Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur HerstellunM von 2-Aniìinonikotinsäuren der Formel I,
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R einen Substituenten;
A Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy;
E Wasserstoff, Chlor oder Brom;
D Chlor, Brom, Trifluormethyl oder, vorausgesetzt, dass
A und L Chlor sind, Methyl;
L Wasserstoff oder, vorausgesetzt, dass A Chlor und D
Methyl sind, Chlor und M Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten, wobei im mer einer und nur einer der Reste A und E Wasser stoff ist.
Zu den pharmazeutisch anwendbaren Salzen gehören insbesondere die Metall- und Ammoniumsalze (wie z.B.
die Diäthanolaminsalze) der oben definierten 2-Anilino- nikotinsäuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen in der Umsetzung von Nikotinsäuren der Formel
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oder gewisser gleichwertiger funktioneller Derivate dieser Säuren, wie sie weiter unten angegeben werden, mit Verbindungen der Formel
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wobei in den Formeln A, D, E, L und M dieselbe Be deutung wie oben haben und Q und T voneinander ver schiedene reaktionsfähige Gruppen sind, die imstande sind, die Stickstoffbrücke zwischen dem Phenylring und dem Pyridinring der Verbindungen der Formel I zu bil den.
Q kann z.B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Al kylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe sein, wobei
T eine Aminogruppe ist, die entweder unsubstituiert oder durch eine und nur eine Benzyl-, oder Acylgruppe substi tuiert ist, oder T kann z.B. ein Halogenatom sein, wobei
Q eine unsubstituierte oder monosubstituierte Amino gruppe ist, Stattdessen können aber auch andere Ver bindungen, die chemisch gleichartig reagierende Grup pen enthalten, verwendet werden. Am Stickstoffatom be findliche Substituenten werden nachträglich entfernt, z.B. durch katalytische Reduktion.
Zur Herstellung der funktionellen Derivate der Verbindungen der Formel I können in gewissen Fällen (z.B. bei der Herstellung der Ester) die entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen verwendet werden, oder die gewünschten Substituenten können nachträglich in 2-Anilinonikotinsäuren nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen haben antiinflammatorische und zusätzlich analgetische Wirksamkeit und sind daher von therapeutischer Bedeutung.
Die bisher bekannten entzündungshemmenden Mittel zeigen eine spezifische Wirksamkeit, sind jedoch nicht
I frei von Nebenwirkungen. Soweit sie der Steroidreihe angehören, weisen sie corticoidbedingte Nebenwirkungen, wie Störung des Elektrolythaushalts, Wasserretention und dergleichen auf. Von den bisher bekannten nicht zur
Klasse der Steroide gehörenden Mitteln sind ebenfalls schädliche Nebenwirkungen, wie z.B. Geschwürsbildung im Magen-Darm-Kanal, bekannt geworden. In der Klasse der 2-Anilinonikotinsäurederivate konnte nun eine Grup pe von Verbindungen gefunden werden, die die schädlichen Nebenwirkungen der Steroidtherapie nicht zeigen u.
die bei den üblichen Testmethoden einen deutlich geringeren ulzerativen Effekt aufweisen als die bisher bekannten nicht zur Klasse der Steroide gehörenden entzündungshemmenden Mittel. Sie haben daher, selbst wenn ihre Wirksamkeit in manchen Fällen geringer sein sollte als die der bisher bekannten entzündungshemmenden Verbindungen, einen erheblich günstigeren therapeutischen Index als diese.
Die Fähigkeit von Drogen, das Auftreten eines Erythems auf der Haut von Albino-Meerschweinchen, die mit ultraviolettem Licht bestrahlt wurden, zu verzögern, hängt bekanntlich eng mit ihrer Wirksamkeit als entzündungshemmende Mittel zusammen. Dieser U.V. -Erythem- Test dient als pharmakologischer Wertmesser zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirksamkeit. Die erfindungsgemäss herstellbaren Anilinonikotinsäurederivate zeigen in diesem Test gleiche oder grössere Wirksamkeit als Phenylbutazon, ein gebräuchliches entzündungshemmendes Mittel, das nicht zur Gruppe der Steroide gehört.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Anilinonikotinsäurederivate zeigen, wenn sie in einer Menge von ungefähr 100-500 mg pro Tag angewendet werden, eine entzündungshemmende Reaktion. Gemäss dem Ergebnis von Tierversuchen reicht eine Dosis von ungefähr 5 mg pro kg Körpergewicht aus, um eine entzündungshemmende Wirkung zu erzielen. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen 2-(2,3 -Dichloranilino)-nikotinsäure und 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure im U.V.-Erythem-Test die stärkste Wirksamkeit als Schutz der Tiere gegen eine tödliche Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, insbesondere im Vergleich mit dem als Standard verwendeten Phenylbutazon. Diese Verbindungen sind ausserdem antipyretisch wirksam.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher wirksame Mittel zur Heilung und Linderung von Entzündungen und entzündlichen Zuständen, insbesondere von solchen, die in Verbindung mit rheumatischen und osteoporotischen Gelenkerkrankungen, Kollagenkrankheiten, Bursitis, gichtiger Arthritis, Spondylitis und dergleichen auftreten; daneben zeigen sie einen analgetischen Effekt. Ihre Wirksamkeit kann dadurch günstig boeinflusst werden, dass sie zusammen mit anderen Mitteln, die einen ergänzenden Wirkungsbereich haben, insbesondere mit entzündungshemmenden und/ oder analgetischen Mitteln, wie Phenylbutazon, Butamethason, Antipyrin und/oder Acetylsalicylsäure, verabreicht werden.
Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe haben, werden vorzugsweise durch Erhitzen von 2-Halogen-(insbesoridere -Chloroder -Brom-) nikotinsäuren mit einem entsprechend substituierten Anilin hergestellt. Die Stoffe können entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, erhitzt werden, oder sie können einfach zusammengeschmolzen werden. Bei dem Schmelzverfahren tritt während der Reaktion eine Temperaturerhöhung ein. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15-30 Minuten beendet, erkennbar an einem Absinken der Reaktionstemperatur. Die geschmolzene Masse wird dann mit verdünnter wässriger Lauge, z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd, behandelt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert.
Das Produkt befindet sich in Form eines löslichen Salzes in der wässrigen Phase und wird durch Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure ausgefällt und dann abfiltriert.
Während der Reaktion entsteht ein Mol Halogenwasserstoff pro Mol Endprodukt. Daher ist es von Vorteil, zwei Mole substituiertes Anilin pro Mol 2-Halogennikotinsäure anzuwenden. Das zweite Mol der erstgenannten Verbindung bindet den entstehenden Halogenwasserstoff als Säureadditionssalz.
Wahlweise kann anstelle der freien Halogennikotinsäure einer deren Ester (vorzugsweise ein niedriger Alkylester) verwendet werden. Falls eine 2-Anilinonikotinsäure mit freier Carboxylgruppe gewünscht wird, kann die Estergruppe nachträglich hydrolysiert werden. (Während der Reaktion mit dem substituierten Anilin kann Hydrolyse erfolgen, jedoch wird der entstehende Alkohol während der Reinigung ohne Schwierigkeiten entfernt).
In der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion können erfindungsgemäss ausser den obigen Verbindungen auch andere gleichartig reagierende Stoffe eingesetzt werden. Z.B. können anstelle einer 2 Halogennikotinsäure (oder eines Esters davon) Nikotinsäuren (oder Ester davon), die in 2-Stellung eine Alkoxy-.
Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe oder einen anderen gleichartig reagierenden Substituenten enthalten, verwendet werden. In all diesen Fällen können dieselben Reaktionsbedingungen wie in der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet werden.
Wahlweise kann anstelle der vorstehend beschriebenen Aniline ein N-substituiertes Anilin mit den vorhergehenden 2-substituierten Nikotinsäuren (oder Estern davon) erhitzt werden. Bei diesen N-substituierten Anilinen ist eines der Wasserstoffatome am Stickstoffatom durch einen Substituenten, wie Benzyl oder Acyl, ersetzt; ausserdem können sie geeignete Substituenten im Phenylring tragen. Bei Verwendung dieser gleichartig reagierenden Verbindungen werden ebenfalls die Bedingungen der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet. Ist ein N-substituiertes Anilin als Ausgangsstoff verwendet worden, dann kann die 2-(N-substituierte Anilino)-nikotinsäure (oder deren Ester) katalytisch reduziert werden, um die Benzyl- oder Acylgruppe vom Stickstoffatom zu entfernen.
Die vorhergehende Reaktion kann durch das folgende Schema erläutert werden:
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worin M ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, Q z.B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe, R ein Wasserstoffatom oder ein funktioneller Substituent, der die gewünschte Reaktion nicht stört, wie z.B. eine Estergruppe oder ein Kaliumatom, R" eine Acyl- oder Benzylgruppe sein können und Ph ein substituiertes Phenyl der folgenden Formel darstellt,
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worin A, D, E und L die oben angegebene Bedeutung haben.
Ausserdem können die erfindungsgemässen Verbindungen aus 2-Aminokotinsäuren (bzw. z.B. deren Estern und Kaliumsalzen) und einem geeignet substituierten Phenylhalogenid mittels einer nucleophilen Verdrängungsreaktion hergestellt werden. Wie in der vorher beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion kann die Herstellung z.B. durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem verschlossenen Rohr erfolgen, entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, oder einfach durch Zusammenschmelzen der Stoffe.
Die voranstehende Reaktion kann durch das folgende Schema erläutert werden:
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worin M, R und Ph wie oben definiert sind. Falls gewünscht, können die so erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden funktionellen Derivate, wie z.B. niedrige Alkylester oder pharmazeutisch anwendbare Salze (wie z.B. das Diathanolaminsalz), umgewandelt werden.
Die nach den voranstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Stoffe, die durch Umkristallisation aus wässerigem Alkohol, Benzol, Äthylacetat, Isopropylalkohol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden können.
Beispiele für Aniline als Ausgangsstoffe sind 2,3-Dichloranilin, 2-Methyl-3 -chloranilin, 2,3 -Dibromanilin, 2 -Methyl-3-bromanilin, 3,5-Dibromanilin, 3,5-Dichlorani- lin, 2-Methoxy-3-chloranilin, sowie diejenigen Verbindungen, die zur Herstellung der weiter unten beschriebenen Anilinonikotinsäuren benötigt werden.
Die bevorzugten Nikotinsäuren, die in diese Reaktion eingesetzt werden können, sind 2-Chlor- (oder Brom-) nikotinsäuren und deren alkylsubstituierte Derivate, wie z.B. 2-Chlor-6-methyl-nikotinsäure und andere leicht erhältliche oder herstellbare 2-Halogen-(niedrig alkyl)-nikotinsäuren.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen 2-Anilinonikotinsäuren hängt entscheidend von ihrer Struktur ab. Eine Verschiebung der Carboxylgruppe, die zu einer Picolin- oder Isonikotinsäurestruktur führen würde, bewirkt ein völliges Verschwinden oder eine extreme Verminderung der entzündungshemmenden Wirksamkeit. Die Art der Substituenten und ihre Stellung im Anilinteil scheint ebenfalls für die Wirksamkeit der Verbindungen äusserst wichtig zu sein. Eine allgemeine Regel scheint zu sein, dass unsubstituierte oder monosubstituierte Anilinonikotinsäuren entweder inaktiv sind oder eine sehr geringe Wirksamkeit zeigen.
N-Phenyl-2-aminonikotinsäuren, deren Phenylkern in 3 Stellung durch Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist und die ausserdem in der 2- oder 5-Stellung des Phenylkerns einen Chlor-, Brom-, oder Methylsubstituenten tragen können, sind im allgemeinen von zufriedenstellender Aktivität. Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
2-(2-Methyl-3-chloranilino) - nikotinsäure, 2- (2,3 -Di- chloranilino)-nikotinsäure, 2-(3,5-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-(2,6-Dichlor-3 -methylanilino)-nikotinsäure.
Beispiel I
2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure und ihr Äthylester
15,7 g (0,1 Mol) 2-Chlornikotinsäure werden mit 28,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-3-chloranilin unter ständigem Rühren auf 120-1300C erhitzt (während des Verlaufs der Reaktion steigt die Temperatur auf 175-2000C). Nach Beendigung der Reaktion (erkennbar an einem Absinken der Temperatur) wird die Masse abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure verrieben. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Isopropylacetat umkristallisiert; F. 233 -2350C.
Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels aus 30 g 2-Chlornikotinsäureäthylester und 45,6 g 2-Methyl -3-chloranilin durch zehn Minuten langes Erhitzen auf 2000C hergestellt werden. Abkühlen der Masse, Auflösen in 100 ml heissem Äthanol, erneutes Abkühlen und Filtrieren ergibt den Äthylester der Verbindung dieses Beispiels; F. 77,5-790C.
Man löst 30,8 g dieses Äthylesters in einer Lösung von 13,25 g Kaliumhydroxyd in einem Liter Methanol und erhitzt über Nacht auf einem Dampfbad, wobei das
Methanol verdampfen kann. Man löst den Rückstand in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und erhält nach dem Abfiltrieren die freie Säure dieses Beispiels.
Ersetzt man die 2-Chlornikotinsäure durch äquivalen te Mengen von 2-Methoxynikotinsäure, 2-Methylthionikotinsäure, 2-Methoxysulfonylnikotinsäure oder 2-Nitronikotinsäure und folgt im wesentlichen den in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren, erhält man die ge wünschte 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure.
Entsprechend kann das 2-Methyl-3 -chloranilin durch äquivalente Mengen von 2,3-Dichloranilin, 3,5-Dichloranilin, 2-Methyl-3-bromanilin, 2-Methyl-3 -trifluorme- thylanilin, 2-Methoxy-3 -chloranilin, 2-Methoxy-3-bromanilin, 2-Chlor-3-bromanilin, 3-Chlor-5-bromanilin, 3,5 -Dibromanilin oder 2,6-Dichlor-3-methylanilin ersetzt werden und durch Umsetzung mit 2-Chlornikotinsäuren (oder mit den gleichwertig reagierenden Nikotinsäuren wie 2-Bromnikotinsäure, 2-Methoxynikotinsäure, 2-Methylthionikotinsäure und 2-Methoxysulfonylnikotinsäurc oder 2-Nitronikotinsäure) entsprechend den in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren kann man die folgenden Verbindungen erhalten:
2-(2,3-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-(3,5-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-(2-Me thyl-3-bromanilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methoxy-3- chloranilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methoxy-3- bromanilino)-nikotinsäure, 2- (2- Chlor -3- bromanilino)-nikotinsäure, 2 - (3- -Chlor-5-bromanilino)-nikotinsäure. 2-(3,5-Dibromanilino)-nikotinsäure, 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-nikotinsäure. In den Fällen wo ein besonderer Ausgangsstoff in der Literatur nicht beschrieben ist, können diese Ausgangsstoffe nach Methoden die zur Herstellung der bekannten Ausgangsstoffe geeignet sind, hergestellt werden.
Beispiel 2
Diäthanolaminsalz der 2-(2-Methyl-3-chloranillno)- -nikotinsäure
Zu einer Suspension von 13,2 g 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure (der Verbindung des Beispiels 1) in 100 ml wasserfreiem Methanol werden 5,7 g Diäthanolamin gegeben. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt bis alles gelöst ist. Die heisse Mischung wird mit 800 ml wasserfreiem Äther vermischt, abgekühlt und filtriert. Das Salz scheidet sich in Form farbloser Plättchen ab; F. 129-1310C. Eine wässrige Lösung des Salzes hat einen pH-Wert von 7,4.
Beispiel 3 2 < 2,3-Dichloranilino)-nikotinsäure
19,5 g (0,1 Mol) Kalium-2-chlornikotinat, 32,4 g (0,2 Mol) 2,3-Dichloranilin, 1 g Kupferpulver und 100 ml n-Amylalkohol werden gemischt und unter ständigem Rühren sechs Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und das unveränderte 2,3-Dichloranilin durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, angesäuert und filtriert; der Rückstand wird aus Isopropylacetat umkristallisiert; F. 250-2510C.
Die erfindungsgemässen Säuren sind in wässrigem Alkali löslich. Die Alkalisalze dieser Säuren können nach den Methoden, die für die Herstellung der Salze von starken Basen mit schwachen Säuren bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können die Alkalimetallsalze, vorzugsweise das Natriumsalz, durch Eindampfen einer alkalischen (mit Natriumhydroxid) Lösung der oben beschriebenen Anilinonikotinsäure erhalten werden. Nichtwässrige Medien können ebenfalls verwendet werden. Z.B. erhält man durch Mischen einer alkoholischen Lösung einer Anilinonikotinsäure mit einer alkoholischen Lösung, die eine stochiometrische Menge eines Alkalialkoxis enthält, nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das wasserlösliche Alkalisalz. In ähnlicher Weise können nach anderen bekannten Methoden weitere funktionelle Derivate, z.B. andere pharmazeutisch andwendbare Salze, hergestellt werden.
Beispiele für diese Salze sind ausser den Natriumsalzen solche, worin das Kation Ammonium, beispielsweise Diäthanolammonium, Kalium, Lithium, Kalzium oder Aluminium ist oder solche, mit Metallen, die eine bessere Löslichkeit ergeben oder eine leichtere Verarbeitung ermöglichen. Zu den funktionellen Derivaten gehören ebenfalls die Hydroxamsäurederivate, die durch Kondensation eines Alkylesters der oben beschriebenen Anilinonikotinsäuren mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriummethoxyd erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen entzündungshemmenden Verbindungen können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Zäpfchen, Salben, und dergleichen parenteral, enteral oder topisch angewandt werden. Besonders günstige Eigenschaften für die Verarbeitung in pharmazeutischen Zubereitungen weisen die Diäthanolaminsalze der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere das Diäthanolaminsalz der 2-(2-Methyl-3 -chloranilino)-nikotinsäure, auf.