CN1105105C - 制备作为杀虫剂中间体2－(吡啶－2－基氧基甲基)苯乙酸酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是式(I)的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸酯类化合物的制备方法。该类化合物是农业杀虫剂的很有用的中间体。该方法包括使式(II)的2-吡啶与化合物MO-CH2R的反应。式(II)中，L是离去基团，A、D和m如说明书中所定义。MO-CH2R中，M是金属原子，R是苯乙酸金属盐的残基。本发明也包括化合物MO-CH2R及其制备方法以及从3-异苯并二氢吡喃-4-酮制备2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸酯类化合物的“一锅煮”方法。
Description
本发明涉及一种化学方法，更具体地说，是说明2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸酯类的制备方法。这些化合物是生产农业杀虫剂很有用的中间体。
一些新的农业杀菌剂和杀虫剂，2-〔2-(芳基-和杂芳氧基甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯类，描述于EP-A-0278595中，并且同时介绍了制备它们的一系列方法。在所述的一种方法中，3-异苯并二氢吡喃-4-酮通过甲醇中的卤代氢转化为2-卤甲基苯乙酸甲酯，再与羟基芳基或杂芳基化合物的金属盐反应，其后将乙酸甲酯基团转化为甲氧基丙烯酸甲酯基团。如果异苯并二氢吡喃-4-酮在不含醇的溶剂中用卤代氢处理并将得到的苯乙酸酯化，那么上述的转化据说也可以两步完成。在另一种方法中，当芳基或杂芳基有足够的活性时，该化合物也可由2-(2-羟甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯和带有离去基团如卤素基团或CH3SO4的阴离子基团或磺酰基氧基的阴离子的芳基或杂芳基的物质制备，通常在碱，例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸钾的存在下进行。
本发明提供了用于制备杀虫剂2-〔2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的中间体2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的新方法。
本发明提供了制备式(I)1(1化学结构参见本申请说明书结尾处的“化学式”)的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的一种方法，其中A和D独立地为氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基或烷基酰氧基或等价物，m是0或1到3的整数，条件是，如果m是1到3的整数，则A不是氢。该方法包括使式(II)的2-吡啶与化合物MO-CH2R反应，将反应得到的2-吡啶基氧基甲基-苯乙酸的金属盐甲基化。式(II)中，L是离去基团，A、D和m如上述定义；化合物MO-CH2R中，M是金属原子，R是2-苯乙酸金属盐的残基。
卤素典型的为氟、氯或溴。
卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基和烷基酰氧基的烷基部分包括例如1到8或1到6个直链或支链形式的碳原子，典型的为从1到4的碳原子。实例为甲基、乙基、正或异丙基、正-、仲-、异-和叔-丁基、正己基和正辛基。
卤代烷基的实例包括卤代(C1-4)烷基，典型的为卤代甲基和卤代乙基，包括三氟代甲基、二氟代甲基、氟代甲基、三氯代甲基、二氯代甲基、氯代甲基和五氟代乙基。卤代烷氧基的实例是三氟代-和三氯代甲氧基。烷氧基羰基和烷基酰氧基的实例是甲氧基羰基和乙酰氧基。酰氨基特别包括C1-4的烷酰氨基，例如甲酰氨基和乙酰氨基。
苯基和苯氧基本身可以被一个或多个取代基取代。适合的取代基包括，例如卤素、C1-6烷基、卤代(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、硫代(C1 -4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、苯基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、单-或双-(C1-4)烷基氨基、C1-4烷酰基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基酰氧基。
当m是2或3时，取代基D可以有相同或不同值。
化合物MO-CH2R中的金属原子M和残基R的金属盐中的金属可以是碱金属或碱土金属，或者可以是另一种金属，例如银。通常是钠或钾。M和残基R的金属盐中的金属可以相同。因此，化合物MO-CH2R通常是2-羟甲基苯乙酸的二钠盐或二钾盐。
式(II)的吡啶的离去基团L在吡啶环的2-位，可以是能与苄基醇形成醚的任何合适的离去基团。实例包括卤素(氯、溴或碘)基团和烷基磺酰基。
2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金属盐的甲基化可以用任何合适的甲基化剂来实现，典型的有硫酸二甲酯或碘代甲烷。但是，其它的方法也可以使用，例如，先用亚硫酰氯再加入甲醇来处理。
一方面，本发明提供了一种制备式(I)的化合物的方法，其中A和D如上述定义，m为0或1。该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，然后将所得到的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金属盐甲基化。式(II)中，L是卤素或甲磺酰基，A、D和m如上定义。式(III)中M是碱金属。
当m是1时，D连接在，例如，吡啶环的4-位。
这样，另一方面，本发明提供了一种制备式(I)的化合物的方法，其中A和D独立地为卤素(尤其是氯或溴)或卤代(C1-4)的烷基(尤其是三氟代甲基)，m是0或1，而当m是1时，D接在吡啶环的4-位。该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，然后将所得的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金属盐甲基化。式(II)中，L是卤素或甲磺酰基，A和D如上定义。式(III)中M是钠或钾。
本发明的方法很容易实现：将2-吡啶与化合物MO-CH2R在合适的溶剂中高温加热直至反应如所需完成，然后加入合适的烷基化剂。可以使用催化剂如碘化钾或冠醚以有助于反应。
反应的温度取决于所用的溶剂，但适合的范围从50℃到120℃，典型的范围从60℃到115℃。N-甲基吡咯烷酮是一种合适的溶剂。
化合物(I)可以用下述方法分离：将反应混合物倒入水中，用合适的与水不溶混的溶剂如乙醚萃取，可以用水洗醚萃取物，干燥后蒸发除醚。
其中M是金属原子，R是2-苯乙酸金属盐的残基的原料MO-CH2R是一个新的化合物，从而构成了本发明的另一部分。更详细地说，本发明进一步提供了式(III)的化合物，其中M是金属原子，合适的是碱金属或碱土金属原子，例如，钠或钾。特别可提及的是2-羟甲基苯乙酸的二钠盐。
本发明也提供了制备化合物MO-CH2R的方法，包括在碱性条件下用金属盐处理3-异苯并二氢吡喃-4-酮。更详细地说，本发明提供了制备式(III)的化合物的方法，其中M是碱金属。该方法包括用碱金属的氢氧化物处理3-异苯并二氢吡喃-4-酮。该方法通过下述过程很容易实现：将3-异苯并二氢吡喃-4-酮在含水的碱性溶液中加热，该溶液含金属盐和一种合适的溶剂如甲苯，加热温度从40℃到130℃，例如从50℃到110℃，典型的范围从50℃到85℃，例如在80℃左右。产物可以以固体的形式按下述方法分离：将水相和有机相分开，如果需要可多加些水以溶解任何沉淀出的产物，然后用例如蒸馏或共沸蒸馏技术减少水相直至干燥。
化合物(I)能从3-异苯并二氢吡喃4-酮用“一锅煮”的方法而不必有化合物MO-CH2R的中间体的分离而方便地制得。因此，本发明另一方面也提供了制备式(I)的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯的方法。式(I)中，A和D独立地为氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基或烷基酰氧基或等价物，m是0或1到3的整数，条件是，如果m是1到3的整数，则A不是氢。该方法包括以下步骤：
(a)在碱性条件下用金属盐处理3-异苯并二氢吡喃4-酮，形成化合物MO-CH2R，其中M是金属原子，R是2-苯乙酸金属盐的残基，和
(b)将步骤(a)的产物与式(II)的2-吡啶接触，式(II)中，L是离去基团，A、D和m如上定义，然后将得到的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金属盐甲基化。
本发明中还有一个方面是，“一锅煮”方法中的步骤(a)和(b)可用上文已述的方法单独进行精制。
“一锅煮”方法中的步骤(a)这样实现：如上所述，在含水的碱性溶液中加热3-异苯并二氢吡喃-4-酮，该溶液含金属盐和一种溶剂如甲苯或环己烷，用于开环后共沸蒸馏除水。另一种可选择的方式是使用一种不同的溶剂如N-甲基吡咯烷酮。开环后，加入甲苯或环己烷，除去水。相转移催化剂例如溴化十六烷基三甲胺或聚乙二醇二甲醚400的使用可以有助于反应。蒸馏后，冷却剩余的混合物至适合方法步骤(b)的适宜反应温度，加入2-吡啶。反应后，将2-吡啶基氧基甲基苯乙酸甲基化，甲酯按上文已述的方法分离。
本发明的方法中使用的2-吡啶类可以买到，或者用可以买到的材料，通过化学文献中公知的方法制备。3-异苯并二氢吡喃-4-酮可以买到。
本发明的方法所得的产品是制备农业杀菌剂及杀虫剂的很有用的中间体，例如在EP-A-0278595中所述的那些杀菌剂和杀虫剂。通过甲酰化和甲基化由这些中间体制备这些杀菌剂的方法在其中均有详细的记述。
通过本发明的方法制备的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯类(I)的实例见表I。
表I
| 化合物编号 | A | D | m |
| 1 | Cl | - | 0 |
| 2 | Br | - | 0 |
| 3 | CF3 | - | 0 |
| 4 | H | - | 0 |
下面的实施例是对本发明的说明。除非特别说明，否则用硫酸镁干燥溶液。溶液在减压下浓缩，有水敏感试剂参与的反应，反应时用氮气保护且反应前如果需要溶剂需干燥。用以硅胶为固定相的柱子进行色谱操作，NMR光谱在CDCl3溶液中记录。文中用到下列缩写字：
TLC＝薄层色谱法 s＝单峰
GC＝气相色谱法 d＝双峰
NMR＝核磁共振 t＝三峰
ppm＝百万分之几 m＝多峰
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
实施例1
本实施例说明2-羟甲基-苯乙酸二钠盐的制备。
剧烈搅拌氢氧化钠(0.54克，13.6毫摩尔)、水(30毫升)和甲苯(30毫升)的混合物，温热到40℃。将3-异苯并二氢吡喃4-酮(1克，6.8毫摩尔)一次加入到上述搅拌着的混合物中，加热反应混合物至约80℃。1小时后停止搅拌，水相和有机相分开。对有机相(甲苯)的TLC和GC分析显示不再有异苯并二氢吡喃-4-酮的存在。将两相分离，用甲苯(30毫升)振摇水相然后将甲苯分离。
用新鲜的甲苯共沸蒸馏去水，用丙酮共沸蒸馏去甲苯，使水相蒸至干，得到干燥、自由流动的淡黄色固体(1.4克，产率98.7％)，该固体在300℃下不熔化或不分解。1H NMR(50∶50d6mso：d2o；270兆赫兹)δ：3.29(2H，s)，4.37(2H，s)，7.00-7.15(3H，m)，7.20(1H，m)ppm。
实施例2
本实施例说明2-(6-氯代吡啶-2-基氧基甲基)-苯乙酸甲酯(表I中1号化合物)的制备。
2-羟甲基-苯乙酸二钠盐(1克，4.8毫摩尔，在实施例1中制得)、2，6-二氯代吡啶(1.4克，9.5毫摩尔)，NMP(10毫升)和催化量的碘化钾的混合物在预先干燥好的容器中，约95℃下搅拌过夜，得到暗褐色的溶液。硫酸二甲酯(3毫升)一次加入到搅拌着的反应混合物中，温度保持在95℃，再反应三小时。
冷却反应混合物，倒入水中，用乙醚萃取产物。水洗乙醚萃取物，干燥且蒸发去乙醚。粗产物用色谱法纯化(洗脱剂1：9乙酸乙酯：正己烷)，得到黄色油状的标题产物(100毫克，产率7％)；1H NMR(270兆赫兹)δ：3.68(3H，s)，3.82(2H，s)，5.40(2H，s)，6.65(1H，d)，6.90(1H，d)，7.25-7.35(3H，m)，7.48(1H，m)，7.50(1H，t)ppm。
实施例3
本实施例说明2-(6-溴代吡啶-2-基氧基甲基)-苯乙酸甲酯(表I中的2号化合物)的制备。
2-羟甲基苯乙酸二钠盐(1克，4.8毫摩尔，在实施例1中制得)、2，6-二溴吡啶(0.087克，4.8毫摩尔)和NMP(10毫升)的混合物在预先干燥好的容器中，60℃下搅拌过夜，得到暗褐色的溶液。冷却反应混合物至约40℃，一次加入硫酸二甲酯(3毫升)。将得到的澄清淡褐色溶液加热到约60℃，搅拌4小时。
冷却反应混合物，倒入水中，用乙醚萃取产物。水洗乙醚萃取物，干燥且蒸发去乙醚。粗产物用色谱法纯化(洗脱剂1∶9乙酸乙酯：正己烷)，得到黄色油状的标题产物(272毫克，产率17％)；1H NMR(270兆赫兹)δ：3.68(3H，s)，3.84(2H，s)，5.49(2H，s)，6.68(1H，d)，7.06(1H，d)，7.25-7.35(3H，m)，7.40(1H，t)，7.49(1H，m)ppm。
实施例4
本实施例说明2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3号化合物)的制备。
2-羟甲基苯乙酸二钠盐(1克，4.8毫摩尔，在实施例1中制得)、2-氯-6-三氟代甲基吡啶(0.87克，4.8毫摩尔)和NMP(10毫升)的混合物在预先干燥好的容器中，60℃下搅拌过夜，得到暗褐色的溶液。冷却反应混合物至约40℃，一次加入硫酸二甲酯(3毫升)。将得到的澄清淡褐色溶液加热到约60℃，搅拌4小时。
冷却反应混合物，倒入水中，用乙醚萃取产物。水洗乙醚萃取物，干燥且蒸发去乙醚。粗产物用色谱法纯化(洗脱剂1∶9乙酸乙酯∶正己烷)，得到黄色油状的标题产物(460毫克，产率29％)；1H NMR(270兆赫兹)δ：3.68(3H，s)，3.84(2H，s)，5.46(2H，s)，6.90(1H，d)，7.20-7.35(4H，m)，7.52(1H，m)，7.70(1H，t)ppm。
实施例5
本实施例说明吡啶-2-基氧基甲基苯乙酸甲酯(表I中的4号化合物)的制备。
2-羟甲基苯乙酸二钠盐(0.5克，2.4毫摩尔，在实施例1中制得)、2-甲磺酰基吡啶(0.38克，2.4毫摩尔)、15-冠-5(1滴)和NMP(10毫升)的混合物在130℃左右搅拌五小时，得到的暗褐色的反应液放置过夜。加入碘代甲烷(3毫升)，将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后倒入水中并用乙醚萃取产物。盐水洗乙醚萃取物，干燥后蒸发去乙醚。粗产物用色谱法纯化(洗脱剂1∶9乙酸乙酯∶正己烷)，得到黄色油状的标题产物(95毫克，产率15％)；1H NMR(270兆赫兹)δ：3.66(3H，s)，3.80(2H，s)，5.40(2H，s)，6.75(1Hdt)，6.88(1H，ddd)，7.30(1H，m)，7.48(1H，m)，7.57(1H，ddd)，8.18(1H，ddd)ppm。
实施例6
本实施例说明用“一锅煮”的方法从3-异苯并二氢吡喃-4-酮制备2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3号化合物)。
氢氧化钠(0.8克，0.02摩尔)在室温下悬浮在NMP(10毫升)中。加入3-异苯并二氢吡喃-4-酮(1.7克，0.01摩尔)，搅拌混合物并加热到50℃，保持此温度达1小时。然后加入环己烷(10毫升)，升高温度，用与环己烷的共沸蒸馏去水(反应液内最高温度为130℃)。冷却该混合物至65℃，一次加入2-氯-6-三氟代甲基-吡啶(2.0克，0.011摩尔)，在65℃下保持5小时。温度升至100℃，在沸腾下分两份加入硫酸二甲酯(2毫升)。重新调节温度至65℃并在此温度下再保持30分钟。
将反应混合物在环境温度下放置过夜，倒入水(40毫升)中，用乙醚(3×50毫升)萃取产物。水洗乙醚萃取物，干燥且蒸发去乙醚。粗产物用正己烷(4×25毫升)提取，蒸去正己烷得到淡桔黄色油状物。部分油状物(0.253克)用TLC法(洗脱剂10％乙酸乙酯/正己烷)纯化后得到标题产物(0.17克，用GLC法产率97％，相当于以吡啶计算总产率的34.6％)；1H NMR(270兆赫兹)δ：3.65(3H，s)，3.85(2H，s)，5.45(2H，s)，6.90(1H，d)，7.30(4H，m)，7.53(1H，m)，7.68(1H，t)ppm；M+325。
实施例7
本实施例进一步说明2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3号化合物)的制备。
3-异苯并二氢吡喃-4-酮(2.0克，13.5毫摩尔)、甲苯(10毫升)、水(2毫升)和氢氧化钠(1.08克，27毫摩尔)的混合物在80℃下搅拌90分钟。加入水(1毫升)以溶解沉淀出的钠盐，并用迪安-斯达克榻分水器蒸馏混合物直至去除所有的水。然后将混合物蒸至干，再加入NMP(20毫升)和2-氯代-6-三氟代甲基吡啶(2.45克，13.5毫摩尔)，在60℃下搅拌2小时。
冷却反应混合物至45℃，一次加入硫酸二甲酯(1.7克，13.5毫摩尔)，搅拌1小时。加入水(10毫升)，搅拌过夜，然后反应混合物用乙醚(3×30毫升)萃取。合并的萃取液干燥，除去乙醚后得到黄色液体(8.44克)。
用GC定量分析显示该液体含标题产物32.3％w/w，相当于产率62％。
实施例8
本实施例进一步说明用“一锅煮”的方法从3-异苯并二氢吡喃-4-酮制备2-(6-三氟代甲基吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酯(表I中的3号化合物)。
3-异苯并二氢吡喃-4-酮(4.0克，27毫摩尔)、甲苯(130毫升)、水(10毫升)和氢氧化钠(2.2克，55毫摩尔)的混合物加热回流，然后通过共沸蒸馏除去水直至蒸馏头的温度达到110℃。
冷却反应混合物至60℃，加入2-氯-6-三氟代甲基吡啶(5.0克，27毫摩尔)和聚乙二醇二甲醚400(0.8克)。然后将反应混合物加热回流20小时。
冷却至60℃，加入硫酸二甲酯(3.8克，30毫摩尔)且搅拌6小时。加入水(50毫升)且搅拌过夜，然后分相，水相用甲苯(20毫升)萃取。合并的萃取液洗涤干燥后得到甲苯溶液(66.9克)。
GC定量分析显示该溶液含标题产物3.73％w/w，相当于产率28.4％。
化学式
(如说明书中所述)
Claims (10)
1.一种制备式I的2-(吡啶-2-基氧基甲基)苯乙酸甲酸的方法，该方法包括使式II的2-吡啶与式III化合物反应，然后将反应得到的2-吡啶基氧基甲基-苯乙酸的金属盐甲基化，
其中A和D独立地为氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、苯氧基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基或烷基碳酰氧基或等价物，m是0或1到3的整数，条件是，如果m是1到3的整数，则A不是氢，其中L是离去基团，A、D和m如上述定义，式III化合物中
M是金属原子，
2.按照权利要求1所述的方法，其中式I的化合物中A和D如权利要求1中所定义，m是0或1，该方法包括使式II的化合物与式III的化合物反应，然后将得到的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金属盐甲基化，式II中，L是卤素或甲磺酰基，A和D如权利要求1中所定义，m是0或1，式III中M是碱金属。
3.按照权利要求2所述的方法，其中当式I化合物中的m是1时，D连接在吡啶环的4-位。
4.按照权利要求2所述的方法，其中式I化合物中的A和D独立地为卤素或卤代C1-4烷基，m是0或1，当m是1时，D连接在吡啶环的4-位，该方法包括使式II化合物与式III化合物反应，然后将得到的2-吡啶基氧基甲基-苯乙酸甲基化，式II中，L是卤素或甲磺酰基，A和D定义同上，式III中，M是钠或钾。
5.式III化合物其中M是金属原子。
6.按照权利要求5的化合物，其中M是碱金属或碱土金属原子。
7.按照权利要求5的化合物，该化合物为2-羟甲基苯乙酸的二钠盐。
8.按照权利要求5中所定义的式III化合物的制备方法，该方法包括在碱性条件下用金属盐处理3-异苯并二氢吡喃-4-酮。
9.用以制备式III化合物的根据权利要求7的方法，该方法包括用碱金属氢氧化物处理3-异苯并二氢吡喃-4-酮，其中M是碱金属
10.按照权利要求1的方法，在“一锅煮”中，包括下列步骤：
(a)在碱性条件下用金属盐处理3-异苯并二氢吡喃-4-酮，以形成式III化合物
其中M是金属原子；和
(b)使步骤(a)得到的产物与式II的2-吡啶接触，然后将所得的2-吡啶基氧基甲基苯乙酸的金属盐甲基化，其中L是离去基团，A、D和m如上定义。
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