CN112679422A - 一种啶氧菌酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于杀菌剂技术领域，具体涉及一种啶氧菌酯的制备方法。本发明提供了一种啶氧菌酯的制备方法，包括以下步骤：将2‑(6‑三氟甲基吡啶‑2‑基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯混合进行缩合反应，得到啶氧菌酯。本发明以2‑(6‑三氟甲基吡啶‑2‑基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯为原料，2‑(6‑三氟甲基吡啶‑2‑基氧甲基)苯乙酸甲酯和原甲酸三甲酯在乙酸酐的作用下进行缩合反应得到啶氧菌酯；所述乙酸酐会与缩合反应副产物进行反应减少缩合反应副产物的含量，促进缩合反应的进行，提高啶氧菌酯的产率。本发明提供的制备方法工艺简单、反应条件温和、生产成本低，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于杀菌剂技术领域，具体涉及一种啶氧菌酯的制备方法。
背景技术
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是一种低毒、高活性和广谱性的内吸性杀菌剂，以其独特的作用机制和对环境的友好性，几乎覆盖了全球主要杀菌剂市场。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂包括啶氧菌酯、嘧菌酯、肟菌酯、氟嘧菌酯、醚菌酯、烯肟菌酯等。其中，啶氧菌酯一旦被叶片吸收，就会在木质部移动，随水流在运输系统中流动；同时啶氧菌酯也会在叶片表面的气相中流动，并随着从气相吸收进入叶片在木质部移动；由于啶氧菌酯具有较好的内吸活性和熏蒸活性，施药后有效成分能有效地再分配并充分传递，因此啶氧菌酯比嘧菌酯、肟菌酯等有更好的治疗活性，是目前使用效果最好的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。
啶氧菌酯的化学名称为(E)-3-甲氧基-2-{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯。啶氧菌酯主要用于防治麦类的叶面病害如叶枯病、叶锈病、颖枯病、褐斑病、白粉病等。啶氧菌酯的分子式为C18H16F3NO4，CAS号为117428-22-5，分子量367.32，结构如下:
为了满足啶氧菌酯的使用，科研人员积极研究啶氧菌酯的合成方法。例如美国专利US6048998中公开了以2-氯甲基苯乙酸甲酯和6-三氟甲基-2-羟基吡啶偶联得到2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯，将2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯和甲酰酯进行甲酰化后，得到3-羟基-2-{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯，最后将3-羟基-2-{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯和硫酸二甲酯进行甲酯化后得到啶氧菌酯。此方法在合成啶氧菌酯的过程中使用了剧毒品硫酸二甲酯，合成过程中产生的废水难以处理，不符合当前化工行业中所倡导的绿色环保生产方式。
再例如，专利WO1997001538公开了一种制备啶氧菌酯的方法，将6-三氟甲基-2-羟基吡啶用碱金属氢氧化物(NaOH，KOH或LiOH)或者碱金属盐(K2CO3，Na2CO3或Li2CO3)等处理为吡啶醇盐，然后将所述吡啶醇盐与(2-卤代甲基苯基)乙酸甲酯缩合得到2-(6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基)苯乙酸甲酯，再用甲酸酯和合适的碱甲酰化，最后用硫酸二甲酯甲基化得到啶氧菌酯。该制备方法中同样使用了剧毒品硫酸二甲酯，同时制备步骤复杂，不利于工业化生产。
中国专利CN103626691公开了一种制备啶氧菌酯的方法：1)将3-异色酮溶于甲醇和一种惰性溶剂中，滴加氯化试剂反应后得到2-卤代甲基苯基)乙酸甲酯；2)将6-三氟甲基-2-羟基啶用脂肪醇钠转化为钠盐，在极性溶剂中与季铵盐反应，然后加2-卤代甲基苯基)乙酸甲酯，得到2-(6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基)苯乙酸甲酯；3)2-(6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基)苯乙酸甲酯与甲酰胺类化合物的缩醛反应，水解得到3-羟基-2-{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯；4)将3-羟基-2-{2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯与硫酸二甲酯进行甲酯化后得到啶氧菌酯。该制备方法与专利WO1997001538公开的方法相近，存在相同的弊病。
文献《啶氧菌酯的合成工艺优化》(李爱军,等.农药,2016,55(4):253～255.)以邻甲基苯乙酸为原料，经酯化、酯缩合合成2-(2-甲基苯基)-3-羟基丙烯酸甲酯，再用硫酸二甲酯或其它醚化试剂得到中间体2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯；2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯经甲基卤代后，与6-三氟甲基-2-羟基啶缩合得到啶氧菌酯。该制备方法虽然原料易得，但反应步骤长，不利于工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种啶氧菌酯的制备方法，本发明提供的制备方法，工艺简单，所用原料无毒，具有较高的环保性，利于工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种啶氧菌酯的制备方法，包括以下步骤：
将2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯混合进行缩合反应，得到啶氧菌酯。
优选的，所述2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯的摩尔比为1:2～4:1.5～3。
优选的，所述缩合反应的温度为80～120℃，时间为8～24h。
优选的，所述缩合反应进行1.8～2.2h后开始进行精馏。
优选的，所述缩合反应后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：
将缩合反应产物进行减压浓缩，得到缩合产物粗品；
将所述缩合产物粗品溶解于惰性溶剂，得到缩合产物粗品溶液；
将所述缩合产物粗品溶液进行水洗，将水洗后得到的有机相，进行减压脱溶，得到缩合产物初级纯品；
将所述缩合产物初级纯品进行重结晶，得到啶氧菌酯。
优选的，所述减压浓缩包括依次进行的低真空减压浓缩和高真空减压浓缩；
所述低真空减压浓缩的真空度＜-0.08MPa，温度＜100℃；
所述高真空减压浓缩的真空度＜-0.098MPa，温度＜100℃。
优选的，所述减压脱溶的真空度＜-0.08MPa，温度＜70℃。
优选的，所述重结晶包括以下步骤：
将所述缩合产物初级纯品先溶解于结晶溶剂中再进行降温结晶，得到啶氧菌酯。
优选的，所述结晶溶剂包括甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的一种或多种。
优选的，降温结晶后还包括：将得到的结晶体系进行过滤，得到滤液和晶体；
将所述滤液进行二次重结晶，得到二次晶体，所述晶体和二次晶体进行干燥。
本发明提供了一种啶氧菌酯的制备方法，包括以下步骤：将2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯混合进行缩合反应，得到啶氧菌酯。本发明以2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯为原料，2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯和原甲酸三甲酯在乙酸酐的作用下进行缩合反应得到啶氧菌酯；所述乙酸酐会与缩合反应副产物进行反应，从而减少缩合反应副产物的含量，促进缩合反应正向进行，提高了啶氧菌酯的产率和纯度。本发明提供的制备方法工艺简单、生产成本低，利于工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种啶氧菌酯的制备方法，包括以下步骤：
将2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯混合进行缩合反应，得到啶氧菌酯。
在本发明中，如无特殊说明所用原料均为常规市售产品。
在本发明中，所述2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯的摩尔比优选为1:2～4:1.5～3，更优选为1:2.2～2.5:1.8～2。
本发明对所述混合无特殊限定，只要能够混合均匀即可。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为80～120℃，更优选为98～102℃；时间优选为8～24h，更优选为12～15h。
在本发明中，所述缩合反应的方程式如式1所示：
在本发明中，所述缩合反应时优选进行精馏，所述精馏优选在缩合反应进行1.8～2.2h后开始。本发明对精馏的装置无特殊限定，只要能够实现精馏即可。在本发明的实施例中，实验室方案时，所述缩合反应和精馏在带有精馏柱的四颈烧瓶中进行。在本发明中，所述精馏过程中，低沸物从精馏装置的顶部馏出；所述低沸物为缩合反应的副产物，所述低沸物包括甲醇和乙酸甲酯。在本发明中，所述精馏用装置出口的温度优选低于65℃，更优选为60～65℃。本发明通过控制精馏用装置出口的温度可以控制低沸物馏出的速率。本发明利用精馏将副反应中的低沸物除去，利于缩合反应的正向进行。
本发明优选通过检测反应液中2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的含量跟踪缩合反应的程度，当反应液中2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的含量低于0.5％时结束缩合反应。在本发明中，所述检测的方法优选为液相色谱(HPLC)跟踪反应。本发明利用液相色谱检测反应液中2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的含量。
在本发明中，所述缩合反应结束后还优选包括后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将缩合反应产物进行减压浓缩，得到缩合产物粗品；
将所述缩合产物粗品溶解于惰性溶剂，得到缩合产物粗品溶液；
将所述缩合产物粗品溶液进行水洗，将水洗后得到的有机相，进行减压脱溶，得到缩合产物初级纯品；
将所述缩合产物初级纯品进行重结晶，得到啶氧菌酯。
本发明将缩合反应产物进行减压浓缩，得到缩合产物粗品。在本发明中，所述减压浓缩优选包括依次进行的低真空减压浓缩和高真空减压浓缩。在本发明中，所述低真空减压浓缩的真空度优选＜-0.08MPa，温度优选＜100℃。在本发明中，所述高真空减压浓缩除杂的真空度优选＜-0.098MPa，温度优选＜100℃。本发明对所述低真空减压浓缩和高真空减压浓缩的时间无特殊限定，只要使减压浓缩后的体系达到恒重即可。
在本发明中，所述真空减压浓缩过程中除去反应副产物和未反应完全的的原料，所述反应副产物包括甲醇、乙酸甲酯和乙酸等。
得到缩合产物粗品后，本发明将所述缩合产物粗品溶解于惰性溶剂，得到缩合产物粗品溶液。在本发明中，所述惰性溶剂优选包括环己烷、正己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯，更优选为甲苯。本发明进行溶解前优选将所述缩合产物粗品进行降温，所述降温的温度优选为70～80℃。在本发明中，所述惰性溶剂的体积和2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的质量比优选为1～2mL：1g。
得到缩合产物粗品溶液后，本发明将所述缩合产物粗品溶液进行水洗，将水洗后得到的有机相进行减压脱溶，得到缩合产物初级品。在本发明中，所述水洗优选为将缩合产物粗品溶液和水混合，静置分液，得到初级有机相；将所述初级有机相和水混合，静置分液，得到有机相。本发明通过水洗能够除去缩合产物粗品溶液中的杂质，所述杂质包括未完全反应的2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、未完全除去的乙酸酐和副产物乙酸等。
在本发明中，所述减压脱溶的的真空度优选＜-0.08MPa，温度优选＜70℃。本发明对所述减压脱溶的时间无特殊限定，只要能够将有机相中的溶剂完全脱除即可。本发明优选在减压脱溶过程中收集脱除的惰性溶剂进行套用。
得到缩合产物初级纯品后，本发明将所述缩合产物初级纯品进行重结晶，得到啶氧菌酯。在本发明中，所述重结晶优选包括以下步骤：
将所述缩合产物初级纯品先溶解于结晶溶剂中再进行降温结晶，得到啶氧菌酯。
在本发明中，所述结晶溶剂优选包括甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的一种或多种，更优选为甲醇。在本发明中，所述缩合产物初级纯品的质量和结晶溶剂的体积比优选为1g:1～8mL，更优选为1g:2～3mL。在本发明中，所述降温结晶的温度优选为-5～5℃，更优选为0～2℃。
在本发明中，所述降温结晶后还包括：将得到的结晶体系进行过滤，得到滤液和晶体；将所述滤液进行二次重结晶，得到二次晶体，所述晶体和二次晶体进行干燥。本发明在进行二次重结晶之前优选对所述滤液进行浓缩，本发明对所述浓缩的方式无特殊限定，采用本领域技术人员熟知的常规方式即可。在本发明中，所述二次重结晶的方式优选与降温结晶的方式一致。本发明对所述干燥无特殊限定，只要使干燥后的产品达到恒重即可。本发明对所述滤液进行二次重结晶，能够将滤液中未降温结晶出来的目标产物进一步分离出来，进一步提高啶氧菌酯的产率。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将162.5g 2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、106g原甲酸三甲酯和112g乙酸酐在带有精馏柱(长度为10cm)的四颈烧瓶中混合，在98～102℃下进行缩合反应，当缩合反应进行2h时后开始精馏(精馏柱出口的温度为60～65℃)；利用HPLC跟踪缩合反应，当缩合反应10h后，反应液中2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的质量百分含量为0.35％，结束缩合反应；
将所述缩合反应产物在真空度为-0.09MPa，温度为75～80℃的条件下进行低真空减压浓缩120min后，在真空度为-0.098MPa，温度为85～95℃的条件下进行高真空减压浓缩60min，得到缩合产物粗品；将所述缩合产物粗品降温至70℃后溶解于300mL甲苯中，将得到的溶液和100mL水混合，进行静置分液，得到初级有机相；将所述初级有机相和100mL水混合，进行静置分液，得到有机相；将所述有机相在真空度为-0.09MPa，温度为60～65℃的条件下进行减压脱溶，得到缩合产物初级纯品；将所述缩合产物初级纯品溶解于200mL甲醇后，降温至0℃后过滤，将过滤得到的滤渣干燥至恒重，得到130g啶氧菌酯；将过滤得到的滤液进行浓缩后和100mL甲醇混合，降温至0℃后过滤，将过滤得到的滤渣干燥至恒重，得到29.7g啶氧菌酯。
实施例2
将325g 2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、191g原甲酸三甲酯和204g乙酸酐在带有精馏柱(长度为10cm)的四颈烧瓶中混合，在98～102℃下进行缩合反应，当缩合反应进行2h后开始精馏(精馏柱出口的温度为60～65℃)；利用HPLC跟踪缩合反应，当缩合反应13h后，反应液中2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的质量百分含量为0.08％，结束缩合反应；
将所述缩合反应产物在真空度为-0.085MPa，温度为80～85℃的条件下进行低真空减压浓缩150min后，在真空度为-0.099MPa，温度为90～95℃的条件下进行高真空减压浓缩45min，得到缩合产物粗品；将所述缩合产物粗品降温至80℃后溶解于500mL甲苯中，将得到的溶液和200mL水混合，进行静置分液，得到初级有机相；将所述初级有机相和200mL水混合，进行静置分液，得到有机相；将所述有机相在真空度为-0.085MPa，温度为65～70℃的条件下进行减压脱溶，得到缩合产物纯品；将所述缩合产物纯品溶解于400mL甲醇后，降温至0℃后过滤，将过滤得到的滤渣干燥至恒重，得到290g啶氧菌酯；将过滤得到的滤液进行浓缩后和150mL甲醇混合，降温至2℃后过滤，将过滤得到的滤渣干燥至恒重，得到26.3g啶氧菌酯。
实施例3
将390g 2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、244g原甲酸三甲酯和265g乙酸酐在带有精馏柱(长度为10cm)的四颈烧瓶中混合，在100～102℃下进行缩合反应，当缩合反应进行2h后开始精馏(精馏柱出口的温度为60～65℃)；利用HPLC跟踪缩合反应，当缩合反应12h后，反应液中2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的质量百分含量为0.25％，结束缩合反应；
将所述缩合反应产物在真空度为-0.09MPa，温度为80～85℃的条件下进行低真空减压浓缩180min后，在真空度为-0.099MPa，温度为95～100℃的条件下进行高真空减压浓缩90min，得到缩合产物粗品；将所述缩合产物粗品降温至80℃后溶解于700mL甲苯中，将得到的溶液和300mL水混合，进行静置分液，得到初级有机相；将所述初级有机相和300mL水混合，进行静置分液，得到有机相；将所述有机相在真空度为-0.095MPa，温度为65～70℃的条件下进行减压脱溶，得到缩合产物初级纯品；将所述缩合产物初级纯品溶解于500mL甲醇后，降温至0℃后过滤，将过滤得到的滤渣干燥至恒重，得到327g啶氧菌酯；将过滤得到的滤液进行浓缩后和160mL甲醇混合，降温至0℃后过滤，将过滤得到的滤渣干燥至恒重，得到58g啶氧菌酯。
测试例
将实施例1制备得到的啶氧菌酯进行氢核磁检测，得到的结果如下：1HNMR(CDCl3),δ3.68(s，3H)，3.82(s，3H)，5.34(s，2H)，6.87(d，1H)，7.15-7.70(m，6H)，7.55(s,1H)。由氢核磁共振谱的结果可知，本发明制备得到的产物为啶氧菌酯。
利用高效液相色谱检测实施例1～3制备得到的啶氧菌酯的纯度，其结果列于表1中。
表1实施例1～3制备得到的啶氧菌酯的纯度和产率
由表1可知，按照本发明提供的制备方法制备得到的啶氧菌酯，具有较高的纯度和产率。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种啶氧菌酯的制备方法，包括以下步骤：
将2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯混合进行缩合反应，得到啶氧菌酯。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯、乙酸酐和原甲酸三甲酯的摩尔比为1:2～4:1.5～3。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为80～120℃，时间为8～24h。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述缩合反应进行1.8～2.2h后开始进行精馏。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述缩合反应后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：
将缩合反应产物进行减压浓缩，得到缩合产物粗品；
将所述缩合产物粗品溶解于惰性溶剂，得到缩合产物粗品溶液；
将所述缩合产物粗品溶液进行水洗，将水洗后得到的有机相进行减压脱溶，得到缩合产物初级纯品；
将所述缩合产物初级纯品进行重结晶，得到啶氧菌酯。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述减压浓缩包括依次进行的低真空减压浓缩和高真空减压浓缩；
所述低真空减压浓缩的真空度＜-0.08MPa，温度＜100℃；
所述高真空减压浓缩的真空度＜-0.098MPa，温度＜100℃。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述减压脱溶的真空度＜-0.08MPa，温度＜70℃。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述重结晶包括以下步骤：
将所述缩合产物初级纯品先溶解于结晶溶剂中再进行降温结晶，得到啶氧菌酯。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂包括甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，降温结晶后还包括：将得到的结晶体系进行过滤，得到滤液和晶体；
将所述滤液进行二次重结晶，得到二次晶体，所述晶体和二次晶体进行干燥。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A Preparation Method of Acetoxylate Effective date of registration: 20230327 Granted publication date: 20210917 Pledgee: Bank of China Limited Jinzhougang Branch Pledgor: Jinzhou Sanfeng Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023210000054 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Granted publication date: 20210917 Pledgee: Bank of China Limited Jinzhougang Branch Pledgor: Jinzhou Sanfeng Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023210000054 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: A preparation method of pyranoxystrobin Granted publication date: 20210917 Pledgee: Bank of China Limited Jinzhougang Branch Pledgor: Jinzhou Sanfeng Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024210000003 |