CN103936671B - 孟鲁司特钠中间体的制备方法 - Google Patents

孟鲁司特钠中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103936671B
CN103936671B CN201410189340.3A CN201410189340A CN103936671B CN 103936671 B CN103936671 B CN 103936671B CN 201410189340 A CN201410189340 A CN 201410189340A CN 103936671 B CN103936671 B CN 103936671B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
vinyl
quinolyl
solution
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410189340.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103936671A (zh
Inventor
宋家良
张程亮
龙中柱
刘星宇
蔡水洪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Dongyue Biochem Co ltd
QIDONG DONGYUE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
Shanghai Dongyue Biochem Co ltd
QIDONG DONGYUE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Dongyue Biochem Co ltd, QIDONG DONGYUE PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical Shanghai Dongyue Biochem Co ltd
Priority to CN201410189340.3A priority Critical patent/CN103936671B/zh
Publication of CN103936671A publication Critical patent/CN103936671A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103936671B publication Critical patent/CN103936671B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括7-氯喹哪啶和间苯二甲醛反应生成式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ所示化合物和乙烯基卤化镁反应生成式III所示化合物；式III所示化合物和式IV所示化合物反应生成式Ⅴ所示化合物；式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物；（5）式VI所示化合物和甲基卤化镁反应生成式I所示化合物。本发明进一步降低了生产成本，为该中间体的大规模工业化生产奠定了技术基础。

Description

孟鲁司特钠中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及到制药工程和工艺技术领域，具体涉及到一种孟鲁司特钠中间体((αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇，式I所示化合物)的新制备工艺。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，商品名“顺尔宁”(Singulair)。1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月在英国和美国上市，2002年在中国上市。本品为选择性白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。
孟鲁司特钠重要中间体(式I所示化合物)，化学名(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇，专利EP480717和US5565473对其合成方法有了详细的介绍，但专利中的制备方法存在收率不高、工艺步骤繁琐、三废无治理方案、以及成本过高等问题。
本发明人研究了反应条件和各步产物的分离纯化方法，对工艺中产生的三废治理提出了切实可行的方案。其中三乙胺氢碘酸盐的回收及再利用方案未见文献报道。对酶催化的羰基不对称还原反应的应用进行了深入的研究，进一步降低了生产成本，为该中间体的大规模工业化生产奠定了技术基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种孟鲁司特钠中间体的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征是：合成步骤如下：
(1)7-氯喹哪啶和间苯二甲醛反应生成式Ⅱ所示化合物；
(2)式Ⅱ所示化合物和乙烯基卤化镁反应生成式III所示化合物；
(3)式III所示化合物和式IV所示化合物反应生成式Ⅴ所示化合物；
(4)式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物；
(5)式VI所示化合物和甲基卤化镁反应生成式I所示化合物；
步骤①使用三氯氧磷、五氧化二磷、醋酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐中的一种或几种作为脱水试剂，反应温度为50℃～120℃，反应时间2h～12h。
步骤①产物式Ⅱ所示化合物的分离步骤为：反应毕，加入甲苯或二甲苯为溶剂，降温至-5℃～20℃析晶，过滤，滤饼即为式Ⅱ所示化合物。
步骤②反应选取的溶剂为甲苯或二甲苯；反应液的淬灭方式为：于-5℃～15℃将反应液往醋酸铵、氯化铵、稀醋酸、稀盐酸的水溶液中滴加淬灭。
步骤③反应溶剂为甲苯或二甲苯，催化剂为醋酸钯和TEBA。
步骤③反应毕，降温至50℃～70℃，过滤，滤饼直接套用，滤液浓缩，加入95％乙醇析晶，过滤得式Ⅴ所示化合物，式IV所示化合物为邻碘苯甲酸甲酯；反应毕过滤的滤渣的回收方法为：反应产生的滤渣中含三乙胺氢碘酸盐，在KOH、NaOH或LiOH的作用下，得到碘化钾或碘化钠溶液，蒸发结晶得到粗品碘化钾或碘化钠。
步骤④反应条件为：以异丙醇和甲苯或二氯甲烷、氯仿的混合溶剂为反应溶剂，以CATB、TBAB或TEAB为相转移催化剂，以生物活性还原酶为酶促反应催化剂，NAD为辅酶，在40℃～50℃反应10h～72h；步骤④的后处理方式为：反应毕，常压蒸出有机溶剂，加入甲苯在80℃～90℃热萃出式VI所示化合物，甲苯相降温析晶，过滤既得式VI所示化合物粗品。
步骤⑤的反应条件为：反应溶剂为甲苯或二甲苯，催化剂为路易斯酸，反应温度为-10℃～5℃，反应时间为2h～12h；所述路易斯酸催化剂为无水四氯化锡、无水四氯化钛或无水四氯化铈步骤⑤的后处理方式为：于-5℃～15℃将反应液往醋酸铵、氯化铵、稀醋酸、稀盐酸的水溶液中滴加淬灭。
式I所示化合物的精制方法为：将式I所示化合物溶于有机溶剂中，用亚硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机相，有机相蒸发，加入石油醚或乙醇析晶；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯。
发明提供了一种合成步骤③产生的含碘物料的回收及利用的方法，合成路线：
反应产生的三乙胺氢碘酸盐，在KOH、NaOH或LiOH等碱的作用下，得到碘化钾或碘化钠溶液，蒸发结晶得到粗品碘化钾或碘化钠，该粗品精制后可以出售，也可以直接用于邻碘苯甲酸甲酯的合成。其合成步骤为邻氨基苯甲酸甲酯在亚硝酸的作用下形成重氮盐，再用回收得到的碘化钾或碘化钠取代既得邻碘苯甲酸甲酯。
本发明中合成步骤①使用三氯氧磷、五氧化二磷、醋酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐中的一种或几种作为脱水试剂，在约1.0-3.0当量脱水试剂存在条件下，7-氯喹哪啶和间苯二甲醛的缩合反应速度和转化率明显加快。反应毕，加入甲苯或二甲苯，降温析晶，过滤，较方便地得到了式Ⅱ所示化合物。分离工艺简洁方便。
本发明合成步骤②选取甲苯或二甲苯为反应溶剂，有利于溶剂的回收。反应完毕在-5℃～15℃将反应液往醋酸铵、氯化铵、稀醋酸、稀盐酸的水溶液中缓缓滴加淬灭，采用这种淬灭方式，抑制了杂质的产生，使产品的纯度增加。
本发明合成步骤③以甲苯或二甲苯为反应溶剂，反应毕，降温至50℃～70℃，过滤，滤饼中含有醋酸钯和TEBA催化剂，可以直接套用至合成步骤③，实现了催化剂的循环使用，进一步降低了成本。滤液浓缩后，加入95％乙醇析晶，过滤得产物，产物的纯化工艺方便简单。
本发明合成步骤④使用生物酶为催化剂，高选择性地实现了酮羰基的不对称还原。相对于原专利使用(-)-二异松蒎基氯硼烷[(-)-DIPCl]或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷等手性试剂，反应条件温和，立体选择性和收率都增加，成本也大幅度下降。后处理时采用甲苯热萃的方式，方便地得到了产物。
本发明合成步骤⑤以甲苯或二甲苯为反应溶剂，以无水四氯化锡、无水四氯化钛或无水四氯化铈等为催化剂，高产率地得到了产物，避免了甲基酮中间体的产生。反应完毕在-5℃～15℃将反应液往醋酸铵、氯化铵、稀醋酸、稀盐酸的水溶液中缓缓滴加淬灭，采取这种淬灭方式，进一步抑制了杂质的产生，使产品的纯度达到99.5％以上。产品精制时使用亚硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机相，进一步使甲基酮中间体含量降到0.1％以下。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例13-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛(式II)的制备
氮气保护下，往三口烧瓶中依次投入7-氯喹哪啶40g，间苯二甲醛80g，加入醋酐150g，三乙胺102g，升温至100℃，保温反应8小时，TLC检测7-氯喹哪啶反应完全。反应完毕，趁热加入270g二甲苯搅拌，冷却至10℃析晶2小时，过滤，二甲苯漂洗，收率95％。
实施例21-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-丙烯-1-醇(式III)的制备
氮气保护下，往三口烧瓶中依次投入12g3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛(式II)和100mL甲苯，15℃开始缓慢滴加40g乙烯基氯化镁的THF溶液，约0.5h加完，反应温度控制在10℃～15℃，加料,毕，保温反应3h，TLC检测反应完全。将反应液加入至200g10％乙酸铵水溶液中，加醋酸调节pH至5-6，静置分相，有机相浓缩，缓慢滴加35g95％乙醇析晶，10℃-15℃保温1小时，抽滤得产品，收率91％。
实施例32-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(式V)的制备
氮气保护下，往反应瓶中依次投入1-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-丙烯-1-醇(式III)20g，邻碘苯甲酸甲酯18.7g，三乙胺8.3g，TEBA20g，醋酸钯0.5g和二甲苯200mL。升温至90℃～100℃反应保温反应9h，TLC监测原料反应完全。降温至60℃，抽滤，滤液减压浓缩，加入约200mL95％乙醇，降温至20℃左右析晶2小时，抽滤得产品，收率85％。
实施例4(S)-2-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(式VI)的制备
往反应瓶中依次加入100mL异丙醇和50mL甲苯，26g活性生物还原酶，8g2-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯(式IV)，0.015gTEBA表面活性剂，0.2gNAD，40℃～50℃保温反应24h，TLC检测反应毕，加入200mL甲苯，升温80℃保温1h，分相。上层甲苯相降温至10℃搅拌析晶1h，过滤，干燥得产品，收率95％。
实施例5(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇(式I)的制备
氮气保护下，往反应瓶中加入20g无水四氯化钛和40mL四氢呋喃，冷却至0-5℃，开始滴加3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液，控制温度不超过20℃，得有机钛试剂。在另一反应瓶中投入11g(S)-2-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯(式VI)和120mL甲苯，搅拌溶清。将此甲苯液滴加到以上有机钛试剂中，保持反应液温度不超过20℃，加料毕，0-10℃反应5h。将反应液加入至200mL2M醋酸氨水溶液中，静置分相，分出有机相，有机相依次用200mL10％碳酸钠溶液，200mL5％亚硫酸钠水溶液和200mL饱和食盐水洗。有机相浓缩至干，加入90mL95％乙醇，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得产品，收率约84％。
实施例6碘化钾的回收
往反应瓶中加入14g三乙胺氢碘酸盐，加50mL水溶解，过滤，往滤液中加入氢氧化钾溶液调节至pH≥10，二氯甲烷预萃三乙胺及其他有机杂质，分出水相，浓缩大部分水，加入乙醇降温析晶，得白色固体6.3g为碘化钾。滴定分析，含量98％，总回收率90％。
实施例7邻碘苯甲酸甲酯的制备
三口瓶中加入7.66g邻氨基苯甲酸甲酯和25mL浓盐酸，100mL水，冰浴冷却搅拌，滴加3.9g亚硝酸钠溶液，温度不高于5℃，滴毕，继续搅拌反应2小时后得重氮盐溶液。将9.28g碘化钾缓缓加入到以上重氮盐溶液中，继续反应30min，抽滤，水洗，干燥，得10.0g邻碘苯甲酸甲酯，两步总收率约70％。

Claims (1)

1.一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征是：合成步骤如下：
(1)3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛的制备：
氮气保护下，往三口烧瓶中依次投入7-氯喹哪啶40g，间苯二甲醛80g，加入醋酐150g，三乙胺102g，升温至100℃，保温反应8小时，TLC检测7-氯喹哪啶反应完全；反应完毕，趁热加入270g二甲苯搅拌，冷却至10℃析晶2小时，过滤，二甲苯漂洗，收率95％；
(2)1-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-丙烯-1-醇的制备：
氮气保护下，往三口烧瓶中依次投入12g3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛和100mL甲苯，15℃开始缓慢滴加40g乙烯基氯化镁的THF溶液，约0.5h加完，反应温度控制在10℃～15℃，加料毕，保温反应3h，TLC检测反应完全；将反应液加入至200g 10％乙酸铵水溶液中，加醋酸调节pH至5-6，静置分相，有机相浓缩，缓慢滴加35g95％乙醇析晶，10℃-15℃保温1小时，抽滤得产品，收率91％；
(3)2-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的制备：
氮气保护下，往反应瓶中依次投入1-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-丙烯-1-醇20g，邻碘苯甲酸甲酯18.7g，三乙胺8.3g，TEBA20g，醋酸钯0.5g和二甲苯200mL；升温至90℃～100℃反应保温反应9h，TLC监测原料反应完全；降温至60℃，抽滤，滤液减压浓缩，加入约200mL95％乙醇，降温至20℃左右析晶2小时，抽滤得产品，收率85％；
(4)(S)-2-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的制备：
往反应瓶中依次加入100mL异丙醇和50mL甲苯，26g活性生物还原酶，8g2-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，0.015gTEBA表面活性剂，0.2g NAD，40℃～50℃保温反应24h，TLC检测反应毕，加入200mL甲苯，升温80℃保温1h，分相；上层甲苯相降温至10℃搅拌析晶1h，过滤，干燥得产品，收率95％；
(5)(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇的制备：
氮气保护下，往反应瓶中加入20g无水四氯化钛和40mL四氢呋喃，冷却至0-5℃，开始滴加3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液，控制温度不超过20℃，得有机钛试剂；在另一反应瓶中投入11g(S)-2-[3-[3-[(2E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯和120mL甲苯，搅拌溶清；将此甲苯液滴加到以上有机钛试剂中，保持反应液温度不超过20℃，加料毕，0-10℃反应5h；将反应液加入至200mL 2M醋酸氨水溶液中，静置分相，分出有机相，有机相依次用200mL 10％碳酸钠溶液，200mL 5％亚硫酸钠水溶液和200mL饱和食盐水洗；有机相浓缩至干，加入90mL95％乙醇，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得产品，收率约84％；
(6)碘化钾的回收
往反应瓶中加入14g三乙胺氢碘酸盐，加50mL水溶解，过滤，往滤液中加入氢氧化钾溶液调节至pH≥10，二氯甲烷预萃三乙胺及其他有机杂质，分出水相，浓缩大部分水，加入乙醇降温析晶，得白色固体6.3g为碘化钾；滴定分析，含量98％，总回收率90％；
(7)邻碘苯甲酸甲酯的制备
三口瓶中加入7.66g邻氨基苯甲酸甲酯和25mL浓盐酸，100mL水，冰浴冷却搅拌，滴加3.9g亚硝酸钠溶液，温度不高于5℃，滴毕，继续搅拌反应2小时后得重氮盐溶液；将9.28g碘化钾缓缓加入到以上重氮盐溶液中，继续反应30min，抽滤，水洗，干燥，得10.0g邻碘苯甲酸甲酯，两步总收率约70％。
CN201410189340.3A 2014-05-06 2014-05-06 孟鲁司特钠中间体的制备方法 Active CN103936671B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410189340.3A CN103936671B (zh) 2014-05-06 2014-05-06 孟鲁司特钠中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410189340.3A CN103936671B (zh) 2014-05-06 2014-05-06 孟鲁司特钠中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103936671A CN103936671A (zh) 2014-07-23
CN103936671B true CN103936671B (zh) 2015-10-28

Family

ID=51184586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410189340.3A Active CN103936671B (zh) 2014-05-06 2014-05-06 孟鲁司特钠中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103936671B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104326976B (zh) * 2014-10-20 2016-08-24 张家港市信谊化工有限公司 一种孟鲁司特钠中间体的制备方法
CN104496899B (zh) * 2015-01-15 2017-05-31 安润医药科技（苏州）有限公司 孟鲁司特钠的中间体的合成方法
CN106608823A (zh) * 2015-11-20 2017-05-03 宁夏际华环境安全科技有限公司 一种邻碘苯甲酸甲酯生产工艺
CN106928136B (zh) * 2017-02-23 2019-05-10 济南大学 一种石墨烯钯钴串联催化合成孟鲁斯特钠中间体的方法
CN112430177B (zh) * 2019-08-26 2023-08-25 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种孟鲁司特钠中间体的合成方法
CN112724082B (zh) * 2020-12-17 2022-05-13 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法
CN116332839A (zh) * 2023-03-27 2023-06-27 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0480717A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-15 Merck Frosst Canada Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5427933A (en) * 1994-07-20 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Reduction of phenylalkyl ketones to the corresponding (S)-hydroxy derivatives using mucor hiemalis IFO 5834
US5565473A (en) * 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
WO2006021974A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Morepen Laboratories Limited A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium
CN102153479A (zh) * 2011-02-24 2011-08-17 浙江新华制药有限公司 一种制备左氧氟沙星的酰化液中三乙胺的回收套用方法
CN103173503A (zh) * 2013-04-10 2013-06-26 江西师范大学 重组大肠杆菌表达酮还原酶生物制备 (s)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0480717A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-15 Merck Frosst Canada Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5565473A (en) * 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5427933A (en) * 1994-07-20 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Reduction of phenylalkyl ketones to the corresponding (S)-hydroxy derivatives using mucor hiemalis IFO 5834
WO2006021974A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Morepen Laboratories Limited A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium
CN102153479A (zh) * 2011-02-24 2011-08-17 浙江新华制药有限公司 一种制备左氧氟沙星的酰化液中三乙胺的回收套用方法
CN103173503A (zh) * 2013-04-10 2013-06-26 江西师范大学 重组大肠杆菌表达酮还原酶生物制备 (s)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development of a Biocatalytic Process as an Alternative to the (-)-DIP-Cl-Mediated Asymmetric Reduction of a Key Intermediate of Montelukast;Jack LIANG等;《Organic Process Research & Development》;20091203;第14卷(第1期);第193-198页 *
孟鲁司特中间体合成工艺研究;刘现林;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20111015(第10期);第59页图4.2.13、第60-61页第3.③节和第71-72页第10.②节 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103936671A (zh) 2014-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103936671B (zh) 孟鲁司特钠中间体的制备方法
CN104230803B (zh) 一种硫酸羟氯喹的制备方法
CN101941969B (zh) 盐酸莫西沙星的制备方法
CN105622571A (zh) 一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法
CN104945313A (zh) 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法
CN103626691A (zh) 啶氧菌酯的制备方法
CN105153110A (zh) 一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法
CN102964313A (zh) 一种非布索坦的合成方法
CN105330540A (zh) 孟鲁斯特纳中间体的制备方法
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN112724082B (zh) 一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法
CN103508948A (zh) 一种匹伐他汀钙的制备方法
CN104529935B (zh) 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法
CN103113250A (zh) 一种d-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法
CN104003934B (zh) 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
CN102249937A (zh) 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法
CN102603595B (zh) (s)-奥拉西坦的制备方法
CN105801482B (zh) 一种1-环丙基-4-氧代-7-溴-8-二氟甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法
CN108409557A (zh) 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
CN114702425A (zh) （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法
CN105198838A (zh) 一种瑞格列奈的制备方法
CN111848510A (zh) 一种孟鲁司特钠的合成方法
CN104892501A (zh) 一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法
CN111848511A (zh) 一种孟鲁司特钠中间体的合成方法
CN102924344A (zh) 丙磺舒钠、丙磺舒钾的合成制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant