CN1168718C - 2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法 - Google Patents

2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1168718C
CN1168718C CNB961950757A CN96195075A CN1168718C CN 1168718 C CN1168718 C CN 1168718C CN B961950757 A CNB961950757 A CN B961950757A CN 96195075 A CN96195075 A CN 96195075A CN 1168718 C CN1168718 C CN 1168718C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
general formula
toluene
methyl
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB961950757A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1189155A (zh
Inventor
Pa
P·A·沃辛顿
��ľ����
G·R·慕恩斯
H
R·V·H·乔内斯
H��˹̹�Ⱥ���
M·C·H·斯坦登
D·J·里赤
ض�
J·福雷斯特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
SINZETA Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9513113.2A external-priority patent/GB9513113D0/en
Priority claimed from GBGB9601875.9A external-priority patent/GB9601875D0/en
Application filed by SINZETA Ltd filed Critical SINZETA Ltd
Publication of CN1189155A publication Critical patent/CN1189155A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1168718C publication Critical patent/CN1168718C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Abstract

2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法，该方法包括将6-取代-2-吡啶酮的金属盐用L-CH2R化合物处理，其中L为离去基，R为2-苯乙酸酯残基。

Description

2-(6-取代吡啶-2-基 氧甲基)苯乙酸酯的制备方法
本发明涉及化学方法，更具体地涉及2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法。这些化合物是制备农用杀真菌剂的有用中间体。
EP-A-0278595中描述了一些新的农用杀真菌剂及它们的各种制备方法，这些新农用杀真菌剂是2-〔2-(芳基-和杂芳氧甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
制备方法之一包括将2-卤甲基苯乙酸甲酯用苯酚的碱金属盐或适宜的羟基杂芳化合物碱金属盐处理转变为2-芳基-或2-杂芳氧基甲基苯乙酸甲酯，接着将乙酸甲酯基转变为甲氧基丙烯酸甲酯。
该方法的缺点是，使用它制备化合物2-(吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯时，是在碱金属氢氧化物存在下用2-吡啶酮处理2-溴甲基苯基乙酸酯，这时得到大量不期待的N-烷基化产物。
吡啶酮的N-烷基化和O-烷基化及影响它们生成的因素在以下的文献中作过讨论：“Pyridine和Its Derivatives，Part Three”，Ed.E Klingsberg，1962，John Wiley & Sons，pp 630-633和“Pyridine和Its Derivatives，Supplement Part Three”，Ed.R AAbramovitch，John Wiley & Sons，pp745-749。特别是已经注意到在2-羟基吡啶中引入6-甲基取代基可以使N-苄基化的量从50％降至16％。
不幸的是当苄基化试剂的2位有乙酸基时，作为苄基化试剂的两个分子之间的反应结果可以导致生成不期待的二聚物。这样一来，虽然由于6位甲基的存在可以减少N-苄基化，但二聚化占优势，只能得到极少的期待的O-苄基化产物。
现在已经发现，在吡啶环的6位引入烷基以外的取代基，可以大量减少N-烷基化和二聚化两种反应，为实用的目标，甚至可以完全消除N-烷基化。
因而本发明一方面提供了制备通式(I)1(见于本说明书后面化学结构的化学通式)的化合物的方法，在通式(I)中A和D独立选自卤素(特别是氟、氯或溴)、羟基、C1-4烷基(特别是甲基或乙基)、卤素(C1-4)烷基(特别是卤甲基、尤其是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基或三氯甲基)，C1-4烷氧基(特别是甲氧基)，硫(C1-4)烷氧基(特别是硫甲氧基)，卤素(C1-4)烷氧基(特别是三氟甲氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、酰氨基(特别是甲酰氨基或乙酰氨基)、氰基、羧基、C1-4烷氧羰基(特别是甲氧羰基)和C1-4烷羰氧基(特别是乙酰氧基)，m为0或1至3的整数，该方法包括将通式(II)的化合物用通式(III)的化合物处理，在通式(II)中，A和D的定义同上，M为金属原子，在通式(III)中L为离去基。当m为2或3时，D代表2个或3个取代基，这些取代基相同或不同。
卤素典型为氟、氯或溴。
烷基以及烷氧基、烷氧羰基和烷羰氧基的烷基残基可以是直链或支链，例如含1至4个碳原子。例子有甲基、乙基、正丙基和异丙基，正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。卤素取代的烷基的例子包括卤甲基和卤乙基，其中包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基和五氟乙基。卤代烷氧基的例子有三氟甲氧基和三氯甲氧基。烷氧羰基和烷羰氧基的例子有甲氧羰基和乙酰氧基。
酰氨基包括特别是C1-4链烷酰氨基，例如甲酰氨基和乙酰氨基，
苯基和苯氧基自身可以被一个或多个取代基取代。适宜的取代基包括例如卤素、C1-6烷基、卤素(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、硫(C1-4)烷氧基、卤素(C1-4)烷氧基、苯基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4)烷氨基、二-(C1-4)烷氨基、C1-4链烷酰氨基、羧基、C1-4烷氧羰基或C1-4烷羰氧基。
离去基L为任何适宜于和吡啶酮形成醚的离去基。例子包括卤素(氯、溴或碘)，CH3SO4负离子，和磺酰氧基负离子。溴化物最合适。典型的L为溴化物或氯化物。
金属原子M通常为碱金属或碱土金属原子或银一类的金属原子，典型地为钠、钾或银。
本发明另一方面提供了制备通式(I)的化合物的方法，在通式(I)中A和D的定义同上，m为0或1，该方法包括将通式(II)的化合物用通式(III)的化合物处理，在通式(II)中A和D的定义同上，在通式(III)中，L的定义同上。
当m为1时，D例如连接到吡啶环的4位。
本发明还有一个方面是，提供了制备通式(I)的化合物的方法，在通式(I)中A和D各自独立地选自卤素(特别是氯或溴)、C1-4烷基(特别是甲基)、卤素(C1-4)烷基(特别是三氟甲基)和C1-4烷氧基(特别是甲氧基)，m为0或1，当m为1时D连接到吡啶环的4位，该方法包括将通式(II)的化合物用通式(III)的化合物处理，在通式(II)中A和D的定义同上，M为金属原子，在通式(III)中L为离去基。优选地A不为C1-4烷基。
方便地，本发明的方法是在碱存在下，例如在氢氧化钠或碳酸钾存在下，在适宜的溶剂中，6-取代2-吡啶酮与化合物(III)反应。另外，制好的6-取代2-吡啶酮的金属盐可以在适宜的溶剂中在有碱或无碱存在下与通式(III)的化合物反应。适宜的溶剂包括芳烃，例如甲苯、二甲苯或苯，以及极性质子惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺和丁酮。若6-取代2-吡啶酮用水湿性糊状时，可以用甲苯一类的溶剂共沸蒸去水。
制备6-取代2-吡啶酮的金属盐时，适宜地是在适宜的溶剂中，例如在甲苯或丁酮中，在高温下，例如在溶剂的回流温度下，将吡啶酮与碱金属氢氧化物或碳酸盐等碱金属碱反应。形成金属盐时可借助于使用冠醚。希望的话，可以减压除去溶剂分离盐。
金属盐或吡啶酮和碱适宜地溶解在溶剂中或与溶剂形成浆状，例如溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或丁酮，通式(III)的化合物也可以溶解在相同的溶剂或相配的溶剂中，再逐步加入。反应物通常在10℃至100℃一块搅拌，例如在环境温度，大约20℃搅拌，或在60℃至90℃搅拌，典型地在70℃至80℃搅拌，反应随意地在助反应物例如碘化钠或溴化钠或相转移催化剂例如碘化四丁铵存在下进行。当例如通过定期从反应混合物取样进行TLC或GC分析判定反应完全时，将反应混合物倾入水中或将水加到反应混合物中，用适宜的溶剂例如乙醚或甲苯萃取分离产物。萃取液然后洗涤、干燥，减压除去溶剂分离产物。可以发现，在分离产物之前除去反应溶剂有利。
使用碳酸钾作碱生成6-取代2-吡啶酮的金属盐时，发现对产物的产率有利。
本发明的方法中使用的6-取代2-吡啶酮或者可以从市场买到，或者使用市场可买到的原料通过文献中的已知方法制备。在一种有用的制备方法中，将对应的2-氯吡啶在适宜的溶剂中例如在二甲基亚砜和水中用氢氧化钠水解成2-吡啶酮。
其中L为卤素例如为溴或氯的通式(III)的化合物可以通过使用例如N-溴代丁二酰亚胺或磺酰氯将对应的苯乙酸甲酯按文献方法卤化制备(例如见于，Modern Synthetic Reactions，Herbert House，2ndEdition，Benjamin/Cummings，p.478和其中的参考文献，H.Matsumotoet al.，Chemistry Letters，1978，pp.223-226)。其中L为磺酰氧基的通式(III)的苯乙酸酯可以由对应的羟甲基苯乙酸酯用磺酰卤按文献方法制备。在碱的存在下苄醇用磺酰卤处理有时可经由磺酰氧衍生物生成卤苄，该方法构成了制备其中L为卤素的通式(III)的化合物的另一种方法。
此外，3-异苯并二氢吡喃-4-酮可以在甲醇中用HL处理转变为其中L为卤原子(例如溴)的通式(III)的苯乙酸酯。若在非醇性溶剂中3-异苯并二氢吡喃-4-酮与HL反应，该转化可以经2步完成，生成的苯乙酸然后按标准方法酯化(见例如，I.Matsumoto和J.Yoshizawa，Jpn.Kokai(Tokkyo Koho)79 138 536，27.10.1979，Chem.Abs.，1980，92，180829h；和G M F Lim，Y G Perron和R D Droghini，Res.Discl.，1979，188，672，Chem.Abs.，1980，92，128526t)。
本发明的方法的产物是制备例如EP-A-0278595中描述的农用抗真菌剂的有用中间体。由该中间体通过甲酰化和甲基化制备这些抗真菌剂的方法在其中有完善的叙述。
按本发明的方法制备的通式(I)的化合物的例子列入表1。
          表1
   化合物号       A             D            m
       1          Cl            -            02          Br            -            03          CF3          -            04          CH3O         -            0
这些苯乙酸酯(I)通过甲酰胺化和甲基化转变为表2中的农用抗真菌剂(IV)。
                      表2
苯乙酸酯(表  A     D   m  目标产物(EP-A-烯质    mp1中的化合物               0278595的表1 子+     (℃)号)                       中化合物号)
    1        Cl    -   0      244      7.56    91-922        Br    -   0      176      7.56    64-653        CF3  -   0      177      7.55    73-744        CH3O -   0      78
+β-甲氧基丙烯酸酯上的烯质子单峰的化学位移(ppm，TMS为内标)。
下面的实施例解释本发明的只要不加说明无水硫酸镁就用于干燥溶液，溶液减压浓缩，反应中使用水敏感的试剂时即在氮气保护下进行，且溶剂用前干燥。在硅胶作固定相的柱上进行色谱纯化，NMR用CDCl3作溶剂。全文中都使用下面的缩写：
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺       s＝单峰
mp＝熔点                     d＝双峰
NMR＝核磁共振                m＝多重峰
ppm＝百万分之一
                     实施例1
本实施例说明制备2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1的化合物No.1)和转化为对应的3-甲氧基丙烯酸酯(EP-A-0278595表1中的化合物No.244)。
2-羟基-6-氯吡啶(0.84g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.275g，6.9mmol)和15-冠-5(1滴)与无水甲苯(15ml)的混合物搅拌回流1.5小时。减压除去甲苯并将白色的盐残留物溶在无水DMF中。滴加2-溴甲基苯乙酸甲酯(1.5g，6.2mmol)与无水DMF(10ml)的溶液同时加碘化钠(10mg)。该混合物室温搅拌2小时，倾入水中用乙醚萃取。乙醚萃取液用水洗，干燥，减压除去乙醚，留下的黄色油状物用硅胶柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(1.11g，61％)(表1的化合物No.1)，为浅黄色油状物；1H NMR(270MHz)δ：3.67(3H，s)，3.82(2H，s)，5.39(2H，s)，6.65(1H，d)，6.90(1H，d)，7.25-7.55(5H，m)ppm。
在氮气保护和室温下将甲醇钠(0.39g，6.9mmol)和甲酸甲酯(1ml，16mmol)分次加到搅拌的2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(1.0g，3.3mmol)与无水甲苯(15ml)的溶液中。室温搅拌3小时后混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗，干燥，除去乙酸乙酯得(E)-2-〔2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-羟基丙烯酸甲酯(1.04g，95％)，为棕色胶状物，不经纯化直接用于最后一步反应；1H NMR(270MHz)δ：3.75(3H，s)，5.29(2H，s)，6.65(1H，d)，6.90(1H，d)，7.15-7.60(6H，m)，11.98(1H，d)ppm。
往(E)-2-〔2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-羟基丙烯酸甲酯(1.04g，2.9mmol)和无水碳酸钾(0.78g，5.6mmol)与无水DMF(10ml)的混合物中滴加硫酸二甲酯(0.4ml，4.2mmol)。室温搅拌3小时后，混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗，干燥，浓缩，得到的油状物用硅胶柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得(E)2-〔2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(EP-A-0278595中表1的化合物No.244)(0.72g，74％)为奶油状固体；mp.91-92℃；1H NMR(270MHz)δ：3.69(3H，s)，3.83(3H，s)，5.26(2H，s)，6.63(1H，d)，6.90(1H，s)，7.15-7.55(5H，m)，7.56(1H，s)ppm。
                           实施例2
本实施例说明2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1中的化合物No.3)的制备及转化为对应的3-甲氧基丙烯酸酯(EP-A-0278595表1中的化合物No.177))
2-羟基-6-三氟甲基吡啶(2.0g，12.3mmol)氢氧化钠(0.52g，12.9mmol)和15-冠-5(1滴)与无水甲苯(25ml)的混合物搅拌回流2小时。减压除去甲苯，白色的盐残留物溶于无水DMF(15ml)。往里滴加2-氯甲基苯乙酸甲酯(2.44g，12.3mmol)与无水DMF(15ml)的溶液和加碘化钠(10mg)。混合物于70℃搅拌2小时，倾入水中，用乙醚萃取。乙醚萃取液用水洗，减压除去乙醚，留下的油状物用硅胶柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(3.3g，83％)(表1中的化合物No.5)，为黄色油状物；1H NMR(270MHz)δ：3.68(3H，s)，3.84(2H，s)，5.46(2H，s)，6.89(1H，d)，7.20-7.70(6H，m)ppm。
在氮气保护和室温下将甲醇钠(0.725g，13mmol)和甲酸甲酯(0.8ml，13mmol)分次加到搅拌的2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(2.0g，6.0mmol)与无水甲苯(15ml)的溶液中。室温搅拌6小时后混合物倾入水中并用乙醚萃取。乙醚萃取液用水洗，干燥，除去乙醚得(E)-2-〔2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-羟基丙烯酸甲酯(2.0g，95％)为黄色胶状物，不经纯化直接用于下步反应；1H NMR(270MHz)δ：3.75(3H，s)，5.34(2H，s)，6.90(1H，d)，7.15-7.75(7H，m)，11.95(1H，d)ppm。
往(E)-2-〔2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-羟基丙烯酸甲酯(2.12g，6mmol)和无水碳酸钾(1.2g，8.7mmol)与无水DMF(10ml)的混合物中滴加硫酸二甲酯(0.65ml，6.9mmol)。室温搅拌6小时后混合物倾入水中并用乙醚萃取。乙醚萃取液用水洗，干燥，浓缩，得到的粗产品用硅胶柱色谱纯化(20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得(E)-2-〔2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(EP-A-0278595的表1中的化合物No.177)(1.01g，46％)，为奶油状固体；mp73-74℃；1H NMR(270MHz)δ：3.68(3H，s)，3.82(3H，s)，5.34(2H，s)，6.87(1H，d)，7.15-7.75(6H，m)，7.55(1H，s)ppm。
                       实施例3
本实施例说明制备2-(6-溴吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1的化合物No.2)及转化为对应的3-甲氧基丙烯酸酯(EP-A-0278595中表1的化合物No.176)。
2-羟基-6-溴吡啶(1.3g，7.5mmol)，氢氧化钠(0.36g，9.0mmol)和15-冠-5(1滴)与无水甲苯(20ml)的混合物搅拌回流1.5小时。减压除去甲苯，白色的盐残留物溶于无水DMF(10ml)。往里滴加2-氯甲基苯乙酸甲酯(1.0g，5mmol)与无水DMF(10ml)的溶液同时加碘化钠(10mg)。混合物于80℃搅拌2小时，倾入水中，用乙醚萃取。乙醚萃取液用水洗，干燥，减压除去乙醚，留下的桔红色油状物用硅胶柱色谱纯化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得2-(6-溴吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(0.86g，51％)(表1中的化合物No.2)为桔黄色油状物；1H NMR(270MHz)δ：3.68(3H，s)，3.73(2H，s)，5.38(2H，s)，6.68(1H，d)，7.06(1H，d)，7.25-7.50(5H，m)ppm。
氮气保护，室温和搅拌下将甲醇钠(0.34g，6.0mmol)和甲酸甲酯(1ml，16mmol)分次加到2-(6-溴吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(0.8g，2.3mmol)与无水甲苯(10ml)的溶液中。室温搅拌8小时后，混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗，干燥，除去乙酸乙酯得(E)-2-〔2-(6-溴吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-羟基丙烯酸甲酯(0.82g，80％)，为棕色胶状物，不经纯化直接用于下步反应；1H NMR(270MHz)δ：3.74(3H，s)，5.28(2H，s)，6.66(1H，d)，7.06(1H，d)，7.15-7.55(6H，m)，11.95(1H，d)ppm。
往(E)-2-〔2-(6-溴吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-羟基丙烯酸甲酯(0.82g，1.8mmol)和无水碳酸钾(0.75g，5.4mmol)与无水DMF(20ml)的混合物中滴加硫酸二甲酯(0.5ml，5.3mmol)。室温搅拌3小时后，混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗，干燥，浓缩，得到油状物用硅胶柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得(E)-2-〔2-(6-溴吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(EP-A-0278595表1中的化合物No.176)(0.67g，98％)；为桔黄色固体；m.p.64-65℃；1H NMR(270MHz)δ：3.69(3H，s)，3.84(3H，s)，5.26(2H，s)，6.66(1H，d)，7.05(1H，d)，7.15-7.55(5H，m)，7.56(1H，s)ppm。
                     实施例4
本实施例说明实施例2中使用的2-氯甲基苯乙酸甲酯的制备。
室温下往3-异苯并二氢吡喃酮(2.0g，13.5mmol)与甲醇(30ml)的溶液中鼓泡通气态氯化氢0.5小时，反应混合物再搅拌2小时。减压除去甲醇，残留物溶入二氯甲烷，干燥。除去溶剂，得2-氯甲基苯乙酸甲酯(2.62g，98％)，为油状物，不经纯化直接使用；1H NMR(270MHz)δ：3.70(3H，s)，3.81(2H，s)，4.68(2H，s)，7.22-7.40(4H，m)ppm。
                    实施例5
本实施例说明2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1的化合物No.3)在碳酸钾存在下由2-羟基-6-三氟甲基吡啶和2-氯甲基苯乙酸甲酯的制备。
2-羟基-6-三氟甲基吡啶(16.7g，71.8％强度，0.073mol)的水湿糊与甲苯(90g)置入装有蒸馏头和搅拌器的500ml烧瓶中，加热共沸馏除水。继续加热至蒸馏头的温度达到110℃，除去约3/4甲苯。剩余的粘浆冷至环境温度，加DMF(40g)和碳酸钾(15.5g)。反应混合物加热至60-70℃。往烧瓶中滴加2-氯甲基苯乙酸甲酯(17.4g，80.3强度，0.07mol)与DMF(40g)的溶液，历时3小时，同时温度保持70℃。反应混合物然后加热至80℃并于冷却至室温前保温1小时。加水(200ml)再搅拌15分钟。加甲苯(61g)分离水和甲苯层。水层用甲苯(61g)再萃取两次。合并的甲苯层用水洗(2×100ml)。减压(40mmHg)蒸去甲苯，蒸馏的最高温度为60℃。在所有的甲苯被蒸完之前停止蒸馏，留下大约40g标题产物，强度为48.8％(86％收率)。
                        实施例6
本实施例说明在水存在下由2-羟基-6-三氟甲基吡啶钾盐和2-氯甲基苯乙酸甲酯制备2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1的化合物No.3)。
将2-羟基-6-三氟甲基吡啶(83g，60.25％强度，0.0307mol)的水湿糊、碳酸钾(6.0g)和DMF(25ml)装入带搅拌的250ml烧瓶，加热至70℃。往里滴加一部分2-氯甲基苯乙酸甲酯(6.8g，85.0％强度，0.0292mol)与DMF(10ml)的溶液，历时50分钟，反应混合物冷却过夜。反应混合物再加热至70℃，加入剩余的苯乙酸甲酯/DMF溶液，历时11/4小时。用气相色谱测定样品反应完全之前反应混合物加热至80℃并搅拌1小时。反应混合物冷却，加水(50ml)，接着加甲苯(33ml)，继续搅拌15分钟。分离水层和甲苯层。水层用甲苯萃取(2×33ml)。萃取液与甲苯层合并，用水洗(2×50ml)，减压蒸除绝大部分甲苯，得12.4g标题产物，60.13％强度(收率为78.6％)。
                     实施例7
本实施例进一步说明制备2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1的化合物No.3)。
将甲苯(130kg)和2-羟基-6-三氟甲基吡啶的水湿糊(17.3kg，100％强度)装入250升反应器。共沸蒸馏除水。除去总重99.5kg的蒸馏液。浆状物冷至30℃，加DMF(58kg)。将溶液转移到750升的反应器中，管线用DMF(10kg)洗。往反应器中加碳酸钾(22.5kg)，混合物加热至60℃。2-氯甲基苯乙酸甲酯(20.2kg，100％强度)装入有DMF(58kg)的250升反应器并转移到反应混合物中，历时4小时，温度为60-70℃。反应混合物加热至80℃，保温2小时，然后冷至30℃。往反应器中加甲苯(92kg)和水(289kg)，分层。水层用甲苯萃取2次(2×92kg)，合并萃取液。萃取液用水洗(2×144kg)。减压蒸去绝大部分甲苯，留下的产品(2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯)的甲苯溶液61kg，强度为51.7％，95.3％的收率。
                     实施例8
本实施例进一步说明制备2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1的化合物No.3)。
将2-羟基-6-三氟甲基吡啶(4.99g，60.2％强度，0.018mol)水湿糊和甲苯(22.5g)装入250ml圆底烧瓶中，共沸蒸馏除水直至蒸馏头的温度为110℃(收集到19g甲苯/水)。混合物冷至室温，加甲苯(10g)，再加碳酸钾(3.91g，0.028mol)和碘化四丁基铵(0.33g，8.85×10-4mol)。再加甲苯(20g)，得到流动性混合物，然后往里滴加2-氯甲基苯乙酸甲酯(4.02g，强度为87.15％，0.018mol)与甲苯(10g)的溶液，历时3.5小时，温度为80℃，保温1小时。溶液冷至室温，加水(25ml)。再搅拌2分钟，分水层。甲苯再用水(10ml)洗。共沸蒸馏除去甲苯和水(浴温65℃；蒸馏头温度为47℃；85mmHg)，得标题产物与甲苯的溶液，18.99g，24.02％强度(GC测得的产率为79.3％)。
                      实施例9
本实施例进一步说明制备2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1中的化合物No.3)。
将2-羟基-6-三氟甲基吡啶(4.17g，71.8％强度，0.018mol)的水湿糊和甲苯(22.5g)装入三颈圆底烧瓶，蒸馏直至所有的水和甲苯除净。往里加2-氯甲基苯乙酸甲酯(4.02g，强度为87.15％，0.0175mol)、碳酸钾(3.87g，0.028mol)、丁酮(25g)和碘化四丁铵(0.33g，8.76×10-4mol)，室温放置过夜，加热回流6小时。蒸馏除去丁酮，残留的浆状物在水(25g)和甲苯(22.5g)之间分配。甲苯层用水洗，然后减压蒸馏(浴温65℃；100mmHg)，得到标题产物的甲苯溶液，13.48g，强度为36.14％(GC测得的收率为85.7％)。
                        实施例10
本实施例进一步说明制备2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯(表1的化合物No.3)。
将2-羟基-6-三氟甲基吡啶(16.7g，强度为71.8％，0.073mol)水湿糊和甲苯(90g)装100ml圆底烧瓶中，进行共沸蒸馏直至蒸馏头的温度为100℃(浴温145℃；收集84g甲苯/水)。混合物冷至室温，加DMF(40g)和碳酸钾(15.5g，0.112mol)。得到的悬浮液加热至70-75℃并搅拌，往里加2-氯甲基苯乙酸甲酯(16.06g，87.15％强度，0.07mol)与DMF(40g)的溶液，历时3小时。冷至室温前反应混合物在80℃保温1小时，减压蒸去DMF(85℃浴温；5mmHg；除去39.35g DMF)。加甲苯(90g)和水(100g)，再搅拌2分钟。分出水层，甲苯萃取液用水(40g)洗。有机萃取液蒸馏(85℃；100mmHg；收集60g甲苯/水)，得到标题产物的甲苯溶液，62.02g，强度为35.18％(GC测得的产率为97.7％)。化学结构：
Figure C9619507500131

Claims (7)

1.制备通式(I)的化合物的方法：
式中A为卤素、卤素-C1-4烷基或C1-4烷氧基，
该方法包括将通式(II)的化合物用通式(III)的化合物处理，
式中A定义同上，M为碱金属原子，
式中L为卤离子或CH3SO4或磺酰氧阴离子。
2.权利要求1的方法，其中A为氯、溴或三氟甲基。
3.权利要求1的方法，其中A为三氟甲基。
4.权利要求1至3之任一项的方法，其中L是氯或溴。
5.权利要求1至3之任一项的方法，其中将通式(II)的化合物于60℃至90℃的温度用通式(III)的化合物处理。
6.权利要求1至3之任一项的方法，其中通式(II)的化合物在N，N-二甲基甲酰胺中用通式(III)的化合物处理。
7.权利要求1至3之任一项的方法，该方法包括在溶剂中、在高温下加热适宜的6-取代的2-吡啶酮与碳酸钾，并用通式(III)的化合物处理这样生成的其中M为钾的通式(II)的化合物。
CNB961950757A 1995-06-28 1996-06-03 2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法 Expired - Fee Related CN1168718C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9513113.2A GB9513113D0 (en) 1995-06-28 1995-06-28 Chemical process
GBGB9601875.9A GB9601875D0 (en) 1996-01-31 1996-01-31 Chemical process
GB9513113.2 1996-01-31
GB9601875.9 1996-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1189155A CN1189155A (zh) 1998-07-29
CN1168718C true CN1168718C (zh) 2004-09-29

Family

ID=26307290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB961950757A Expired - Fee Related CN1168718C (zh) 1995-06-28 1996-06-03 2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6015905A (zh)
EP (1) EP0840726B1 (zh)
JP (1) JP3973685B2 (zh)
KR (1) KR100418807B1 (zh)
CN (1) CN1168718C (zh)
AT (1) ATE206703T1 (zh)
BR (1) BR9609037A (zh)
DE (1) DE69615844T2 (zh)
DK (1) DK0840726T3 (zh)
ES (1) ES2162074T3 (zh)
GR (1) GR3036861T3 (zh)
IL (1) IL122715A (zh)
PT (1) PT840726E (zh)
TW (1) TW453997B (zh)
WO (1) WO1997001538A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112679422A (zh) * 2020-12-30 2021-04-20 锦州三丰科技有限公司 一种啶氧菌酯的制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462195B1 (en) 1998-03-06 2002-10-08 Nippon Soda Co., Ltd. Methods for highly selectively o-alkylating amide compounds with the use of copper salts
WO2000015637A1 (en) * 1998-09-16 2000-03-23 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino -2-(pyridinyloxymethyl) phenyl acetamides with 5 membered heterocyclic rings on the pyridine ring as fungicides
AU6049199A (en) 1998-09-16 2000-04-03 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with (derivatised) hydroxyalkyl derivatives on the pyridine ring
AU6251799A (en) 1998-09-16 2000-04-03 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino -2-(pyridinyloxymethyl) phenyl acetamides useful as fungicides
MXPA02005985A (es) 1999-12-15 2003-01-28 Dow Agrosciences Llc Derivados de pirirdina que tienen actividad fungicida y procesos para producir y usar los mismos.
GB0114408D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Syngenta Ltd Chemical process
NL1026826C2 (nl) * 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
IL181125A0 (en) 2007-02-01 2007-07-04 Maktheshim Chemical Works Ltd Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2-
CN103626691B (zh) * 2013-11-11 2015-10-21 上海禾本药业有限公司 啶氧菌酯的制备方法
CN104151233A (zh) * 2014-08-25 2014-11-19 浙江泰达作物科技有限公司 一种农用杀菌剂的制备方法
CN104230794A (zh) * 2014-08-25 2014-12-24 浙江泰达作物科技有限公司 一种高效绿色农用杀菌剂的合成方法
GB2546498B (en) * 2016-01-19 2020-04-08 Rotam Agrochem Int Co Ltd Novel crystalline form of picoxystrobin, method of preparing and use of the same
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN112707861A (zh) * 2020-12-30 2021-04-27 锦州三丰科技有限公司 一种制备2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸甲酯的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0242081B1 (en) * 1986-04-17 1994-04-27 Zeneca Limited Fungicides
ES2052696T5 (es) * 1987-02-09 2000-03-01 Zeneca Ltd Fungicidas.
YU47288B (sh) * 1987-07-11 1995-01-31 Schering Agrochemicals Limited Akrilatni fungicidi i postupak za njihovo dobijanje
DE3811012A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Basf Ag Ortho-substituierte phenolether und fungizide, die diese verbindungen enthalten
DE3823991A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-15 Basf Ag Heterocyclisch substituierte (alpha)-aryl-acrylsaeureester und fungizide, die diese verbindungen enthalten
DE3835028A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Basf Ag Oximether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
US5166216A (en) * 1988-10-27 1992-11-24 Basf Aktiengesellschaft Methyl α-arylacrylates substituted by a heterocyclic radical and their use
ES2088410T3 (es) * 1989-01-11 1996-08-16 Agrevo Uk Ltd Fungicidas de acrilato.
IL93765A (en) * 1989-04-11 1995-08-31 Basf Ag Oxirane Phenyl Esters and fungicides containing them
US5194622A (en) * 1990-11-21 1993-03-16 Roussel Uclaf Process for preparation of thiazolylalkoxy acrylates
EP0581095A2 (de) * 1992-07-24 1994-02-02 BASF Aktiengesellschaft Substituierte Acrylsäureester und diese enthaltende Pflanzenschutzmittel
TW279845B (zh) * 1992-12-01 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
IT1263751B (it) * 1993-02-05 1996-08-27 Mini Ricerca Scient Tecnolog Derivati di esteri arilacetici ad attivita' fungicida
IL109104A (en) * 1993-03-26 1998-08-16 Shell Int Research History of pyridine from wool - 2,6 Preparation and use as herbicides containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112679422A (zh) * 2020-12-30 2021-04-20 锦州三丰科技有限公司 一种啶氧菌酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE206703T1 (de) 2001-10-15
PT840726E (pt) 2002-02-28
EP0840726A1 (en) 1998-05-13
BR9609037A (pt) 1999-07-06
WO1997001538A1 (en) 1997-01-16
TW453997B (en) 2001-09-11
EP0840726B1 (en) 2001-10-10
KR19990028463A (ko) 1999-04-15
GR3036861T3 (en) 2002-01-31
US6015905A (en) 2000-01-18
DK0840726T3 (da) 2001-11-19
JP3973685B2 (ja) 2007-09-12
DE69615844T2 (de) 2002-05-16
KR100418807B1 (ko) 2004-06-12
CN1189155A (zh) 1998-07-29
JPH11511122A (ja) 1999-09-28
ES2162074T3 (es) 2001-12-16
IL122715A (en) 2000-11-21
IL122715A0 (en) 1998-08-16
DE69615844D1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1168718C (zh) 2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法
EP0550313A1 (fr) Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
JP2011042690A (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
US5053516A (en) Synthesis of 2-substituted-5-methylpyridines from methylcyclobutanecarbonitrile, valeronitrile and pentenonitrile intermediates
JP3467043B2 (ja) ブチルチオ−イソキノリン及びそれの中間体を製造するための方法
Chen et al. Substrate stereocontrol in bromine-induced intermolecular cyclization: asymmetric synthesis of pitavastatin calcium
EP0267828A1 (fr) Composés polyfluorés et leur procédé de préparation
CN1105105C (zh) 制备作为杀虫剂中间体2－(吡啶－2－基氧基甲基)苯乙酸酯类化合物的方法
CA2263268C (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers
SK29099A3 (en) Process for the preparation of fluoxetine
FR2696745A1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de phényltétrazole.
KR20070048741A (ko) 디아릴사이클로알킬 유도체의 제조방법
JPH0517214B2 (zh)
JP2005510480A (ja) ２−ヒドロキシメチル−クロマンの立体選択的合成方法
CN115353514B (zh) 氟代吡啶并嘧啶酮类化合物及其合成方法
JP3600050B2 (ja) アリールオキシ酢酸エステルの製造方法
Katritzky et al. Preparation of 2, 6-dialkoxybenzaldehydes
FR2853901A1 (fr) Procede de preparation de derives de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique
EP0115406A1 (en) Process for production of methyl 2-tetradecylgycidate
JPH02256672A (ja) グリシジルエーテルの製造法
EP1035116B1 (en) Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione
CN1070647A (zh) 制备具有光学活性的假蟾毒胺醇的方法
EP0170583B1 (fr) Sels d'ammonium dérivés de hexahydrodibenzodioxane, leurs intermédiaires, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR100320772B1 (ko) (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND CO.

Free format text: FORMER OWNER: SINZETA LTD.

Effective date: 20130308

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130308

Address after: Wilmington, Delaware, USA

Patentee after: E. I. du Pont de Nemours and Co.

Address before: Surrey, United Kingdom

Patentee before: Sinzeta Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040929

Termination date: 20150603

EXPY Termination of patent right or utility model