物（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯；
2）将化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶转化为钠盐，在极性溶剂中与季铵盐反应，然后加入化合物（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯，反应得到化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯；
3）化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛反应，然后用酸或金属盐的水合物水解得到化合物（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯；
4）化合物（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯用碱和甲基化试剂处理得到啶氧菌酯。
优选地是，所述步骤1）中，所述第一惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈一种或几种的混合溶剂。
优选地是，所述步骤1）中，所述卤化试剂包括氯化亚砜、溴化亚砜。
优选地是，所述的步骤1）中，反应结束后先减压抽除低沸物，再用水洗涤；减压抽除低沸物过程中用双氧水吸收含盐酸和硫酸的混合酸。
优选地是，所述步骤2）中，所述6-三氟甲基-2-羟基吡啶在第二惰性溶剂中与醇钠交换制得钠盐，所述醇钠选自脂肪醇钠。
所述脂肪醇钠包括但不限于甲醇钠、乙醇钠和丁醇钠等。
优选地是，醇钠和2-羟基-6-三氟甲基吡啶在第二惰性溶剂中交换后减压蒸除甲醇和第二惰性溶剂。
优选地是，所述步骤2）中，所述第二惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮一种或几种的混合溶剂。
优选地是，所述步骤2）中，所用的极性溶剂包括乙腈、DMF、DMSO、二甲砜和HMPA中的一种或几种混合溶剂。
优选地是，所述步骤2）中，所述季铵盐为R1R2R3R4N+X-，其中R1、R2、R3和R4包括烃基以及取代烃基，X包括氯和溴。
优选地是，所述步骤3）中，2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛在无溶剂或者第三惰性溶剂中反应得到烯胺中间体，然后用酸或在第三惰性溶剂中水解得到化合物（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯。
优选地是，所述步骤3）中，甲酰胺类化合物的缩醛为包括二甲基甲酰胺二甲基缩醛、二甲基甲酰胺二乙基缩醛、二甲基甲酰胺二丁基缩醛、二甲基甲酰胺二苄基缩醛和二乙基甲酰胺二乙基缩醛中的一种。
优选地是，所述步骤3）中，所述第三惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜和六甲基磷酰胺一种或几种的混合溶剂。
优选地是，所述步骤3）中，所述酸包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种或几种。
优选地是，所述步骤3）中，金属盐的水合物分子式为M－X－nH2O；其中Ｍ包括铁、钴、镍、铜、铝和锌中的一种或几种，Ｘ包括盐酸根、硫酸根、硝酸根和磷酸根中的一种或几种。
优选地是，所述步骤4）中，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯和碘甲烷中的一种或两种。
优选地是，所述步骤4）中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中一种或几种的固体或其溶液。
优选地是，所述步骤4）中，在反应溶剂中反应，所述反应溶剂包括甲苯、2-丁醇、正丁醇、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、苯、氯仿、环己烷、丙酮、丁酮、乙腈、DMF、DMSO和HMPA中的一种或几种试剂。
本发明反应方程式如下：
Figure BDA0000411633160000051
3-异色酮用氯化亚砜或溴化亚砜与甲醇处理，第一惰性溶剂采用烃、卤代烃、醚、酯或者其它惰性溶剂，优选甲苯；氯化亚砜或溴化亚砜用量为1～5当量，优选1.2～2.5当量；甲醇用量为1～10当量，优选3～5当量。反应结束后先减压抽除低沸物，再用少量的水和少量的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后浓缩回收甲苯即可得到（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯，无需进一步纯化即可以直接投入下一步反应。
6-三氟甲基-2-羟基吡啶用氢氧化钠（或者氢氧化钾）与甲苯共沸带水的方式反应时间长，本发明采用甲醇钠或者甲醇钠/甲醇溶液在惰性溶剂中交换，可将反应时间缩短三分之一以上。
（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯与吡啶醇钠盐缩合是合成啶氧菌酯的关键反应步骤。经过深入研究，发明人发现（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯与吡啶醇碱金属盐缩合的时候主要副产物为N-烷基化产物，即N-(2-甲氧羰基甲基)苄基-6-三氟甲基吡啶-2-酮。任何形式的钠盐反应的时候N-烷基化产物都占了相当高的比例（>35%）。由于N-烷基化产物（VI）在后面的制备过程中一起参与反应，影响产品的收率和纯度，导致啶氧菌酯的收率仅能达到40%。专利WO1997001538发现钾盐比钠盐有更好的选择性生成0-烷基化产物，但是钾盐一般比钠盐价格高出3～5倍。
Figure BDA0000411633160000061
发明人经过研究发现，根据软硬酸碱理论选用了一类可以完全循环回收套用的催化剂就可以让钠盐得到比钾盐还要好的选择性效果。催化剂为各种季铵盐。优选地是，中间体为（2-溴代甲基苯基）乙酸甲酯时，季铵盐为溴季铵盐；优选地是，中间体为（2-氯代甲基苯基）乙酸甲酯时，季铵盐为含氯季铵盐。反应在极性比较大的溶剂中进行，醚类如四氢呋喃和二氧六环，酯类如乙酸乙酯，腈类如乙腈和丙腈，酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺，亚砜类如二甲亚砜，砜类如二甲基砜和环丁砜，磷酰胺类如六甲基磷酰胺。这类溶剂可以很好地溶解季铵盐，然后加入吡啶醇钠盐交换，再滴加（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯。反应在室温即可很好地进行。
反应结束后，先过滤出无机盐氯化钠或者溴化钠，滤液减压浓缩回收溶剂套用，残余物用极性比较小的溶剂如烷烃、环烷烃或者芳烃处理，析出的催化剂季铵盐简单重结晶纯化可以直接套用，滤液浓缩即得到产品，无需纯化直接用于下一步反应。
参照中国专利申请CN201210549373，缩合产品与N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛（DMFDMA）反应得到烯胺中间体，然后用酸或水解为烯醇，再用甲基化试剂醚化即可得到产品啶氧菌酯。
烯胺水解需要用到盐酸、硫酸或者其他酸水溶液，会产生一定量的废水。发明人经过研究发现用金属盐水合物在有机溶剂中处理烯胺也能很好地得到水解产物，反应结束后直接过滤就可以进行下一步反应。金属盐水合物M－X－nH2O，Ｍ主要有铁、钴、镍、铜、铝和锌等常见且廉价易得的，而且可以和胺形成配合物的金属，Ｘ为氯化物、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等常见且廉价易得的无机盐，主要有六水合三氯化铁、七水合硫酸铁、九水合硝酸铁五水合硫酸铜、六水合氯化镍、六水合三氯化铝和六水合氯化钴等。反应在室温就可以很好地进行。
本发明制备啶氧菌酯的方法反应条件温和，选择性好，收率高，三废少，具有较好的产业化前景。本发明中的制备方法，化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯的产率可达到90%以上，啶氧菌酯的收率可达到70%以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的描述：
实施例1
1）、44.4克(0.3mol)化合物（I）3-异色酮溶解于45毫升甲醇和150毫升甲苯的混合液，冷却到5℃以下，控制低于10℃滴加46毫升（0.63mol）氯化亚砜，尾气用30%双氧水吸收，加完后自然升温到室温继续搅拌2小时。控制低于30℃，水泵减压，连接水泵的安全瓶中加入双氧水吸收液，抽除低沸物。剩余甲苯液用25毫升水和25毫升饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤，浓缩回收甲苯得到化合物（III）（2′-卤代甲基）苯基乙酸甲酯粗品62.7克，直接可以运用于下一步反应。
Figure BDA0000411633160000081
2）、将48.9克（0.3mol）化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶悬浮于150毫升甲苯中，滴加57.9克甲醇钠/甲醇（28%）溶液，加完后得到澄清溶液。水泵减压蒸馏回收甲醇和甲苯，得到粉末状固体。依次加入150毫升乙腈和75.1克（0.33mol）苄基三乙基氯化铵（简称TEBA），室温搅拌3小时，滴加62.7克上一步产品化合物（III），加完后在室温下继续搅拌1小时。过滤出氯化钠，滤液浓缩回收乙腈，残余稠状物用250毫升环己烷处理。过滤，滤液浓缩得到95.8克产品化合物IV，含量96%（HPLC），收率94.3%，无需纯化直接应用于下一步反应。过滤出来的固体用95%乙醇重结晶（母液继续浓缩结晶），回收71.3克催化剂TEBA。
Figure BDA0000411633160000082
3）、把步骤2）中的产品95.8克加入42克（0.35mol）DMFDMA，装上带有小段精馏柱的蒸馏装置，缓慢升温到90℃，有低沸馏分慢慢出来；控制馏出速度适中，继续升温到120℃，TLC跟踪直到原料转化完全。减压蒸出残余的低沸物，加入200毫升甲苯和40.5克（0.15mol）六水合三氯化铁，室温搅拌3小时，过滤，固体用30毫升甲苯洗涤。滤液浓缩得到98.2克深色粘稠物直接运用于下一步反应。
Figure BDA0000411633160000083
4）、把步骤3）中的产品98.2克溶解于150毫升DMF，加入40克（0.29mol）无水碳酸钾，室温下搅拌1小时；冷却到5℃以下，控制温度低于10℃滴加37.8克（0.3mol）硫酸二甲酯，加完后自然升温到室温继续搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩回收DMF，残余物加入200毫升甲苯，依次用30毫升5%稀盐酸和20毫升饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩回收甲苯，残余物用150毫升甲醇重结晶得到产品啶氧菌酯70.5克，母液浓缩继续结晶得到9.3克，合计79.8克，含量98.5%（外标法检测），总收率71.3%。1HNMR（CDCl3），δ3.66（s，3H），3.80(s，3H)，5.33（s，2H），6.87（d，1H），7.17-7.19（m，1H），7.22-7.25（m，1H），7.31-7.36（m，2H），7.54-7,57（m，2H），7.67（t，1H）。
Figure BDA0000411633160000091
实施例2（与实施例1步骤2）对比实验）
1.63克（0.01mol）化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶溶解于10毫升DMF，加入1.5克（0.011mol）无水碳酸钾，室温下搅拌1小时。滴加化合物（III）0.01mol，控制温度低于30℃。加完后室温继续搅拌2小时，过滤，减压浓缩回收DMF，残余物加入甲苯20毫升，依次用5毫升5%稀盐酸和5毫升饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩回收甲苯，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：5）分离得到化合物（IV）2.54克，收率78.1%。1HNMR（CDCl3），δ3.67（s，3H），3.84(s，2H)，5.46（s，2H），6.89（d，1H），7.23-7.31（m，4H），7.51-7.53（m，1H），7.66-7.70（m，1H）。
实施例3（与实施例1步骤2）对比实验）
1.63克（0.01mol）化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶溶解于10毫升DMF，加入1.17克（0.011mol）无水碳酸钠，室温下搅拌2小时。滴加化合物（III）0.01mol，控制温度低于30℃。加完后室温继续搅拌8小时，过滤，减压浓缩回收DMF，残余物加入甲苯20毫升，依次用5毫升5%稀盐酸和5毫升饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩回收甲苯，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：5）分离得到化合物（IV）1.37克，收率42.1%。
实施例4（与实施例1步骤2）对比实验）
1.63克（0.01mol）化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶溶解于30毫升甲苯，加入0.66克（含量85%，0.01mol）氢氧化钾溶于5毫升水的溶液，室温下搅拌10分钟，升温共沸带水，带水完毕继续减压蒸除甲苯。残余物加入10毫升DMF，滴加化合物（III）0.01mol，控制温度低于30℃。加完后室温继续搅拌1小时，过滤，减压浓缩回收DMF，残余物加入甲苯20毫升，依次用5毫升5%稀盐酸和5毫升饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩回收甲苯，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：5）分离得到化合物（IV）2.34克，收率72%。
实施例5（与实施例1步骤2）对比实验）
1.63克（0.01mol）化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶溶解于30毫升甲苯，加入0.42克（含量95%，0.01mol）氢氧化钠溶于5毫升水的溶液，室温下搅拌10分钟，升温共沸带水，带水完毕减压蒸除甲苯。残余物加入10毫升DMF，滴加化合物（III）0.01mol，控制温度低于30℃。加完后室温继续搅拌1小时，过滤，减压浓缩回收DMF，残余物加入甲苯20毫升，依次用5毫升5%稀盐酸和5毫升饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩回收甲苯，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：5）分离得到化合物（IV）1.46克，收率44.9%。
实施例6（与实施例1步骤2）对比实验）
1.63克（0.01mol）化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶加入到30毫升甲苯中，加入0.42克（含量95%，0.01mol）氢氧化钠溶于5毫升水的溶液，升温到回流分水。分水完毕，继续减压回收甲苯。固体用10毫升DMF溶解，加入2.8克TEBA，搅拌半小时。滴加化合物（III）0.01mol，控制温度低于30℃。加完后室温继续搅拌3小时，过滤，减压浓缩回收DMF，残余物加入甲苯20毫升，依次用5毫升5%稀盐酸和5毫升饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩回收甲苯，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：5）分离得到化合物（IV）2.91克，收率89.5%。
发明人经过实验，本发明技术方案中，在所列的各溶剂种类内任意选择，步骤2）中采用本说明书所列的任一季铵盐，化合物IV收率均能达到90%以上；步骤3）采用本说明书所列的任一酸及任一金属盐的水合物，啶氧菌酯的收率均能达到70%以上。
本发明中的实施例仅用于对本发明进行说明，并不构成对权利要求范围的限制，本领域内技术人员可以想到的其他实质上等同的替代，均在本发明保护范围内。

Claims (16)

1.啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备：
1）将化合物（I）3-异色酮溶于甲醇和第一惰性溶剂中，冷却至10以下，滴加卤化试剂，反应后得到化合物（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯；
2）将化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶转化为钠盐，在极性溶剂中与季铵盐反应，然后加入化合物（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯，反应得到化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯；
3）化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛反应，然后用酸或金属盐的水合物水解水解得到化合物（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯；
4）化合物（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯用碱和甲基化试剂处理得到啶氧菌酯。
2.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中，所述第一惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈一种或几种的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中，所述卤化试剂包括氯化亚砜、溴化亚砜。
4.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中，反应结束后先减压抽除低沸物，再用水洗涤；减压抽除低沸物过程中用双氧水吸收含盐酸和硫酸的混合酸。
5.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，所述6-三氟甲基-2-羟基-吡啶在第二惰性溶剂中与醇纳交换制得钠盐，所述醇钠选自脂肪醇钠。
6.根据权利要求5所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，所述第二惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮和甲基异丁基酮一种或几种的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，所用的极性溶剂包括乙腈、DMF、DMSO、二甲砜和HMPA中的一种或几种混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，所述季铵盐为R1R2R3R4N+X-，其中R1、R2、R3和R4包括烃基以及取代烃基，X包括氯和溴。
9.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛在无溶剂或者第三惰性溶剂中反应得到烯胺中间体，然后用酸或金属盐的水合物水解在第三惰性溶剂中水解得到化合物（V）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基-3-羟基丙烯酸甲酯。
10.根据权利要求1或9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，甲酰胺类化合物的缩醛为包括二甲基甲酰胺二甲基缩醛、二甲基甲酰胺二乙基缩醛、二甲基甲酰胺二丁基缩醛、二甲基甲酰胺二苄基缩醛和二乙基甲酰胺二乙基缩醛中的一种。
11.根据权利要求9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，所述第三惰性溶剂包括正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜和六甲基磷酰胺一种或几种的混合溶剂。
12.根据权利要求1或9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，所述酸包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种或几种。
13.根据权利要求1或9所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，金属盐的水合物分子式为M－X－nH2O；其中Ｍ包括铁、钴、镍、铜、铝和锌中的一种或几种，X包括盐酸根、硫酸根、硝酸根和磷酸根中的一种或几种。
14.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯和碘甲烷中的一种或两种。
15.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中一种或几种的固体或其溶液。
16.根据权利要求1所述的啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中，在反应溶剂中反应，所述反应溶剂包括甲苯、2-丁醇、正丁醇、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、苯、氯仿、环己烷、丙酮、丁酮、乙腈、DMF、DMSO和HMPA中的一种或几种试剂。
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