TW531532B - Process and intermediates for the manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylate compounds - Google Patents

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Description

531532 五、發明說明（2) 本發明化合物的優點是在方便的條件範圍中， 力上及化學上的穩定性，因此無需特別的處理，^二持熱 於處理人員及環境不造成特別的危險。 守’對 本發明的其他優點及目的於下列詳述中將更為明顯。 登明摘要 : * 本發明提供製備式I的化合物的方法，
(I) % c6烯基，苯基或是經 基， 且
二?基;
丫 C〇2R2 〇么C〇，R 2 3 (II)
531532 五、發明說明（5) 其中X是0或S，匕疋匕*^6烧基，苯基或是經取代的笨基· 且 R2及1?3分別是Ci-C6烷基，苯基或是經取代的苯基。 式I之吡啶-2, 3-二羧酸酯化合物可做為製備高效價，對产 境無害之式V咪唑啉除草劑之中間產物 : ^
其中A及I分別是Η或是(：厂C6烷基，C^C：6烯基，苯基或是細 取代的苯基； a
Rs是Η，鹵素’ C〗-Cg烧基’選擇性經一個或一個以上的 烧氧基所取代，C^-C^稀基’苯基或是經取代的笨基。 發明詳述
過法’因低產率’及低純度’或是使用不穩定的經鹵化 丁酮二酸鹽中間產物，造成生合成吡啶—2，3 -二羧酸酯衍 生物的困擾。目前，己知藉著將式IV之胺基烷氧基（或烷 基硫基）順-丁稀二酸或反-丁烯二酸，於溶劑中，選擇性 的在昇溫的情況下，與至少一等莫耳當量之式ΙΠα：，召一 不飽和酮反應，可有效用及有效率的製備式I之卩比咬_ 2，3 -二羧酸酯衍生物。本發明方法如下流程I所闡釋，其中X，
第9頁 531532
流程I
本申請專利範圍中所 環上經一個或一個以上 包括，鹵素，N02，CN， C^C4烷氧基，（：广(：4烷基 基’一（h-C4^基胺基） 表Cl，Br，I或F。鹵烷 I相異的自素所取代的 Μ上之相同或是相異的 適合用在本發明方法 可部份或完全溶解反應 使用的有機溶劑範例包 緩酸及酯，羧酸腈，醯 車父佳的溶劑是烧醇，如 醇’及其相似者，以乙 使用的名詞，經取代苯基，代表苯 之相同或是相異的取代基所取代， 0Η ’ Cl-C4烧基，Ci-c4自烷基， 硫基，（Vc4 _烷氧基，Ci_C4烷基胺 ，及/或匕―C4烷基磺醯基。函素代 基代表經一個或一個以上之相同或 烧基 _烧氧基代表經一個或一個 齒素所取代的烷氧基。 的/合刎，包括任何的有機溶劑，其 物同盼不參與反應的進行。可被 括燒醇’氯烴，烴，芳煙，醚， 胺^其相似者，或是其混合物。 π乙醇，丙醇，異丙醇，丁 醇為佳；以及芳烴，如，苯，甲
第10頁 531532
531532 五、發明說明（9) RJ、/CO.R.
氨源 .CO R. 〇^c〇2r3 r4^^o 溶劑
(ID (工工工） R； N, c〇2r3 (I) 溶劑 氨源 N CO, (IV) 適用於本發明方法的氨源包括，但不以此為限，氣體氨 或銨鹽，如醋酸銨，碳酸氫銨，胺基磺酸銨，甲酸銨及其 相似者。較佳的銨鹽是，醋酸銨，胺基磺酸銨或破酸氫 銨。 適用於本發明方法的溶劑及溫度，如上述流程I中所描 述。 式II之丁酮二酸鹽可如下述，以其鹼金屬鹽用於本發明 方法中，其Μ是鹵金屬，如，納或鉀。
RlX-V/C〇2R2
I MO C〇2R3 (Ila)
第13頁 531532 五、發明說明（10) 土本毛明範圍中，式I I化合物代表式I I之丁酮二酸根及 其式Ila之驗金屬鹽。 —較佳的式II化合物是，其中X是〇，且匕是甲基，乙基或 苯基。 車父佳的式111化合物是，其中R4及R6是11，且R5是H或， 基’選擇性經絲基所取代。更佳的式η 化合物是，A及A是Η，且匕是Η，甲基，乙基或甲氧基 基。 · 所以，根據本發明方法，於4,5及6位置上具有取代基的 吡啶-2’ 3-二羧酸酯可方便的加以製備，基本上將等莫耳I 量的式iv胺基烷氧基（或烷基硫基）二酯，及式Ιη之^点 未飽和酮在5適的溶劑存在下，於室溫至溶劑沸點的 溫度範圍巾’以迴流溫度為佳，使反應進行至完全。所生 成的式I化合物可經過傳統的化學方法進行分離，如，萃 取’過爐、’蒸顧，管柱層析，及其相似者。同時，式j之 吡啶-2,3-二羧酸酿可於方法中直接使用，不需再經純化/ 分離步驟。 式I之吡啶-2, 3-二綾酸酯可做為製備式ν之除草劑2 —(2一 咪唑啉-2-基）菸鹼酸，酯及鹽的有效中間產物。例如，流 程I或流程11中生成的式I之吡啶—2,3—二羧酸酯化合物，擊 於惰性溶劑及強驗存在下，與合適的式基魏基醯胺化 合物反應，而生成流程111中所示的式v咪唑啉酮化合物。
第14頁 531532 五、發明說明（12) 复A乙氣基乙酸乙酯 cich2c〇2c2h5
NaOC2H5 c2h5〇h— c2h5〇ch2c〇2c2h5 將溶於乙醇之氣化乙酸乙酯（1 〇 〇 g，9 9%純度，0. 81 m〇1)溶液，與乙醇化之乙氧化鈉（282· 9 g，20· 6%溶液， 〇·86 mol NaOC2H5)於20°C-30°C中反應超過1小時，再於 4 0 °C - 4 5 °C中加熱0 · 5小時，冷卻至室溫，加入矽藻土，攪 拌〇· 25小時後過濾。以乙醇洗濾餅。將濾液混合，蒸餾得> 無色液體主要產物，75.78 g，98.8%純度（71 %產率），bp 87°C-88°C/59 mmHg，經 13CNMR及1HNMR及質譜分析確認。 範例2 复J1乙氧基丁酮二酸二酯C逐步添加法） H5C2〇丫 AW 〇人〇2c2h5
Na〇C2H5 CO C Ης 丨 2 2 5 + c2hs〇ch2c〇2c2h5 c〇2c2h5
將授拌中的溶於甲苯的經熔解鈉金屬（2415 g，1.05 mol)於 100C - ll〇°c 下，以乙醇（55.2 g，1·2 mol)處理1 小時以上，再於迴流溫度下加熱〇· 5小時，冷卻至30 ， 以草酸二乙 S旨（16〇· 6 g，1· 1 mol)於30 °C- 45 °C 下處理10
第16頁 531532 五、發明說明（13) 分鐘，於45°C-5(TC下，以乙氧基乙酸乙酯（132 g，98%， 0· 98 mol)處理〇· 5小時，於55它―6〇它下，加熱丨· 5小時， 再於冷卻條件下，倒入328 g的14% HC1。將所得的混合物 分離。有機層中所得的主要產物是4〇· 9%的溶液，經HRGC 分析確認，總產率是204.2 g(90%產率）。 範例3 麗ϋ氧基H劃二酸二乙酯（預先谋.厶法、 H5C2°YC〇2C2H5 0 C〇2C2K5
Na〇C2H5
CO C Ης | 2 2 5 + c2hs〇ch2c〇2c2h5 CO C Hc 2 2 5 將攪拌中的溶於曱苯的經熔解鈉金屬（2415 g，丨〇5 mol)於100 °C -110 °c 下，以乙醇（55· 2 g，1· 2 mol)處理1 小時以上，再於迴流溫度下加熱〇· 5小時，冷卻至45 i， 以草酸二乙酯（16〇·6 g，hi m〇i)及乙氧基乙酸乙酯（ 1 32 g ’ 98% ’ 0· 98 mol )混合物，於45 °C - 50 °C 下處理1 小
時’加熱至5 5 C - 6 0 °C下1 · 5小時，再於冷卻條件下，倒入 328 g的1 4% HC 1。將所得的混合物分離。有機層中所得的 主要產物是3 2 %的溶液，經H R G C分析確認，總產率是 198· 2 g(87°/。產率）。 範例4 义乙氧盖·Τ酮二j复二乙酯製備5-甲某Dff.啶-2, 3-二羧酴
第17頁 531532 五、發明說明（14) ^ H3CN^CH2 HsC2〇YC°2C2H5 皿 H3C^^C〇2C2H5 + ---► | 〇 0 C〇2C2Hs 、n c〇2c2h5 將溶於乙醇之乙氧基丁酮二酸二乙酯（120.1 g， 82· 9%，0· 43 mo 1 )溶液，於室溫下，以異丁烯醛（38. 9g，， 9 7· 1%，0· 54 mol)及乙酸（42 g，0· 70 mol)混合物處理， 再以無水氨（9·2 g，〇·54 mol)於25°C-45°C下處理1小時遽 以上，再於迴流溫度中加熱2小時，冷卻至室溫後，於真> 空中濃縮得殘餘。將該殘餘以甲苯處理，以2NHC1清洗 後’再於真空中濃縮。所得的殘餘於真空中蒸餾得黃色油 狀物的主要產物，74· 0 6 g，1 〇 〇 %純度（73%產率），bp 150 C/6.5 mmHg - l70°C/2.5 mmHg，經 13CNMR JHNMR 確 認。 範例5 也乙氧碁丁_迴^酸；乙酯鈉鹽製備5-甲基吡啶3-二 羧酸二乙酯 ^
O:\58\58424.ptd 第18頁 531532 五、發明說明（15)
NaOCH^ H5C2〇\t/C〇2C2H5 I Na〇入C〇2C2Hs
〇 CO C Ης 丨 2 2 5 + c2hs〇ch2c〇2c2h5 c〇2c2h5
H3C
將攪拌中的溶於曱苯的經熔解鈉金屬（24· 15 g，1. 05 mo 1)於1 00 °C -11 0 °C 下，以乙醇(55 · 2 g，1 · 2 mo 1)處理 1 小時以上，再於迴流溫度中加熱1 5分鐘，冷卻至45 °C，以 草酸二乙酯（160· 6 g，1· 1 m〇l)於24 °C_45 °C下處理，再 以乙氧基乙酸乙酯（132 g，98%，0· 98 mol)於45 °C-50 °C 下處理0· 5小時，加熱至50 °C-55 °C達2小時得均質化溶 液。將一半的均質化溶液以乙酸（75 g，1· 25 mol)於25 °C -45 °C 中處理，再以異 丁烯醛（38. 4 g，91. 4%，〇· 50 mol) 處理’再以無水氨（11 g，〇· 65 mo 1 )於40 °C - 60 °C中處理 〇· 5小時，加熱迴流2小時，冷卻至室溫後，循序以水及濃 縮的HC1 ( 6 5g)處理。使所得的混合物分離，於有機層中獲 得20.4%的主要產物’88.62(76%產率），經肝1^分析確又 認。 範例6
531532 五、發明說明（16) -一 以甲氧基丁酮二酸二曱酯鈉鹽製備5-甲基吡啶^? 3_ ^ 羧酸二甲醋 h3c〇vv^c〇2ch r 3 Na〇 CO CH 2 3
Na〇CH3
CO CH
I + CH OCH COCH c〇2ch
NH 3 H3Cn^ch2 o
h3c、v^\^c〇2ch3
N CO CH 將25%的甲醇化甲氧化鈉（237.6 g，l.l mol NaOCH3)及 甲苯的混合物，於40 °C- 45 °C中，以二草酸二曱酯（ 129·8 g ,1·1 mol)及曱氧基乙酸甲酯（1〇4 g，1 mol)處 理1小時’於4 5 °c - 5 0 °C中加熱2小時，再循序以醋酸 (150g ’2.5 m〇i)及經無水氨（18.2 g，1.〇7 m〇l)處理的 異 丁稀駿（93 g，95%，1· 26 mol)於40。〇60 °C 中處理1 小 日了’加，迴流2小時，冷卻至室溫後以水稀釋。使分相， =以I ί萃取水層。將有機相及甲苯萃取液混合，並於真 空下、/辰縮’可得主要產物為45· 8%的曱苯溶液，91· 6 g (44%產率），經HPLC分析確認。
第20頁 531532 五、發明說明（17) —- 基本上使用與上述相同的步驟，將曱氧基乙酸乙酯以甲 基硫代乙酸甲酯取代，可獲得主要的產物是1 2%甲苯溶 液，54· 9°/。產率，經HRGC確認。 範例7 以甲基硫代乙酸鹽及銨鹽製備5-甲基吡啶-3-二羧酸 二曱酯
CO CH, 1 °〇CH H CS\^C〇 CH I 2 3 + ch3sch2c〇2ch3 ——Ιι
將溶於曱笨中的甲基硫代乙酸甲酯（25 g，〇. 21 mol)及 草酸乙酸二甲酯（24.6 g，〇.21 mol)加入溶於曱苯中的甲 氧化鈉（12· 4 g，〇· 23 mol)稀泥中。將所得的反應混合物 於8 0 °C中加熱5小時，再加入甲氧化鈉（4 · 5 g，〇 · 〇 8 mo 1 ) ’再於8 0 °C中加熱5小時，冷卻至室溫，將其倒入經稀釋 的H C1水溶液中。使混合液分層’並以曱笨萃取水相。將
第21頁 531532
五、發明說明（18) 有機相混合，並於真空中濃縮使得殘餘。將殘餘溶於甲醇 中’以胺基績酸錄（47.5 g，0.42mol)及異丁稀駿 (3〇· 7g，9 5%，0· 4 2 mol)處理，加熱迴流20小時，於真* 中濃縮使得殘餘。使殘餘在甲苯及水中分層。以甲笨^ 水層。混合有機相，並使濃縮得4· 8%甲苯溶液的主要產 物’5.7 g(13%產率），經HPLC分析確認。 範例8
2 2 5 nh4〇s〇2nh2 H3Cn^CH2 H5C2〇、/Cm
+ 〇 〇 CO C Η H3C-v^n/C〇2c2h5
將溶於乙醇中的乙氧基丁酮 以異丁烯醛（1·4 g，95%，19 mm〇i)及胺基磺酸
至—、、W g、’ 2 0 mm〇 1 )處理’加熱至迴流溫度1 5小時，冷卻 使八二並於真空中濃縮得殘餘。將該殘餘在曱苯及水中 ^ m I所彳于/心合物分離。將水相進一步以曱苯萃取。將 目，並使濃縮得7·8%曱笨溶液的主要產物，2·95 gU4/°產率），經HPLC分析確認。 、 片 範例9 製備5-乙基吡啶 二乙酯 -
第22頁 531532 五、發明說明（19) ch3ch2
將溶於乙醇中的乙氧基丁酮二酸二乙酯（2. 05 g，96°/〇， 8· 5 _〇1 )以異戊烯醛（〇·82 g，9·8 mmol )及胺基磺酸銨 (1 · 1 6 g ’ 1 〇. 2 mm〇丨）處理，加熱至迴流溫度丨5小時，並 於真空中濃縮得殘餘。將該殘餘以1 : 1的甲苯及水混合物 處理。所得混合物分離。將水相以曱笨萃取。將有機相混 合’並使濃縮得4· 5%甲苯溶液的主要產物（78%產率），經 HPLC分析確認。 範例1 0 基順-丁烯二酸二乙酯（a)及胺基乙氩基反 二·Χ 缚一二-酸二乙西与f h、 Η C2°\/C〇,C Hc
〇^CO C H
H5C2〇\r^C〇2C2H5 I HsW 八 NH2 a
(b) 將溶於乙醇中的乙氧基丁酮二酸二乙酯（2.1 g，96%， 8· 7 mmol)以胺基磺酸銨（1. 2 g，ΐ〇· 5 mmol)處理，於遒
第23頁 531532
:溫度加熱至經GC分析（7小時）確認反應完全且在真空中 濃，得殘餘。將該殘餘於二氯甲烷及水中分層。以、二二氯甲 烷萃取水相。將有機相混合，以中乾燥，並在真空 中濃縮得黃色油狀的主要產物，l 93 g(92%產率），… 經iHNMR，13CNMR，質譜及HRGC分析確認為1:1/5之a:b混合 物。 範例11
以胺基基順-二酸二乙酯及胺基乙氣某及-丁締 酸一乙適-製備5-曱基D比症-2，3 -二竣酸二乙酉旨 H C Ov. /CO C Hc + ^co c. H3CYCH2
CO c. CO c.
將溶於乙醇中的胺基乙氧基順-丁烯二酸二乙酯及胺基 乙氧基反-丁烯二酸二乙酯（1· 93 g，8· 3 mmol)以異丁烯 醛（0· 7 g，95°/。，9· 5 mmol)處理，於迴流溫度加熱15小 時，並於真空中濃縮得殘餘。使該殘餘於甲苯及水中分 層。使相分離。以甲苯萃取水相。將有機相混合，並使濃 縮得7 · 1 %甲笨溶液的主要產物。 範例1 2 以烷氧基丁酮二酸二烷酯製備5-烷基吡啶-2. 3-二羧酸 二烷基酯
第24頁 531532
第25頁 531532 五、發明說明（22) h 20O/O6SI锊琴 f 树-S-
』丫 β Q2HS PHS Q2HS i S3 QI 一 c>nA -¾QI3 S3 S3 CH-33 c=S3S3 CHjCII3
If OESc>cn:3c> PHS QI3 2*3 Q2HS CII3 β 』i— cvur c> €5 c> £s S3 nHtJQA S3PH, 11:111 Trt± 1:1.3 1:1.2 1 :1 · 4 1:1.2 1:1.3 1 :1 · 5 1:1.5 1:1.5 1:1.2 1:1.5 (II) 〇 COKJ匁ul R,〇/ \C〇，R, +
• 2 OS 00
.2 CHOO
1.2 HCO Θ 2o o 1.5 103 0
1.2 CHOO 1.110 o 1.2 OH c〇 3 21.2 § wo 2 3 oo Θ 1.2 CHo.° o 1·2 ho o
Holuene Mthanol Mrrh&Jnol MrThanol rarrhsnol MGrThanol Methanol rathanol MGthanol Mixture-
MH 0¾ ο (III) 锊#1 § >
0¾R § 00 reflux paef lux reflux 120 120 reflux Heflux reflux Reflux Re i:· lux £^s -(、hs 12 6 办 3 5 7 · 5 6 6 1〇 6 N co> (I)
P 7〇 86 100 8LTI 5 62 办8 69 82 89 (I)si^-fe % 第26頁 531532 _案號88108567_年月日 修正 圖式簡單說明
O:\58\58424-920227.ptc 第27頁

Claims (1)

  1. 531532 案號88108567_年月日 修正 六、申請專利範圍 R 中 其 根 R專 及 主月 5 十σ R ，中 據 如 利
    (工工工） 所 物 合 化第 T1rglllj 式範 述 的 項 法 方 法 方 ， 的 法 項 方 1 的 第 ] 物 圍 .巳 合 ί 匕 JnJ. /Ί 矛 I 專 式 請 備 Φ— 制衣 據。種 根°c一 .5 . 3 8 4 。。C 鹽5 2 銨約 是為 源度 氨溫 中中 其其
    其中R4及1?6是11 ; " R5 或選擇性經一個或多個^-^烷氧基所取代之1 -C6烷基；且 R2及R3分別是Ci - c6烷基，苯基或是經取代的苯基； 該方法包括在溶劑存在下，及視需要於升高溫度下 將式I V化合物，
    O:\58\58424-920227.ptc 第29頁 531532 _案號88108567_年月日_修正 六、申請專利範圍
    其中X是0或S :匕是匕-c6烷基，苯基或是經取代的苯基； 且1^2及1如式I化合物所述； 與至少一等莫耳當量的式III化合物反應
    (III) 其中R4，R5及^如式I所述。 - 5 .根據申請專利範圍第1或4項的方法，其中X是Ο ; I是 甲基，乙基或苯基；R4及1分別是Η ;且R5是11，曱基，乙 基或甲氧基甲基。 6 .根據申請專利範圍第1或4項的方法，其中溶劑係為芳 族烴，烷醇或其混合物。
    O:\58\58424-920227.ptc 第30頁 531532 _案號88108567_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 7 .根據申請專利範圍第6項的方法，其中溶劑是甲苯， 乙醇或其混合物。 8 . —種如式I V的化合物， R1x^c〇2R2 I Η N CO R 2 2 3 (IV) 其中X是〇或s ; ISCi-Ce烷基，苯基或是經取代的苯基；且 R2及1?3分別是Ci-Ce烷基，苯基或是經取代的苯基。 9 ·根據申請專利範圍第8項的方法，其中X是0或S ; Ri是 甲基，乙基或苯基。 1 0 . —種製備式V化合物的方法，
    其中R4及1?6分別是Η，（VCe烷基，Ci-Q烯基，苯基或是經取 代的苯基； R5是11或選擇性經一個或多個^-!^烷氧基取代之
    O:\58\58424-920227.ptc 第31頁 531532 _案號 88108567 六、申請專利範圍 年 曰 修正 烧基； 該方法包括 將式I I化合物或 在溶劑存在下，及視需要於升高溫度下， 是其驗金屬鹽， Rxx c〇2R2 〇/ c〇2r3 (ID
    其中X是0或S ; I 且1?2及1?3分別是Ci 與至少一等莫耳 是(^-C6烷基，苯基或是經取代的苯基 -C6烷基，苯基或是經取代的苯基； 當量的式I I I化合物及與氨源反應， 其中R4，R5及1?6如
    (III) 式V所述以獲得式I化合物，
    O:\58\58424-920227.ptc 第32頁 531532
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    第33頁 531532^ 年^ 88108567 % 曰 修正 羞稱誤明· 發明背景 吡啶-2，3 -二羧酸酯衍生物是用於製備如11.8· 5, 3 3 4, 5 7 6及U. S. 4, 7 9 8, 6 1 9中所述之除草劑2-(2 -咪唑啉 - 2 -基）菸鹼酸，酯及鹽的有效中間產物。製備經取代吡啶 - 2，3 -二羧酸酯的文獻方法包括裂解技術，其需要危險性 的氧化方法，如將2，3 -二烷基或是喹啉前驅物進行硝酸氧 化或是鹼過氧化物氧化。傳統的吡啶-2，3 -二羧酸酯合成 法係使用丁酮二酸二酯，或是其金屬鹽，如U . S · 5,047,542及】？ 01125768六中所述，但所得產物的產率及 純度極低。使用經函化丁酮二酸二酯製備吡啶-2，3 -二羧 酸酯雖然有效，但需要生成不穩定的α -鹵基-/3 -酮基 酉旨，如氯化丁酮二酸乙醋，已知其易因熱而裂解，釋放出 氯化氫氣體及產生潛在性危險及具毒性的條件。 令人驚訝的是，已知可利用胺基烷氧基（烷基硫基）丁酮 二酸二酯化合物做為起始反應物或做為中間產物而有效， 且經濟地製備吡啶-2，3 -二羧酸酯衍生物。 因此，本發明目的係提供安全，有效，經濟且不傷害環 境的方法來製備吡啶-2，3 -二羧酸酯衍生物。 本發明目的係提供可用於該方法之起始反應物，該物料 不但易於取得，同時，易於接觸。 本發明方法的優點是主要的副產物是醇及硫醇，其可輕 易的經由蒸顧及萃取加以回收。 本發明方法的另一項優點是經回收的醇及硫醇可經循環 後，再產生額外的起始物，使得廢料的產生降至最低。
    O:\58\58424.ptc 第5頁 2001.06.07.005 531532 T 案號 88108567 修正 —— 五、發明說明（3) 其中X是0或S ;匕是。-。烷基，苯基或是經取代的苯基； 且 R 2及R 3如式I化合物所述； 與至少一等莫耳當量的式III化合物反應 R RS\^ (III) R4，R5及{?6如式I化合物所述；同時，可選擇性的在昇溫的 情況中，於溶劑存在，具有氨源下進行。 本發明也提供製備式I的化合物的方法，
    其中R4及1?6分別是Η或是C6烷基，Ci-C6烯基，苯基或是經 取代的苯基； R5是Η，_素，Ci-Ce烧基，選擇性經一個或一個以上的C t - C4烧氧基所取代；q - C6稀基，苯基或是經取代的苯基； 且
    O:\58\58424.ptc 第7頁 2001.06. 07.007 531532 修正 丨_案號88108567 五丨發明說明（4) R2及1?3分別是Q-Ce烷基，苯基或是經取代的苯基 該方法包括將式I V化合物 RxX\/C02R2 I Η N CO R 2 2 3 (IV) 其中\是0或3;1?1是(：1-(：6烷基，苯基或是經取代的苯基 且 R2及1?3如式I化合物所述；
    與至少一等莫耳當量的式III化合物或其金屬鹽反應
    (III) R4，R5及1?6如式I化合物所述；同時，可選擇性的在昇溫的 情況中，於溶劑存在下進行。 本發明更提供式I V化合物的中間產物
    I h2n c〇2r3 (IV)
    O:\58\58424.ptc 第8頁 2001.06.07.008 531532 —_ :案號88108567_1 g年心月。曰 修正__ 五、發明說明（8) (^-(：6烷基，苯基或是經取代的苯基。 本發明化合物分別以順式及反式異構物，I Va及I Vb方式 存在。
    (IVa) ( I Vb) 在本發明範圍中，如上述之式i v化合物，代表順式異構 物（IVa)，及反式異構物（IVb)，或其混合物。較佳的式IV 化合物係化合物中的X是0，且1^是曱基，乙基或苯基。 本發明化合物易於製備，將式I I之烷氧基（或烷基硫基） 丁酮二酸鹽，於溶劑存在下，與氨源反應。較佳的，本發 明之式IV化合物可於原處生成後，直接與式III之α，冷-未飽和酮反應，以生成式I之吡啶-2，3 _二羧酸酯產物，不 需再經進一步的分離步驟。該反應步驟如流程I I所示。 流程I I
    O:\58\58424.ptc 第12頁 2001.06.07.012 531532 7 ;#C488108567 五、發明說明（11) 修正 流程I I I 〇 c〇2 (II)
    (III) 氨源 溶劑
    Λ (VI) CONH, 驗溶劑 COOH
    由流程I及I I中所說明，經本發明步驟所產生的式I二酯， 可經水解後產生相應的二酸，並且可用在專利中製備式V 咪唑啉的任何步驟中，如U . S · 4，7 9 8，6 1 9中所述。 為能加速對本發明的瞭解，下列範例係用以更加詳細說 明該發明細節，同時，該發明不以此為限。 名詞，13CNMR及1 HNMR分別代表碳1 3及質子核磁共振。名 詞，HRGC及HPLC分別代表高解析度氣體管柱層析及高效能 液相管柱層析。除非特別提及，所有的百分比代表重量百 分比。 範例1
    O:\58\58424.ptc 第15頁 2001.06. 07.015
    O:\58\58424-920227.ptc 第28頁
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