BG98817A - Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения - Google Patents
Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG98817A BG98817A BG98817A BG9881794A BG98817A BG 98817 A BG98817 A BG 98817A BG 98817 A BG98817 A BG 98817A BG 9881794 A BG9881794 A BG 9881794A BG 98817 A BG98817 A BG 98817A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- mta
- acid
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване наосновно междинно съединение 2-метил-3-трифлуорометиланилин (МТА) на флуниксин и на негови нови междинни съединения. Методът се осъществява със съкратена последователност от етапи в сравнение с известните досега методи.
Description
ПредшестВуващо състояние на техниката флуниксинът, известен като 2-[[2-метил-3-(трифлуорометил)фенил]-амино]-3-пиридинкарбоксилна киселина, е силен аналгетик, особено подходящ за парентерално приложение. Съединението 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА) представлява важно междинно съединение за получаване на флуниксин, но се получава трудно поради уникалното положение на трите различни заместителя в 1-ва, 2-ра и 3-та позиция на бензеновия пръстен. Heinz W.Gschwend и Walton Fuhrer, J. Org. Chem., Vol. 44, (1979), pp. 1133-1136 съобщават за специфично ортозаместване на N-пивалоиланилини през дитио-формата с пбутиллитий. J.M. Muchowski и М. Venuti, J. Org. Chem., Vol. 45, pp 4798-4801 съобщават за орто-функционализиране на N-mpemбутоксикарбонилови производни с трет-бутиллитий и предполагат, че тази група се отстранява по-лесно, отколкото N-пивалоиловата група. UK Patent Application 2194533 описва получаването на 2амино-6-трифлуорометилтолуен (т.е 2-метил-З-трифлуорометиланилин) от дихлоротрифлуорометилтолуен. Желателно е да се осигури метод за получаване на флуниксин и неговото междинно съединение МТА, с възможно малко етапи в сравнение с други методи, публикувани досега. Желателно е да се осигурят нови междинни съединения, които позволяват лесно и удобно метилиране в орто-позиция спрямо азота с образуване на малко или никакви странични продукти.
Техническа същност на изобретението
Метод за получаване на флуниксин и негови фармацевтично приемливи соли, включващ
а) метилиране на съединение с формула (III):
О
(Ш) където Z представлява водород или блокираща халогеногрупа, за получаване на съединение (V):
където Z е дефинирано както по-горе;
(V)
б) в първи вариант за съединенията с’формула ‘(V)> където Z е блокираща халогеногрупа, съединението (V) взаимодейства с редуциращо вещество, за да се получи съединение (VI)
(VI) и съединение (VI) се хидролизира с киселина, за да се получи 2-метил-
3-трифлуорометиланилин (МТА); или във втори вариант за съединения с формула (V), където Ζ е блокираща халогеногрупа, съединение (V) се хидролизира с киселина, за да се получи съединение (VII):
СН3 <ΛΖ1 (VH) където Z1 е блокираща халогеногрупа;
и съединение (VII) взаимодейства с редуциращо вещество, за да се получи МТА; или в трети вариант за съединения с формула (V), където Ζ е Н, съединението (VI) се изолира от реакционната смес; и съединение (VI) се хидролизира с киселина, за да се получи МТА; или в четвърти вариант за съединения с формула (V), където Ζ е Н, реакционната смес се хидролизира с киселина; и от реакционната смес се изолира МТА;
в) превръщане на 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА) от който и да е от по-горните варианти в етап б) до 2-[[2-метил-3• · · · • · • · · · (трифлуорометил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоксилна • · · · • · · · · · · • · ’* киселина (флуниксин) или до нейни фармацевтично приемливи соли, флуниксин се получава предимно по първия или втория вариант (Вариант А и В съответно), като особено се предпочита първият вариант. Предпочита се също, съединение (III), където Z представлява блокираща халогеногрупа, да се метилира като се използва бутиллитий и диметилсулфат. Друго изпълнение на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула:
(V) където Z1 представлява блокираща халогеногрупа, включващ метилиране на съединение с формула (III):
(III) където Z1 има значението, дадено по-горе, с алкил- или ариллитиево съединение и метилиращо електрофилно съединение за да се получи съединение (V). Z1 е предимно хлоро, алкиллитиевото съединение е бутиллитий, а метилиращото електрофилно съединение е диметилсулфат.
Друго изпълнение на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА), включващ хидролизиране на съединение с формула • · • · ·
NH-C-C(CH3)3
• · • · · · · (VI) c бромоводород, за ga се получи МТА.
В още едно изпълнение, настоящото изобретение се отнася до нови междинни съединения с формула:
(V) където Z представлява водород или блокираща халогеногрупа. Z е предимно хлорогрупа. Горните междинни съединения са необходими за получаване на флуниксин и негови фармацевтично приемливи соли. Настоящото изобретение има предимството, че получаването на флуниксин и неговото междинно съединение МТА, се извършва във възможно най-малко етапи в сравнение с методите, публикувани досега. Настоящото изобретение има предимството, че осигурява нови междинни съединения за получаване на МТА, които позволяват лесно и удобно получаване на МТА.
Настоящият метод и различните варианти и техни изпълнения са показани както следва.
ВАРИАНТИ А, В, Сй-D
Вариант В
Z=Z1 = блокираща халогеногрупа
метилиране
Вариант А
Z=Z1= блокираща
халогеногрупа __Z = H
Вариант С
Отделяне на (VI) от реакционната смес Вариант D редукция
-
Хидролиза на реакционна смес.
хидролиза
(VII)
7· · · · .· Подробно описание на изпълненията *··*
Понятието алкиллитий се отнася до литиеви съединения с един до десет въглеродни атоми в алкиловата част, като метил, етил, пропил, бутил, хексил и подобни. Алкиллитий е предимно бутиллитий, като п-бутил, трет-бутил или втор-бутил.
Понятието ариллитий се отнася до литиеви съединения, съдържащи бензеноиден пръстен, като фенил.
Понятието халогено се отнася до хлоро, бромо, йодо или флуоро.
Понятието метилиращо електрофилно съединение се отнася до съединения с формула СН3-Х, където X означава някаква подходяща, отцепваща се анионна група, като CH3OSO3‘ (диметилсулфат), CH3SO3, CC13SO3’, CF3SO3‘, СНуфенил-SO^, фенил-SO^, Г(метилйодид), Br' (метилбромид), СГ и подобни.
Понятието блокираща халогеногрупа се отнася до групата Z=Z' към бензеновия пръстен, която предпазва от метилиране на това място на пръстена, но може да бъде заместена с водород В редукционни условия. Такава блокираща халогеногрупа може да включва хлоро, бромо, йодо и флуоро.
По вариантите А, В, С и D пиваланилидното съединение (V) може да се получи чрез метилиране на пивалоилово съединение (III), като пивалоиловото съединение (Ш) взаимодейства с алкил- или ариллитий и с метилиращо електрофилно съединение в разтворител при ефективни условия за получаване на пиваланилид (V). Алкил- или ариллитиевото съединение се употребяват в количества вариращи от излишък до два мола алкил- или ариллитиево съединение на мол съединение (III), предимно от 3 до около 2 мола алкил- или ариллитий, особено от 2.2. до 2.1 мола алкил- или ариллитиево съединение. Метилиращото електрофилно съединение може да се използва в количества, вариращи от излишък до около еквимоларни количества от метилиращото електрофилно съединение на мол от съединение (Ш)‘ предимно* *от 1 до около еквимоларни количества от метилиращото електрофилно съединение, особено около 1.0 до около 1.1 мола метилиращо електрофилно съединение. Веществата се смесват при температура от около -25 °C до около 0 °C, предимно от -25 °C до около -15 °C.
По вариант А, съединението (IV), 2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид, може да се получи чрез взаимодействие на пиваланилид (V), където Z=Z1 представлява блокираща халогеногрупа, с редуциращо вещество, като се използва каталитично хидриране или чрез редукция като се използва формиатна сол с катализатор. При каталитично хидриране, заместването на халогеноблокиращата група с водород може да се проведе с хидриращ катализатор като паладий/въглен в С-1 до С-8 алкохол, като напр. метанол. Хидрирането се извършва предимно при 35 °C и при налягане, по-високо от нормалното, предимно при 50 lbs. Използва се акцептор, като натриев ацетат за да свърже протоновата киселина на заместената блокираща халогеногрупа, т.е. HBr, НС1, HF или Ш. Акцепторът може да се използва в количества вариращи от излишък до около еквимоларни количества спрямо един мол от халогеноблокиращата група, предимно 1.2 мола акцептор. По друг начин, съединение (VI) може да се получи чрез редукция на пиваланилид (V) в разтворител алкохол с формиат, както е описано в Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 3491. Подходящи са солите, съдържащи амониев, натриев или триетиламониев формиат. От съединението (VI), 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА) може да се получи чрез хидролизиране на съединение (VI) с подходяща киселина при условия, ефективни да осигурят хидролиза на пивалоиловата част (т.е. -NHCOC(CH3)3 до амино (т.е. -NH2) Подходящите киселини обхващат минерални киселини като сярна киселина, флуороводородна киселина, солна киселина, фосфорна киселина, йодоводородна киселина и бромоводородна киселина, предимно ·· · · • · · · • · ······· • · · · · · ее· ;
бромоводородна киселина (НВг). Киселината може да се използва в количества, вариращи от излишък до около еквимоларни количества на мол съединение (VI), предимно от около 20 до около 4 мола киселина, особено от около 4 до около 7 мола киселина на мол съединение (VI). Взаимодействието на реагиращите вещества може да се извърши при температури от около 70 °C до точката на кипене на реакционната смес, предимно от около 90 °C до 150 °C, особено от около 110 °C до 120 °C.
По вариант В, съединението (VII), където е блокираща халогеногрупа, може да се получи чрез хидролиза на съединение (V) с концентрирани киселини. Такива концентрирани киселини могат да бъдат силни органични киселини, като алкил- или арилсулфонови киселини включително и метансулфонова киселина и паратолуенсулфонова киселина. Други концентрирани киселини могат да бъдат неорганични киселини като солна киселина, сярна или фосфорна киселина. Съединение (VII) може да бъде редуцирано до МТА при редукционни условия, както е описано при вариант А.
По вариант С, съединение (VI), където Z е водород, се изолира от реакционна смес, съдържаща и 2-метил-5-трифлуорометилпиваланилид като нежелан изомер, като се използват методи на разделяне, напр. прекристализиране от толуен, етилацетат или ацетон. Съединение (VI) може да се хидролизира с киселина до МТА като се използва методът, описан при вариант А.
По вариант D реакционната смес, съдържаща съединение (V) и нежелания изомер 2-метил-5-трифлуорометилпиваланилид, се хидролизира с киселина, както е описано при вариант А. Използват се обикновените методи за извличане, за да се извлече МТА от реакционната смес.
МТА, получен по вариант А, В, С и D, може да се използва за получаване на флуниксин по известните методи като тези, описани в U.S. Patents 3,337,570; 3,839,344 и 3,891,761. Обикновено МТА η · ·· · · · · · · *· · · · · · · ··· ···· ··· · · · »·· взаимодейства с 2-хлороникотинова киселина в присъствие на киселинен катализатор, т.е. р-толуенсулфонова киселина, след което водният разтвор се подкислява и се получава 2-[[2-метил-3-(трифлуорометил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоксилна киселина (флуниксин). Меглуминовата сол на флуниксин може да се получи чрез взаимодействие на флуниксин с Ν-метил-D-глюкамин в подходящ разтворител като изопропанол и изолиране на утаеното съединение.
Примерни изпълнения
Пример 1. Получаване на МТА и флуниксинмеглумин по вариант А.
NH-C-C(CH3)3
г
NH-C-C(CH3)3
а) Разтвор на 2-хлоро-5-трифлуорометилпиваланилид (70.0 g) в тетрахидрофураи (210 ml) се охлажда до -25 °C под азотна атмосфера. След това бавно се прибавя п-бутиллитий (345 ml, 1.6 М в хексан, 2.2. еквивалента) при - 25 °C. След добавянето, разтворът се загрява до -15 °C, държи се 2 часа при -15 °C и се охлажда до -25 °C. Добавя се бавно диметилсулфат (34.7 g, 1.1 еквивалента) при -20 °C, сместа се бърка 10 минути и се прибавят 140 ml вода. Сместа се загрява до 50 °C и фазите се разделят. Органичната фаза се измива три пъти с по 35 ml вода при 50 °C и след това се изпарява. Твърдият остатък се кристализира от толуен, като се получава 6хлоро-2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид (50.4 g, 69 % добив)
под формата на игли. Точка на топене: 160.5 до 161 °C.
а
··· ·· · · ;
б) Катализатор (1.6 g) паладий (5%) върху*въглен ’се прибавя към разтвор на 6-хлоро-2-метил-3-трифлуорометилпиваланилид (32.0 g) и натриев ацетат (10.7 g, 1.2 еквивалента) в метанол (130 ml). Сместа се хидрира при 50 p.s.i. (35,155 kg/т“) при 35 °C в продължение на 3 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 100 ml толуен и 50 ml 2М воден разтвор на натриев хидроксид със загряване, фазите се разделят и толуеновата фаза се мие два пъти
с по 20 ml вода и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от толуен. Получават се 27 g 2-метил-З-трифлуорометилпивал-анилид (95% добив) като игли. Точка на топене: 123.5-125°С.
NH2
в) 2-метил-З-трифлуорометилпиваланилид (10.0 g) се хидролизира чрез загряване под обратен хладник в концентрирана НВг (40 ml, 48%) в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда до 20 °C и се излива върху лед-вода (40.0 g). pH се регулира на 9 с помощта на концентрирана NaOH и сместа се екстрахира два пъти с по 30 ml СТССк· СН2С12-екстрактите се сушат над К2СО3 и се изпаряват. Получава се 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА) (6.5 g, 96% добив), под формата на масло, което се втвърдява при стоене.
г) Смес от 2-метил-З-трифлуорометиланилин (368 g, 2.1 мола) и 2хлороникотинова киселина (158.0 g, 1.0 мола) в 400 ml вода се загрява
npu 100 °C в продължение на 24 часа 'Sae’cjfio с’ монохидрат на ртолуенсулфонова киселина (15.0 g) като киселинен катализатор. Калиев хидроксид (около 145 g) във вода (255 ml) се прибавя и pH се поддържа над 11. След разреждане на реакционната смес до 1.2 литра с вода, сместа се охлажда до 50 °C, pH се регулира на 11, обработва се със 7 g въглен за обезцветяване и 15 g филтруващо вещество и се избистря чрез филтруване, филтратът се разрежда със 750 ml вода и pH се регулира на 5 с помощта на концентрирана сярна киселина. След бъркане на суспензията в продължение на 10 минути и филтруване се получава неочистена утайка на 2-[[2метил- 3- (трифлуорометил)фенил] амино] - 3-пиридинкарбоксилна киселина (флуниксин) (добив 83%). Съединението може по-нататък да се пречисти чрез прекристализация в метанол и измиване с вода,
д) Меглуминова сол на флуниксин
2-[[2-метил-3-(трифлуорометил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоксилна киселина (296 g, 1.0 мола) и N-MemuA-D-глюкамин (201.0 g, 1.03 мола) се разтварят в 2 литра изопропанол под обратен хладник. Отстранява се загряването, прибавят се 30 g въглен за обезцветяване, 15 g филтруващо вещество и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 15 минути. След филтруване, филтратът се бърка отначало при 45 °C, докато се образува утайка и се бърка отново при 15 °C в продължение на 1 час. Утайката се филтрува, измива се със студен изопропанол и се суши при 70 °C. Получава се меглуминовата сол на флуниксин (95 % добив).
Пример 2. Получаване на МТА по вариант В
·· · · • · · · · ·
6-хлоро-2-метил-3-трифлуорометилпиВаланйлид (KO · g) се хидролизира при загряване под обратен хладник в концентрирана НВг (48%, 700т1) в продължение на 7 часа. pH се регулира на 9 с концентрирана NaOH, органичната фаза се отделя и се дестилира с водна пара. Получава се 6-хлоро-2-метил-3-трифлуорометиланилин (76.3 g, 71%) под формата на масло, което се втвърдява при стоене.
Катализатор (2 g) паладий (5%) върху въглен се добавя към разтвор от 6-хлоро-2-метил-3-трифлуорометиланилин (20 g) и натриев ацетат (9.4 g, 1.2 еквивалента) в метанол (100 ml). Сместа се хидрира при 50 psi при 25 °C за 5 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в метил-трет-бутилетер (60 ml) и 2М воден разтвор на натриев хидроксид (20 ml), фазите се разделят и фазата с метил-трет-бутилетер се мие с вода (10 ml, двукратно), суши се с К2СО3 и се изпарява. Остатъкът, 2-метил-Зтрифлуорометиланилин (МТА) (15.8 g, 94%) се втвърдява при стоене.
Пример 3. Получаване на МТА по вариант С.
νη2
Разтвор от 3-трифлуорометилпиваланилид (9.8 g) в тетрахидрофуран (40 ml) се охлажда до -10 °C под азотна атмосфера. Добавя се бавно п-бутиллитий (58 ml, 1.6 мола в хексан, 2.3 еквивалента) при -10 °C. След добавянето разтворът помътнява и сместа се бърка 2 часа при -2 °C, след което се охлажда до -25 °C. Диметилсулфат (7.2 g, 1.4 еквивалента) се добавя бавно при -20 °C. След приключване на добавянето, сместа се бърка при 20 °C в продължение на 10 минути, след което се добавят 40 ml вода ±τ· « · · ···· · ··· • · · · · · · ··· ···· • · · ·· · ·· u 10 ml 25% амоняк. Сместа се загрява go стайна ‘температура и фазите се разделят. Органичната фаза се мие с 20 ml Вода, суши се над К2СО3 и се изпарява. След кристализация от ацетон се получават 5.6 g нечисто бели игли. След двукратна прекристализация от ацетон се получава 2-метил-Зтрифлуорометилпиваланилид (4.6 g, 44% добив) под формата на игли. Точка на топене: 123-124 °C. Като се използва основно същият
метод с НВг, както е описано в пример!, 2-метил-Зтрифлуорометилпиваланилид се хидролизира до МТА.
Пример 4. Получаване на МТА по вариант D
Реакционната смес от пример 3, съдържаща непречистен 2метил-3-трифлуорометилпиваланилид се хидролизира с НВг, както е описано в пример 1. След фракционна дестилация на реакционната смес под Вакуум се получава МТА.
Примери за получаване на изходните вещества
Изходното вещество (Ш), използвано в настоящия метод може да се получи съгласно схемата:
NH-GC(CH3)3
Z (Ш)
Трифлуорометиланилиново съединение с формула (I), където Z представлява водород или блокираща халогеногрупа, реагира основно с хлорид или анхидрид на трет-бутилова киселина в присъствие на основа и разтворител, за да се получи съединение (Ш), както е описано напр. в Gschwend и Fuhrer. Подходящи основи са литиев карбонат, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат натриев хидроксид, калиев хидроксид и триетиламин.
1Г ···· · ·· ···· ···
I □ ··· ···,··· ф ф ····· · · ·· • · · · · · · ··· ····
Подходящи разтворители са етилацетат;’метиленхлорид; ацетон и толуен.
Пример за получаване 1. 2-хлоро-5-трифлуорометилпиваланилид
О ^x^X/NH-C-C (СН3)3 (Ш)
2-хлоро-5-трифлуорометиланилин (58.7 g) се разтваря в 180 ml ацетон и 47.7 g натриев карбонат (1.5 еквивалента) се добавят. Пивалоилхлорид (43.4 g, 1.2 еквивалента) се добавя бавно, при разбъркване и сместа се охлажда до температура под 30 °C. След приключване на добавянето сместа се бърка 6 часа при стайна температура. Ацетонът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 300 ml толуен. Сместа се загрява до 70 °C 15 минути и фазите се разделят. Толуеновата фаза се мие с четири порции вода по 30 ml и се изпарява при понижено налягане. Получават се 82.4 g от заглавното съединение (98% добив), масло, което се втвърдява при престой.
Пример за получаване 2. 3-трифлуорометилпиваланилид
NH-C-C(CH3)3 (HI)
Пивалоилхлорид (40 g, 1.1. еквивалента) се добавя бавно, при разбъркване към смес от 48.3 g от 3-трифлуорометиланилин (1.0 еквивалент) и 35.0 g натриев карбонат (1.1 еквивалента) в 150 ml етилацетат. Сместа се охлажда до температура под 30 °C. След добавянето, сместа се бърка 1 час при стайна температура.
.· ·: : ::.. : ·’· · · * · · · · · ♦·· ···· * * * · *··* · · · ·
Добавят се 150 ml вода и сместа се заЗряТЗа 30’минути при 55 °C. фазите се разделят и органичната фаза се суши над К2СО3 и се изпарява. Твърдият остатък кристализира от изопропанол. Получават се 67.4 g от заглавното съединение под формата на игли. Точка на топене: 109.5-110 °C.
Claims (8)
1. Метод за получаване на флуниксин и негови фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че
а) съединение с формула (Ш):
О
NH-C-C(CH3)3 (Ш) където Z представлява водород или блокираща халогеногрупа се метилира за получаване на съединение (V):
(V) където Z е дефинирано както по-горе;
б) в първи вариант за съединенията с формула (V), където Z е блокираща халогеногрупа, съединението (V) взаимодейства с редуциращо вещество, за да се получи съединение (VI) (VI) и съединение (VI) се хидролизира с киселина, за да се получи 2-метил-
3-трифлуорометиланилин (МТА); или • · · · • · · · · ·
•.......... ···· ··· ·· * * * във втори вариант за съединения с· формула (V), k’bgemo Z е блокираща халогеногрупа, съединение (V) се хидролизира с киселина, за да се получи съединение (VII):
NH2
Z1 (νπ) където Ζ1 е блокираща халогеногрупа; и съединение (VII) взаимодейства с редуциращо вещество за да се получи МТА; или в трети вариант за съединения с формула (V), където Ζ е Н, съединението (VI) се изолира от реакционната смес; и съединение (VI) се хидролизира с киселина, за да се получи МТА; или в четвърти вариант за съединения с формула (V), където Ζ е Н, реакционната смес се хидролизира с киселина; и от реакционната смес се изолира МТА;
в) 2-метил-З-трифлуорометиланилин (МТА) от който и да е от погорните варианти от етап б) се превръща до 2-[[2-метил-3(трифлуорометил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоксилна киселина (флуниксин) или до негови фармацевтично приемливи соли.
2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение (Ш) се метилира с помощта на бутиллитий и диметилсулфат, а киселината е бромоводородна.
3. Метод за получаване на съединение с формула (V) • · · · ······ където Z1 е блокираща халогеногрупа, характеризиращ се с това, че се мешилира съединение с формула (Ш):
CF3, о
II
NH-C-C(CH3)3 (Ш>
където Z1 има значението, дефинирано по-горе, с алкил- или ариллитиево съединение и метилиращо електрофилно съединение за да се получи съединение (V).
4. Метод, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че Z1 е хлорогрупа, алкиллитиевото съединение е бутиллитий, а метилиращото електрофилно съединение е диметилсулфат.
5. Метод за получаване на 2-метил-3-трифлуорометиланилин (МТА), характеризиращ се с това, че съединение с формула:
СНз | (СН3)3 с
(VI) се хидролизира с бромоводород, за да се получи МТА.
6. Съединение с формула:
сн3 9 c^^J^/NhAc (сн3)з (V) където Z представлява водород или блокираща халогеногрупа.
··· ·· ·
7. Съединение, съгласно претенция 6*,* където ’Z представлява водород.
8. Съединение, съгласно претенция 6, където Z представлява хлорогрупа.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81218391A | 1991-12-20 | 1991-12-20 | |
| PCT/US1992/010696 WO1993013070A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-16 | Process for preparing flunixin and intermediates thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98817A true BG98817A (bg) | 1995-03-31 |
| BG62137B1 BG62137B1 (bg) | 1999-03-31 |
Family
ID=25208786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98817A BG62137B1 (bg) | 1991-12-20 | 1994-05-31 | Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5484931A (bg) |
| EP (1) | EP0619809B1 (bg) |
| JP (2) | JP2535135B2 (bg) |
| KR (1) | KR100206629B1 (bg) |
| AT (1) | ATE129701T1 (bg) |
| AU (1) | AU659530B2 (bg) |
| BG (1) | BG62137B1 (bg) |
| CA (1) | CA2126210C (bg) |
| CZ (2) | CZ289634B6 (bg) |
| DE (1) | DE69205842T2 (bg) |
| DK (1) | DK0619809T3 (bg) |
| ES (1) | ES2079242T3 (bg) |
| GR (1) | GR3018476T3 (bg) |
| HK (1) | HK185796A (bg) |
| HU (2) | HU217545B (bg) |
| NZ (1) | NZ246433A (bg) |
| PL (1) | PL175962B1 (bg) |
| RU (1) | RU2081105C1 (bg) |
| SK (1) | SK280074B6 (bg) |
| WO (1) | WO1993013070A1 (bg) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69205842T2 (de) * | 1991-12-20 | 1996-04-04 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür. |
| JP2698306B2 (ja) * | 1993-01-18 | 1998-01-19 | セントラル硝子株式会社 | ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法 |
| FR2787445B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees |
| JP4240146B2 (ja) | 2005-07-05 | 2009-03-18 | 萬有製薬株式会社 | ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法 |
| WO2009079345A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Schering-Plough Ltd. | Process for recovering flunixin from pharmaceutical compositions |
| US20110062039A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-17 | Prokop Marigale A | Cord Management System for Appliances |
| CN102442944B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-01-01 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种氟尼辛的制备方法 |
| CN103570558A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-02-12 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN104193674B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-05-25 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 |
| CN107260664A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 吉林省力畜达动物药业有限公司 | 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法 |
| CN108586327B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-07-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
| CN108911989B (zh) * | 2018-08-15 | 2020-11-03 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法 |
| CN109206365B (zh) * | 2018-09-13 | 2019-11-26 | 龙岩台迈三略制药有限公司 | 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法 |
| CN112394130B (zh) * | 2020-12-02 | 2021-11-02 | 济南悟通生物科技有限公司 | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法 |
| CN113372264A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 宁夏常晟药业有限公司 | 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL123536C (bg) * | 1963-07-09 | |||
| US3390172A (en) * | 1964-03-27 | 1968-06-25 | Parke Davis & Co | Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids |
| US3337570A (en) * | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
| CH501624A (de) * | 1965-10-23 | 1971-01-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren |
| US3839344A (en) * | 1973-03-28 | 1974-10-01 | Schering Corp | N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid |
| US3891761A (en) * | 1973-03-28 | 1975-06-24 | Schering Corp | N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain |
| US4081451A (en) * | 1975-03-20 | 1978-03-28 | Schering Corporation | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids |
| US4172095A (en) * | 1977-06-10 | 1979-10-23 | Schering Corporation | Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof |
| US4132737A (en) * | 1978-02-27 | 1979-01-02 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes |
| US4302599A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-24 | Schering Corporation | Process for nitrating anilides |
| DE3014122A1 (de) * | 1980-04-12 | 1981-10-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen |
| JPS5813194A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-25 | Fujitsu Denso Ltd | ファン停止検出回路 |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB2194533B (en) * | 1986-08-13 | 1990-08-22 | Central Glass Co Ltd | Dichlorotrifluoromethyl nitrotoluenes and pharmaceutical and herbicidal amino derivatives thereof |
| US4831193A (en) * | 1987-06-19 | 1989-05-16 | Schering Corporation | Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride |
| DE69205842T2 (de) * | 1991-12-20 | 1996-04-04 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür. |
| US5248781A (en) * | 1992-09-21 | 1993-09-28 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives |
-
1992
- 1992-12-16 DE DE69205842T patent/DE69205842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 WO PCT/US1992/010696 patent/WO1993013070A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-16 HU HU9700853A patent/HU217545B/hu unknown
- 1992-12-16 CZ CZ19941383A patent/CZ289634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 CA CA002126210A patent/CA2126210C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 JP JP5511700A patent/JP2535135B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 EP EP93901398A patent/EP0619809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 SK SK687-94A patent/SK280074B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 AT AT93901398T patent/ATE129701T1/de active
- 1992-12-16 HU HU9401839A patent/HU213473B/hu unknown
- 1992-12-16 RU RU9294035759A patent/RU2081105C1/ru active
- 1992-12-16 AU AU32757/93A patent/AU659530B2/en not_active Expired
- 1992-12-16 DK DK93901398.3T patent/DK0619809T3/da active
- 1992-12-16 ES ES93901398T patent/ES2079242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-16 PL PL92304146A patent/PL175962B1/pl unknown
- 1992-12-16 NZ NZ246433A patent/NZ246433A/en unknown
- 1992-12-16 KR KR1019940702116A patent/KR100206629B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98817A patent/BG62137B1/bg unknown
- 1994-06-15 US US08/244,883 patent/US5484931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,152 patent/US5965735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-11 JP JP7263173A patent/JP2679963B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 GR GR950403614T patent/GR3018476T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185796A patent/HK185796A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-16 CZ CZ20003003A patent/CZ289831B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG98817A (bg) | Метод за получаване на флуниксин и негови междинни съединения | |
| EP2202215B1 (en) | Novel process for the synthesis of (E)-Stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol | |
| FR2472564A1 (fr) | Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer | |
| JP3563643B2 (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| KR100517632B1 (ko) | 3-시아노-2,4-디할로게노-5-플루오로-벤조산의 제조방법 | |
| JPS584699B2 (ja) | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 | |
| KR100540153B1 (ko) | o-클로로메틸-페닐글리옥실산유도체의제조방법 | |
| JPH0794420B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| US4201870A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| KR100699457B1 (ko) | 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법 | |
| US4727149A (en) | Preparation of nitriles of fused ring pyridine derivatives | |
| JPH02304066A (ja) | ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法 | |
| US4188343A (en) | Process for preparing anthranylaldehyde derivatives | |
| JPH0576473B2 (bg) | ||
| KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
| HU204771B (en) | Process for producing anilinofumarates from chloromaleates or chlorofumarates or from their mixture | |
| HUT61528A (en) | Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines | |
| KR20050085867A (ko) | 3,3ａ,6,6ａ-테트라히드로-2Ｈ-시클로펜탄[ｂ]푸란-2-온의합성 방법 | |
| JPH03133974A (ja) | 新規なスルホンアミド誘導体 | |
| JPH0414114B2 (bg) | ||
| JPS582950B2 (ja) | シンキナピリドピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ | |
| WO1998041518A1 (fr) | Procede de preparation de 2h-1-benzopyranes | |
| JPH0242826B2 (bg) |