CN1111524C - 制备吡啶－2,3－二羧酸酯化合物的方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通过烷氧基(或烷硫基)草乙酸二烷基酯与合适取代的丙烯醛化合物在氨源和溶剂存在下反应制备吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物的方法。本发明还提供了通式IV的有用的中间体化合物。
Description
吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物是制备除草剂2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、其酯和盐的有用中间体，正如美国专利5,334,576和4,798,619中所述的那些。文献中报道的制备取代的吡啶-2，3-二羧酸酯的方法包括降解法，它需要危险的氧化法，如2，3-二烷基或喹啉前体的硝酸氧化或碱过氧化物氧化。常规的使用草乙酸二酯、或其金属盐从头合成吡啶-2，3-二羧酸酯，如美国专利5,047,542和JP 01125768A中所述的那些，制得的产品一般产率和纯度较低。使用卤化草乙酸二酯制备吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物虽然有效，但是它需要形成不稳定的α-卤代-β-酮酯类，如氯代草乙酸二乙酯，已知这些酯类会热分解，释放HCl气体，并构成潜在的危险和有毒的环境。
令人惊奇的是已经发现使用氨基烷氧基(或烷硫基)草乙酸二酯化合物作为原料，或作为就地中间体，能经济有效地制备吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物。
所以，本发明的目的是提供一种经济的、安全、有效和环境容许的生产吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种方便可行，易于得到的，对所述方法有用的原料来源。
本发明方法的特点是其主要副产物是醇类和硫醇类，通过蒸馏或萃取能容易地回收这些副产物。
本发明方法的另一个特点是回收的醇类和硫醇类可循环制备另外的原料，产生最少的废物。
本发明化合物的优点是在常规条件范围内为热稳定和化学稳定，因此不需要专门处理，对操作人员和环境没有特别的危险。
由下面的详细描述能进一步清楚了解本发明的特点和目的。
本发明提供了制备通式I化合物的方法，通式I如下：
其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；该方法包括在溶剂存在下，任选在升高温度下，使通式II的化合物或其碱金属盐与至少一摩尔当量的通式III化合物和氨源反应，通式II的化合物如下：其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同；通式III化合物如下：
其中R4、R5和R6的定义与通式I所述相同。
本发明还提供了一种制备通式I的化合物的方法，通式I如下：其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各种独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；该方法包括在溶剂存在下，任选升高温度下，使通式IV的化合物与至少一摩尔当量的通式III化合物或其碱金属盐反应，通式IV的化合物如下：
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同；通式III的化合物如下：其中R4、R5和R6的定义与通式I所述相同。
本发明还提供了如下面通式IV的中间体化合物：其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。
通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯化合物是制备高效的对环境有益的通式V的咪唑啉除草剂的有用中间体，
其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基；苯基或取代的苯基。
因此，吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物的从头合成一直受到低产率和低纯度产物或使用不稳定的卤化草乙酸酯中间体的困扰。目前，已经发现通过使通式IV的氨基烷氧基(或烷硫基)马来酸酯或富马酸酯与至少1摩尔当量的通式III的α，β-不饱和酮在溶剂存在下，并任选在升高温度下反应，可以有效地制备通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物。由下面的流程I说明本发明的方法，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6均按上面所述。
流程I 
在说明书和权利要求书中使用的术语取代的苯基指被一个或多个取代基取代的苯环，这些取代基可以相同或不同，它们包括卤素、NO2、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、和/或C1-C4烷基磺酰基。卤素指Cl、Br、I或F。卤代烷基指被一个或多个相同或不同的卤素取代的烷基，卤代烷氧基指被一个或多个相同或不同的卤素取代的烷氧基。
适合本发明方法使用的溶剂是能部分溶解或完全溶解反应物又不参与反应的任何有机溶剂。使用的有机溶剂的例子包括链烷醇、含氯烃、烃、芳烃、醚、羧酸和酯、羧酸腈、羧酰胺等，或它们的混合物。较好的溶剂是链烷醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选乙醇；和芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、萘等，优选甲苯，或链烷醇和芳烃的混合物，最好是乙醇和甲苯的混合物。
反应温度一般与反应时间成反比关系，即提高反应温度使反应时间减少。然而，过高的反应温度会引起不需要的副反应和分解。合适的反应温度一般在25-185℃范围；以大于40℃为佳，最好在80-100℃范围。
因此，根据本发明的这种方法，通过在溶剂存在下，在室温至溶剂沸点的温度范围，最好在回流温度下，混合基本上等摩尔量的通式IV的氨基烷氧基(或烷硫基)二酯和通式III的α，β-不饱和酮，直到反应完成，可以方便地制得在4、5和6位有取代基的吡啶-2，3-二羧酸酯。形成的通式I的产物可采用常规的化学方法，如萃取、过滤、蒸馏、色谱法等分离。通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯还可以载带在加工流中，而不需要进一步的提纯/分离步骤。
本发明还提供了通式IV的化合物：其中X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。
本发明的化合物可以IVa和IVb的顺反异构体存在。
说明书和权利要求书中，通式IV化合物指顺式异构体(IVa)、反式异构体(IVb)，或它们的混合物。较好的通式IV的化合物是其中X为O，R1是甲基、乙基或苯基的那些化合物。
通过在溶剂存在下，使通式II的烷氧基(或烷硫基)草乙酸酯与氨源反应能容易地制备本发明的化合物。优势在于本发明的通式IV化合物可就地形成，不需要进一步的分离步骤，并且能和通式III的α，β-不饱和酮反应形成需要的通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯产物。流程II所示为本发明的又一种方法。
流程II
适合用于本发明的氨源包括但不限于，气态氨或铵盐，如乙酸铵、碳酸氢铵、氨基磺酸铵、甲酸铵等。较好的铵盐是乙酸铵、氨基磺酸铵或碳酸氢铵。
适合本发明的这种方法的溶剂和温度与上面对流程I所述的相同。
本发明的这种方法中，通式II的草乙酸酯也可以其碱金属盐使用，如下面所示，其中M是碱金属，如钠或钾。
在说明书和权利要求书中，通式II化合物指通式II的游离草乙酸酯(freeoxalacetates)和通式IIa的碱金属盐。
较好的通式II化合物是其中X为O，R1是甲基、乙基或苯基的那些化合物。
较好的通式III化合物是其中R4和R6是H，R5是H或任选被一个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的那些化合物。通式II化合物是其中R4和R6是H，R5是H、甲基、乙基或甲氧基甲基的那些化合物更好。
因此，根据本发明的又一种方法，通过在合适的溶剂存在下，在室温至溶剂沸点的温度范围，最好在回流温度下，混合基本上等摩尔量的通式II的烷氧基(或烷硫基)草乙酸酯或其碱金属盐和通式III的α，β-不饱和酮和氨源，直到反应基本完成，可以方便地制得在4、5和6位有取代基的吡啶-2，3-二羧酸酯。形成的通式I的产物可采用常规的化学方法，如萃取、过滤、蒸馏、色谱法等分离。通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯还可以载带在加工流中，而不需要进一步的提纯/分离步骤。
通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯是制备通式V的除草剂2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、其酯和盐的有用中间体。例如，按流程III所示，在流程I或II中形成的通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯化合物可与合适的通式VI的氨基羧酰胺化合物在惰性溶剂和强碱存在下反应，得到通式V的咪唑啉酮化合物。
流程III
采用按流程I和II所述的本发明方法制得的通式I的二酯还可以水解为相应的二酸，并可用于专利文献中所述的制备通式V咪唑啉酮的任何方法路线，如美国专利4,798,619中所述。
为能进一步理解本发明，提出下面的实施例，主要用于更详细说明本发明的目的，本发明不受这些实施例的限制。
术语13CNMR和1HNMR分别指碳13和质子的核磁共振。术语HRGC和HPLC分别指高分辨率的气相色谱和高性能液相色谱。除非特别指出，所有的份均为重量份。
实施例1
制备乙氧基乙酸乙酯
用乙醇钠的乙醇溶液(ethanolicsodium ethoxide)(282.9克，20.6％溶液，0.86摩尔NaOC2H5)处理氯乙酸乙酯(100克，99％纯度，0.81摩尔)的乙醇溶液，在20-30℃处理1小时，40-45℃加热0.5小时，冷却至室温，用硅藻土处理，搅拌0.25小时后过滤。用乙醇洗涤滤饼。蒸馏合并的滤液，获得无色液体的标题产物75.78克，98.8％纯度(71％产率)，bp：87-88℃/59mmHg，由13CNMR、1HNMR和质谱分析鉴定。
实施例2
制备乙氧基草乙酸二乙酯(分段加入法)
用乙醇(55.2克，1.2摩尔)在100-110℃处理熔融钠金属(24.15克，1.05摩尔)在甲苯中的搅拌混合物1小时，回流温度下加热0.5小时，冷却至30℃，用草酸二乙酯(160.6克，1.1摩尔)在30-45℃处理10分钟，再用乙氧基乙酸乙酯(132克，98％，0.98摩尔)在45-50℃处理0.5小时，在55-60℃加热1.5小时，冷却下将其倒入328克14％HCl中。分离制得的混合物。获得有机相中的40.9％溶液的标题产物，由HRGC分析鉴别，获得总量为204.2克(90％产率)。
实施例3
制备乙氧基草乙酸二乙酯(预混合法)
用乙醇(55.2克，1.2摩尔)在100-110℃处理熔融钠金属(24.15克，1.05摩尔)在甲苯中的搅拌混合物为时1小时，回流温度下加热0.5小时，冷却至45℃，用草酸二乙酯(160.6克，1.1摩尔)和乙氧基乙酸乙酯(132克，98％，0.98摩尔)的混合物在45-50℃处理0.5小时，在55-60℃加热1.5小时，冷却下倒入328克14％HCl中。分离制得的混合物。获得有机相中的32％溶液的标题产物，由HRGC分析鉴别，获得总量为198.2克(87％产率)。
实施例4
由乙氧基草乙酸二乙酯制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
室温下用异丁烯醛(38.9克，97.1％，0.54摩尔)和乙酸(42克，0.70摩尔)的混合物处理乙氧基草乙酸二乙酯(120.1克，82.9％，0.43摩尔)的乙醇溶液，然后用无水氨(9.2克，0.54摩尔)在25-45℃处理1小时，回流温度下加热2小时，冷却至室温，真空浓缩得到一残余物。该残余物用甲苯处理，用2N的HCl洗涤，再真空浓缩。制得的残余物真空蒸馏得到黄色油状标题产物，74.06克，100％纯度(73％产率)，bp：150℃/6.5mmHg-170℃/2.5mmHg，由13CNMR、1HNMR鉴别。
实施例5
由乙氧基草乙酸二乙酯的钠盐制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
在100-110℃，用乙醇(5 5.2克，1.2摩尔)处理熔融钠金属(24.15克，1.05摩尔)在甲苯中的混合物为时1小时，回流温度下加热15分钟，冷却至室温，用草酸二乙酯(160.6克，1.1摩尔)在24-45℃处理，然后用乙氧基乙酸乙酯(132克，98％，0.98摩尔)在45-50℃处理为时0.5小时，在50-55℃加热2小时，得到一均匀溶液。一半该均匀溶液用乙酸(75克，1.25摩尔)在25-40℃处理，然后用异丁烯醛(38.4克，91.4％，0.50摩尔)处理，再用无水氨(11克，0.65摩尔)在40-60℃处理0.5小时，回流温度下加热2小时，冷却至室温，随后依次用水和浓HCl(65克)处理。分离制得的混合物，得到在有机相中的20.4％溶液的标题产物88.6克(76％产率)，由HPLC鉴别。
实施例6
由甲氧基草乙酸二甲酯钠盐制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
在40-45℃在1小时内用草酸二甲酯(129.8克，1.1摩尔)和甲氧基乙酸甲酯(104克，1摩尔)的混合物处理25％甲醇钠甲醇溶液(methanolic sodium methoxide)(237.6克，1.1摩尔NaOCH3)和甲苯的混合物，在45-50℃加热2小时，依次用乙酸(150克，2.5摩尔)和异丁烯醛(93克，95％，1.26摩尔)处理，再用无水氨(18.2克，1.07摩尔)在40-60℃处理1小时，回流温度下加热2小时，冷却至室温，用水稀释。进行相分离，用甲苯萃取水相。有机相和甲苯萃取物合并，并在真空下浓缩得到45.8％的甲苯溶液的标题产物，91.6克(44％收率)，由HPLC鉴别。
采用与上述基本相同的方法，用甲硫基乙酸甲酯代替甲氧基乙酸甲酯，获得为甲苯中的12％溶液的标题产物，产率：54.9％，由HRGC鉴别。
实施例7
由甲硫基乙酸酯和铵盐制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
向甲醇钠(1 2.4克，0.23摩尔)的甲苯浆料中加入甲硫基乙酸甲酯(25克，0.21摩尔)和草乙酸二甲酯(24.6克，0.21摩尔)在甲苯中的混合物。制得的反应混合物在80℃加热5小时，用另外的甲醇钠(4.5克，0.08摩尔)处理，在80℃再加热5小时，冷却至室温，倒入稀释的HCl水溶液中。分离该混合物，用甲苯萃取水相。合并有机相，并在真空下浓缩得到一残余物。将该残余物溶于甲醇，用氨基磺酸铵(47.5克，0.42摩尔)和异丁烯醛(30.7克，95％，0.42摩尔)处理，回流温度下加热20小时，真空下浓缩得到一残余物。该残余物分配在甲苯和水之间。水相用甲苯萃取。合并有机相并真空浓缩得到为4.8％的甲苯溶液的标题产物，5.7克产物(13％收率)，由HPLC鉴别。
实施例8
由乙氧基草乙酸二乙酯和铵盐制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
用异丁烯醛(1.4克，95％，19毫摩尔)和氨基磺酸铵(2.3克，20毫摩尔)处理乙氧基草乙酸二乙酯(4.1克，96％，17毫摩尔)的乙醇溶液，在回流温度下加热15小时，冷却至室温，于真空下浓缩得到一残余物。该残余物分散于甲苯和水的混合物中。分离该混合物，用甲苯进一步萃取水相。合并有机相，并浓缩得到为7.8％的甲苯溶液的标题产物，2.95克产物(74％收率)，由HPLC分析鉴别。
实施例9
由乙氧基草乙酸二乙酯和铵盐制备5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
用2-乙基丙烯醛(ethacrolein)(0.82克，9.8毫摩尔)和氨基磺酸铵(1.16克，10.2毫摩尔)处理乙氧基草乙酸二乙酯(2.05克，96％，8.5毫摩尔)的乙醇溶液，在回流温度下加热15小时，于真空下浓缩得到一残余物。该残余物用1∶1的甲苯和水的混合物处理。分离混合物。用甲苯萃取水相。合并有机相，并浓缩得到为4.5％的甲苯溶液的标题产物(78％收率)，由HPLC分析鉴别。
实施例10
制备氨基乙氧基马来酸二乙酯(a)和氨基乙氧基富马酸二乙酯(b)
用氨基磺酸铵(1.2克，10.5毫摩尔)处理乙氧基草乙酸二乙酯(2.1克，96％，8.7毫摩尔)的乙醇溶液，在回流温度下加热，直到由GC分析确定反应完成(7小时)，在真空下浓缩得到一残余物。该残余物分配在二氯甲烷和水之间。用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用NaSO4干燥，并在真空下浓缩得到为黄色油的标题产物，1.93克(92％收率)，由1HNMR、13CNMR、质谱和HRGC分析鉴别是a∶b为1∶1.5的混合物。
实施例11
由氨基乙氧基马来酸二乙酯和氨基乙氧基富马酸二乙酯
制备5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯
用异丁烯醛(0.7克，95％，9.5毫摩尔)处理氨基乙氧基马来酸二乙酯和氨基乙氧基富马酸二乙酯混合物(1.93克，8.3毫摩尔)的乙醇溶液，在回流温度下加热15小时，于真空下浓缩得到一残余物。该残余物分配在甲苯和水之间。进行相分离，用甲苯萃取水相。合并有机相，并浓缩得到为7.1％的甲苯溶液的标题产物。
实施例12
由烷氧基草乙酸二烷基酯制备5-烷基吡啶-2，3-二羧酸二烷基酯
采用和上面的实施例基本相同的方法，获得下面的5-烷基吡啶二酯产物，由HPLC分析表征。反应条件和产物产率列于下表I。
表I
当量 反应时间 (I)
温度R3
R5
R2
R3
II∶III比
NH4 X
溶剂
℃
(h)
％产率C2H5 CH3 C2H5 C2H5 1∶1.3 1.2 CH3CO2 甲苯 回流 12 70C2H5 CH3 C2H5 C2H5 1∶1.2 1.2 CH3CO2 乙醇 回流 6 86C2H5 CH3 C2H5 C2H5 1∶1.4 1.2 CH3CO2 乙醇 回流 4 100C2H5 CH3 C2H5 C2H5 1∶1.2 1.2 NH2SO3 乙醇 120 3 85C2H5 CH3 C2H5 C2H5 1∶1.3 1.1 NH2SO3 乙醇 120 5 83CH3 CH3 CH3 CH3 1∶1.5 1.2 CH3CO2 甲醇 回流 7.5 62CH3 CH3 CH3 CH3 1∶1.5 1.5 NH2SO3 甲醇 回流 6 48C2H5 CH3 C2H5 C2H5 1∶1.5 1.2 HCO3 乙醇 回流 6 69C6H5 CH3 CH3 CH3 1∶1.2 1.2 CH3CO2 甲醇 回流 10 82C2H5 CH3 C2H5 C2H5 1∶1.5 1.2 CH3CO2 混合物1回流 6 891 20％甲苯中乙醇
Claims (10)
1.一种制备通式I化合物的方法，通式I如下：其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；该方法包括在溶剂存在下，任选在升高温度下，使通式II的化合物或其碱金属盐与至少一摩尔当量的通式III化合物和选自无水氨和铵盐的氨源反应，通式II的化合物如下：其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同；通式III化合物如下：
其中R4、R5和R6的定义与通式I所述相同。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氨源是铵盐。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的温度约为25-185℃。
4.如权利要求1所述的制备通式I化合物的方法，其特征在于所述方法包括在溶剂存在下，任选升高温度下，使所述通式(II)化合物与选自无水氨或铵盐的氨源反应得到通式(IV)化合物，该化合物再与至少一摩尔当量的所述通式(III)化合物反应，通式IV的化合物如下：
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同。
5.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于所述的X是O；R1是甲基、乙基或苯基；R4和R6各自独立地是H；R5是H、甲基、乙基或甲氧基甲基。
6.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于所述的溶剂是芳烃、链烷醇或它们的混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的溶剂是甲苯、乙醇或它们的混合物。
8.通式IV的化合物：
其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的X是O，R1是甲基、乙基或苯基。
10.一种制备通式V化合物的方法，通式V如下：其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基；苯基或取代的苯基，该方法包括在溶剂存在下，任选升高温度下，使通式II的化合物或其碱金属盐与至少一摩尔当量的通式III化合物和选自无水氨和铵盐的氨源反应，得到通式I的化合物，通式II化合物如下：其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；通式III化合物如下：其中R4、R5和R6的定义与通式V所述相同；通式I化合物如下：
其中R2、R3、R4、R5和R6的定义按上面所述；在惰性溶剂和强碱存在下，使所述的通式I化合物与下述通式VI氨基酰胺反应得到要求的通式V化合物的羧酸盐；通式VI如下：酸化所述的羧酸盐，得到要求的通式V的游离羧酸化合物。
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