DE2618215A1

DE2618215A1 - N-arylanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2618215A1
Application number: DE19762618215
Authority: DE
Inventors: James F Long; Margaret H Sherlock
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1976-04-26
Publication date: 1976-11-18
Also published as: PT65036A; FR2354761A1; LU74841A1; NL7604422A; NO761431L; ZA762472B; BE841121A; AU1337676A; FI761150A; GR59917B; FR2354761B1; DK186776A; SE7604789L; IL49474A0; US4029815A; JPS51133245A; PT65036B

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER FUES VON KREISLER KELLER

EISHOLD SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler +1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Seiring, Köln

5 KÖLN 1, ²⁶· ^AP^{ril 1976}

DEICHMANNHAUS AM HAUPTßAHNHOF

AvK/Ax

Scherico Ltd., Luζern/Schweiz

N-Arylanthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimxttelzubereitungen

Die Erfindung betrifft N-Arylanthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die diese Anthranilsäuren enthalten.

Gegenstand der Erfindung gemäß einem ihrer Merkmale sind neue N- Arylanthranilsäuren der allgemeinen Formel I

(D

worin

R für -OH, -O-Niederalkyl, -O.CHp.CHOH.CHpOH,

-O-Niederalkylen -N. , -NHOH oder -

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worin R, und FU Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- j

reste sind, i

j X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Nitro und I

Y für Difluormethyl, Trifluormethyl oder Nitro steht, ; mit der Maßgabe, daß, wenn X Wasserstoff ist, Y für !

Difluormethyl steht,

und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Unter dem hier gebrauchten Ausdruck "niederer Alkylrest" j

sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu '

6 C-Atomen zu verstehen. Bevorzugt als niedere Alkyl- :

reste werden Methylreste und A'thylreste. Ebenso sind . unter dem Ausdruck "niedere Alkylenreste" geradkettige

oder verzweigte Alkylenreste mit bis zu 6 C-Atomen zu i

verstehen. ^;

Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" wird
in seinem normalen und allgemein bekannten Sinn gebraucht. Unter diesen Ausdruck fallen die Metall-, Ammonium- und ί Aminosalze der freien Carbonsäuren der Formel (I). Zu den , repräsentativen Metallsalzen gehören die Alkali- und ; Erdalkalisalze, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium- und
Calciumsalze sowie Aluminiumsalze und andere in geeigneter Weise lösliche Metallsalze. Als Nichtmetallsalze sind
die Ammoniumsalze, Alkanolaminsalze, z.B. das Äthanol- ! aminsalz, und als bevorzugtes Salz das N-Methylglucamin- ' salz zu nennen. Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" umfaßt auch Säureadditionssalze der Verbin- ! düngen der Formel (I). Die pharmazeutisch unbedenklichen
Salze können in üblicher Weise hergestellt werden.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I)
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze eine vorteilhafte Wirkung gegen Diarrhöe haben.

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Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I werden solche bevorzugt, in denen X Wasserstoff und Y Difluormethyl ist und worin X für Brom und Y für Difluormethyl oder Tri fluorine thy 1 steht. R ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -OH oder -0.CH₂-CHOH.CH₂OH. Bevorzugt als Salze werden die N-Methylglucaminsalze. Besonders bevorzugte Verbindungen sind N-(2-Methyl-3-difluormethy lphenyl)anthranilsäure, der Glycerylester von N-(2-Methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilsäure und insbesondere 5-Brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)-anthranilsäure sowie ihr Glycerylester und N-Methylglucaminsalzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach j Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung . von bereits beschriebenen Verbindungen mit ähnlicher j Struktur bekannt sind.

Die folgenden allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nachstehend beschrieben.

A: Bei diesem Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel II

COR¹

T¹

(II)

mit_v einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

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1 2

worin T und T ungleiche reaktionsfähige Gruppen sind, die gemeinsam unter Bildung der erforderlichen Iminobrücke zu reagieren vermögen, X und Y die für Formel I genannten Bedeutungen haben und R der Rest R oder eine darin umwandelbare Gruppe ist, wobei R die für Formel I genannte Bedeutung hat, kondensiert. Auf diese Kondensation folgt, wo dies angezeigt ist, die Umwandlung von R in R, z.B. in Fällen, in denen R eine andere Estergruppe ist, als sie unter die Definition von R fällt.

Dieses Verfahren eignet sich besonders gut für die Herstellung der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, kann jedoch auch vorteilhaft zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel I angewandt werden. Falls erforderlich, kann eine als Produkt erhaltene freie Carbonsäure natürlich in einen entsprechenden Ester oder in ein anderes gewünschtes Derivat umgewandelt werden, oder ein Derivat an der Carbonsäuregruppe kann zur Bildung der freien Säure hydrolysiert oder in anderer Weise behandelt werden. j

Von den reaktionsfähigen Gruppen T und T ist eine ! zweckmäßig ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom oder Bromatom, und die andere eine Aminogruppe. J

Die Kondensationsreaktion kann durchgeführt werden, ;

indem lediglich ein geschmolzenes Gemisch der Reaktions-j teilnehmer erhitzt wird oder vorzugsweise die Reaktionsteilnehmer zusammen in einem geeigneten inerten Lösungs-i mittel in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Kupferkatalysators oder Kupfer enthaltenden Katalysators, und/oder eines Protonenakzeptors erhitzt werden. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Bis-(2-methoxyäthyl)äther, Dirnethylsulfoxyd, Nitrobenzol und niedere aliphatische Alkohole, z.B. n-Butanol, Isoamylalkohol und n-Amyl-

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-5- 261821b

alkohol. Die Reaktion wird durch Temperaturen oberhalb von 75°C begünstigt. Bevorzugt wird ein Temperaturbereich von 100 bis 200°C. Besonders zweckmäßig ist die Durchführung der Kondensation bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

Als Kupferkatalysatoren und Kupfer enthaltende Katalysatoren eignen sich beispielsweise mechanisch oder chemisch zerkleinertes Kupfer, z.B. Kupferpulver und Kupferschwamm, Kupfer enthaltende Verbindungen, z.B. Kupfer(I)-bromid, Kupfer(l)-chlorid, Kupfer(II)-carbonat, Kupfer(II)-oxyd und Kupfer(II)-sulfat und vorzugsweise ; Kupfer(II)-bromid und Kupfer(II)-acetat. Besonders bevorzugt wird Kupferpulver.

Wenn eine Carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, wird sie vorzugsweise in Form eines ^: Alkalisalzes eingesetzt. Als gegebenenfalls verwendete Protonenakzeptoren eignen sich beispielsweise anorganische Basen, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyd oder Alkalicarbonate, z.B. Kaliumcarbonat, oder tertiäre organische Basen, z.B. tertiäre organische Amine, beispielsweise N-A'thylmorpholin. Die Base wird in genügender Menge verwendet, um die im Verlauf der Kondensationsreaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen.

B: Bei diesem allgemeinen Verfahren unterwirft man ■ eine N-Acylverbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

cyl CH₃

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in der X und Y die für die Formel I genannten Bedeutungen haben. Acyl ein Acylrest und R der Rest R mit der für die Formel I genannten Bedeutung oder eine darin umwandelbare Gruppe ist, zur Entfernung des N-Acylrestes der Deacylierung, die im allgemeinen durch Hydrolyse erfolgt, wobei auf den Deacylierungsprozess, wenn es angezeigt ist, die Umwandlung von R in R folgt. Der N-Acylrest kann vorzugsweise eine Gruppe der Formel Ph.CO- sein, worin Ph ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest ist. Da der Acylrest während des Prozesses entfernt wird, ist die genaue Natur eines oder mehrerer etwaiger Substituenten in der Phenyl-

komponente nicht entscheidend wichtig. Zur Klarstellung sei jedoch erwähnt, daß als solche Substituenten bei- ! spielsweise Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste vorhanden sein können.

Die Deacylierung kann durch Hydrolyse durchgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial in einem mit Wasser mischbaren inerten Medium, z.B. Äthanol oder Methanol, löst und die Lösung dann mit einem Überschuß einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd behandelt und die Hydrolyse mit oder ohne Rühren vonstatten gehen läßt, bis die Reaktion vollendet ist. Die Hydrolyse wird durch Temperaturen oberhalb von 75 C begünstigt und,wird vorzugsweise bei Temperaturen von 75° bis etwa 150⁰C durchgeführt.

Eine als Ausgangsmaterial dienende N-benzoylierte Anthranilsäure kann hergestellt werden, indem man ein Benzimidoylchlorid der allgemeinen Formel V

(V)

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mit einem Salicylat der allgemeinen Formel VI

CO.OR¹

(VI)

in der X, Y, R und Ph die im Zusammenhang mit Formel IV genannten Bedeutungen haben, zu einem Imidoester der ! allgemeinen Formel VII

X >^"^W CO.OR¹.

X Λ \ i

\^ o-c=iT^/^ υ

^Ph CH.

Ί>

kondensiert und dann den Imidoester zur intramolekularen! Umlagerung erhitzt, und zwar im allgemeinen auf eine | Temperatur oberhalb von 50⁰C, vorzugsweise auf eine | Temperatur im Bereich von 200° bis 270⁰C.

Das Benzimidoylchlorid der allgemeinen Formel V kann i zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden Anilids mit Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 80 bis 115°C hergestellt werden.

C: Dieses weitere Verfahren besteht darin, daß man nach üblichen-Verfahren den gewünschten Substituenten X, der ein Bromatom oder eine Nitrogruppe ist, in die 5-Stellung einer Anthranilsäure der allgemeinen Formel

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(VIII)

CH₃

in der R und Y die vorstehend für die Formel IV genannten Bedeutungen haben, einführt und anschließend, wo dies angezeigt ist, R in R, das die für Formel I genannte Bedeutung hat, umwandelt.

Die Bromierung kann im allgemeinen unter Verwendung von freiem Brom in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einer niederen Alkansäure, durchgeführt werden. Als niedere Alkansäure ist insbesondere Eisessig zu nennen. Die Nitrierung kann im allgemeinen unter Verwendung von Salpetersäure zweckmäßig in Schwefelsäure, die im großen Überschuß verwendet wird, durchgeführt werden.

Natürlich kann bei den vorstehend beschriebenen Verfahren B und C eine in dieser Weise als Produkt erhaltene freie Carbonsäure in einen entsprechenden Ester oder ein anderes gewünschtes Derivat umgewandelt werden, oder ein Derivat an der Carbonsäuregruppe kann zur Bildung der freien Säure hydrolysiert oder in anderer Weise behandelt werden.

D: Dieses Verfahren wird für die Herstellung der Glycerylester der allgemeinen Formel I bevorzugt. Dieses Verfahren besteht in der Spaltung von Acetalen der allgemeinen Formel IX

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COOCH,

CH

'V2 O

(IX)

in der X und Y die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und IU und R₁- unabhängig für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, z.B. Alkyl, vorzugsweise Methyl, Aryl oder Aralkyl stehen. Die Spaltung der Acetalgruppe kann durch selektive Hydrolyse vorzugsweise durch j Erhitzen unter milden sauren Bedingungen beispielsweise unter Verwendung von wässriger Essigsäure zur Durchführung der Hydrolyse erfolgen.

Das Acetal der allgemeinen Formel IX kann nach Standardverfahren, z.B. durch Veresterung, hergestellt werden. Ein besonders zweckmäßiges Verfahren ist die Umesterung von reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I, z.B. eines Cyanmethylesters oder anderen reaktionsfähigen Esters, mit dem entsprechenden cyclischen Acetal von Glycerin. Die Umesterung kann durch Erhitzen des reaktionsfähigen Derivats beispielsweise bei einer Temperatur von·8o bis 200⁰C, vorzugsweise etwa 10O⁰C, mit einem Überschuß des Acetals in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Kaliumcarbonat, durchgeführt werden. Der Überschuß des Acetals ist in üblicher Weise erforderlich, um das Gleichgewicht in Richtung des zu bildenden gewünschten Acetals zu verschieben.

E: Dieses weitere allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel X

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CH-

00

in der X und. Y die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und -COT eine Carbonsäuregruppe oder ihr
reaktionsfähiges Derivat ist, mit einer Verbindung der i Formel RH, worin R die für Formel I genannte Bedeutung

hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt.

Beim vorstehend beschriebenen Verfahren A wird die ^:

Iminobrücke zwischen den beiden Phenylkomponenten I gebildet. Das Verfahren E kann in allgemeinen Worten als Bildung der Gruppe _Q ι

-C-R

in den Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben werden.

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in | denen die Gruppe -COR eine Estergruppe ist, eignen sich j als Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel X die
freien Carbonsäuren (worin,Or eine OH-Gruppe ist) oder j Anhydride oder Säurehalogenide (wobei T^ ein Halogenatom ist), wobei die Säurechloride bevorzugt werden. ! Diese Ausgangsmaterialien können nach üblichen Vereste- j rungsverfahren mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
RH, wobei RH für HO.Niederalkyl, HOCH₂-CHOH-CH₂OIi oder I

Λ I

HO.Niederalkylen-N

worin

und

die für die·

Formel I genannten Bedeutungen hat, steht, umgesetzt
werden.

Wenn diese Ester der allgemeinen Formel I aus einer
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freien Carbonsäure und einem Alkohol der allgemeinen
Formel RH hergestellt werden, wird die Veresterung in ■ Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. , Bevorzugt als Dehydratisierungsmittel werden beispielsweise Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid. Bei einer Modifikation dieses Verfahrens wird
das Carbodiimid zuerst entweder mit der speziellen
Carbonsäure oder dem Alkohol RH umgesetzt und das
erhaltene Zwischenprodukt dann mit dem entsprechenden , Alkohol bzw. der entsprechenden Carbonsäureverbindung
umgesetzt. Die Umsetzung der freien Säure mit dem ■

Carbodiimid wird zweckmäßig in einem basischen Lösungs-i mittel, z.B. Pyridin, bei einer Temperatur etwas unter-| halb, von Raumtemperatur durchgeführt. Das erhaltene ^! Produkt wird mit dem Alkohol RH unter Umesterungs- j bedingungen kondensiert. Die Umsetzung des freien [ Alkohols RH mit dem Carbodiimid kann in Gegenwart eines ^! Katalysators, z.B. eines Kupfersalzes, durchgeführt
werden. Das erhaltene Additionsprodukt wird dann mit
der freien Säure in Gegenwart eines inerten Lösungs- ' mittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis j 150°C kondensiert. '

Außer einer freien Carbonsäuregruppe oder deren Anhydrid oder Säurehalogenid, wie vorstehend beschrieben, kann ; -COT^ im Ausgangsmaterial der Formel X auch eine 1 reaktionsfähige Estergruppe, z.B. ein Carbamoylmethyl-,; Alkoxycarbonylmethyl- und insbesondere ein Cyanmethyl- ' ester sein, und dieser reaktionsfähige Ester kann mit
der Verbindung der allgemeinen Formel RH umgesetzt
werden. Der reaktionsfähige Ester kann zweckmäßig
durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure mit der j entsprechenden Chlorverbindung, d.h. beispielsweise ' Chloracetonitril im Falle der Herstellung des Cyan- .
methylesters, in bekannter Weise hergestellt werden.
Zur Herstellung eines Esters der allgemeinen Formel I

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kann der reaktionsfähige Ester der Formel X mit einem
Alkohol RH unter Umesterungsbedingungen umgesetzt werden. Es ist auch möglich, den reaktionsfähigen Ester mit
Hydrazinhydrat zu einem Hydrazid der allgemeinen Formel
I umzusetzen.

Die Gruppe -COFU im Ausgangsmaterial der Formel X kann
ferner eine Gruppe der Formel -COOM sein, in der M ein
Äquivalent eines Metallions, vorzugsweise eines Alkalimetalls wie Natrium ist, und dieses Ausgangsmaterial
der allgemeinen Formel X kann mit einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung RH, z.B. einem reaktionsfähigen
Esterderivat, vorzugsweise einem Halogenid- oder SuIfo- > natester, umgesetzt werden. Das Halogenid kann beispielsweise ein mit einem Halogenatom substituierter niederer ' Alkylrest sein.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert.
Die Beispiele 6 und 7 beschreiben die Herstellung
gewisser Ausgangsmaterialien und die übrigen Beispiele ' die Herstellung von Endverbindungen der Formel I.

Beispiel 1

N-(2-Methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilsäure

— — _|

Unter ständigem Rühren wird ein Gemisch von 11,8 g , o-Chlorbenzoesäure, 25 ml n-Amylalkohol, 3 S Natriumhydroxyd in Tabletten, 0,5 g Kupferpulver und 17*7 g j 2-Methyl-3-difluormethylanilin 6 Stunden am Rückfluß- | kühler erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit ι 3 g Natriumhydroxyd und 0,75 g Natriumbicarbonat in ι 25 ml Wasser behandelt. Das nicht umgesetzte Anilin und j der nicht umgesetzte Amylalkohol werden durch Wasser- j dampfdestillation entfernt. Das erhaltene Gemisch wird i filtriert, worauf mit verdünnter Salzsäure angesäuert

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und das Produkt filtriert wird. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 7*6 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 193 bis 19^°C erhalten werden.

Beispiel 2 5-Brom -N- (2 -me thyl -3-dif luorme thylpheny 1) anthrani Is äure

Zu einer Lösung von 2,0 g Cyanmethyl-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilat in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 1,35 S N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxyd. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler unter einer UV-Lampe. Man kühlt, filtriert und kristallisiert das Produkt aus Äthanol um, wobei man 1,7 g Cyanmethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilat vom Schmelzpunkt Iod bis l68°C erhält.

Man erhitzt eine Lösung von 6,5 g des vorstehend genannten Cyanmethylesters in einem Gemisch von 150 ml Methanol und 50 ml lO^iger wässriger Kaliumhydroxydlösung 5 Stunden am Rückflußkühler. Man säuert das Reaktionsgemisch mit lO^iger wässriger Salzsäurelösung an, filtriert das Produkt ab und kristallisiert aus einem Diäshyläther-Hexan-Gemisch um, wobei man 5*2 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 215 bis 2l6°C (Zers.) erhält.

Beispiel 3 5-Brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranilsäure

Innerhalb von 30 Minuten gibt man unter ständigem Rühren eine Lösung von Io g Brom in 50 ml Eisessig zu einem Gemisch von 37 g II-(2-Methyl-3-trifluormethylphenyl) anthranilsäure in 350 ml Eisessig. Man gießt das erhaltene Gemisch in 1500 ml V/asser, filtriert und trocknet die Fällung. Man kristallisiert das Produkt

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aus Acetonitril um und erhält das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 223 bis 225°C.

Beispiel 4

5-Chlor-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranilsäure

Zu einer Lösung von 25 g 2,5-Dichlorbenzoesäure in 125 ml n-Pentylalkohol gibt man 4,8 g Natriumhydroxyd in Tabletten, 25 g 2-Methyl-3-trifluormethylanllin und 2 g Kupferpulver. Unter ständigem Rühren erhitzt man das' Reaktionsgemisch 18 Stunden am Rückflußkühler. Man engt ^: das Gemisch auf ungefähr die Hafte seines ursprünglichen Volumens ein und verdünnt dann mit einem Wasser-Diäthyläther-Gemisch. Man säuert den wässrigen Extrakt an, filtriert das rohe Produkt ab und kristallisiert dann aus Methanol um, wobei man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 220 bis 222°C erhält.

Beispiel 5

5-Nitro-N-(2-methyl·-^-trifluormethylphenyl)anthranilsäure !

Zu einer Lösung von 25 g 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure in 125 ml n-Pentylalkohol gibt man 4,8 g Natriumhydroxyd in Tabletten, 25 g 2-Methyl-J-trifluormethylanilin und ' 2 g Kupferpulver. Unter ständigem Rühren erhitzt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden am Rückflußkühler. Man engt das Gemisch auf ungefähr die Hälfte seines ur- '' sprünglichen Volumens ein und verdünnt dann mit einem Wasser-Diäthyl-Äther-Gemisch. Man säuert den wässrigen i Extrakt an, filtrier; das rohe Produkt ab und kristal- ' lisiert dann aus Methanol um, wobei man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 244 bis 245°C erhält.

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Beispiel 6

Cyanomethyl-N-(2-methyl-3-difluormethy!phenyl)anthranilat

Man erhitzt ein Gemisch von 15 g N-(2-Methyl-j5-difluormöthylphenyl)anthranilsäure, 45 ml Triäthylamin und
9 ml Chloracetonitril unter Rühren 1,25 Stunden auf dem ' Dampfbad. Man gießt das erhaltene Gemisch in Wasser und , filtriert das Produkt ab. Man kristallisiert den so
erhaltenen Cyanmethylester aus Isopropyläther um, wobei ; man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 120 bis
121°C erhält. ' j

In der gleichen Weise werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Anthranilsäuren anstelle ^: von N-(2-Methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilsäure j im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren dieses
Beispiels die folgenden Verbindungen hergestellt: '

Cyanmethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)-anthranilat ' ,

Cyanmethyl-5-nitro-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)- : anthranilat

Cyanmethyl-5-chlor-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)- , anthranilat . '

Cyanmethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-'trifluormethylphenyl)- j anthranilat '

Cyanmethyl-5-nitro-N-(2-methyl-5-trifluormethylphenyl)- '■

anthranilat j

Cyanmethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)anthranilat

Beispiel 7

ß-7-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-j5-difluormethylphenyl)anthranilat

Man erhitzt ein Gemisch von 11 g Cyanmethyl-N-(2-methyl-6 09847/1049

3-difluormethylphenyl)anthranilat, 32 g 2,2-Dimethyl- ' l_i3-dioxolan-4-methanol und 600 ma wasserfreiem Kalium- | carbonat eine Stunde auf dem Dampfbad. Man gießt das \ erhaltene Gemisch in 500 ml Wasser, extrahiert mit ' Diäthyläther und wäscht dann die Ätherschicht mehrmals
mit Wasser. Man trocknet den Ätherextrakt und engt dann
ein, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.

In der gleichen Weise werden durch Verwendung äquiva-

lenter Mengen der in Beispiel 6 genannten Ester anstelle ^; von Cyanmethyl-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)anthra- , nilat im wesentlichen nach dem Verfahren dieses Beispiels die folgenden Verbindungen hergestellt:

ß-Y-Isopropylidendioxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3>- ■ difluormethylphenyl)anthranilat !

ß-Y-Isopropylidendioxypropyl-5-nitro-N-(2-methyl-\3-difluormethylphenyl)anthranilat

ß-Y-Isopropylidendioxypropyl-5-chlor-N-(2~methyl-3-

difluormethylphenyl)anthranilat ;

ß-Y-Isopropylidendioxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3- j trifluormethylphenyl)anthranilat

ß-Y-Isopropylidendioxypropyl-5-nitro-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranilat

ß-Y-Isopropylidendioxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3- ί

nitropheny1)anthranilat

Beispiel 8 _; Glyceryl-N-(2-methyl-3~dif^luormethy!phenyl)anthranilat

Man erhitzt eine Lösung von 12,6 g β-γ-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-^-difluormethylphenyl)anthranilat
und 90 ml 75^iger Essigsäure J>0 Minuten auf dem Dampfbad
Man gießt die Lösung auf Eis, neutralisiert mit kalter
verdünnter wäsnriger Natriumhydroxydlösung, extrahiert

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mit Äther und trocknet und engt den Ätherextrakt ein. !

Man kristallisiert aus einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch j um, wobei man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt

120 bis 121°C erhält. *

In ähnlicher Weise werden unter Verwendung äquivalenter
Mengen der in Beispiel 7 genannten β-γ-Isopropylidendioxypropylester anstelle von β-γ-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilat
im wesentlichen nach dem Verfahren dieses Beispiels die :

folgenden Verbindungen hergestellt: '.

Glyeeryl-5-brom-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl) _; anthranilat \

Glyceryl-5-nitro-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)- ' anthranilat i

Glyceryl-5-chlor-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)-anthranilat

Glyceryl-5-brom-N-(2-methyl-j5-trif luormethylphenyl)- ' anthranilat (Schmelzpunkt 87 bis 89⁰C) !

Glyceryl-5-nitro-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)- , anthranilat

i Glyceryl-5-brom-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)anthranilat

Beispiel 9 i

5-Brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranil- \ säurehydrazid |

Man erhitzt eine Lösung von. 2,1 g Cyanmethyl-2-/2-methyl4 3-trifluormethylphenylamino7-5-brom-benzoat und 20 ml j 98$igem Hydrazinhydrat 2 Stunden am Rückflußkühler. Man
engt das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens ein, gießt auf Eiswasser und
filtriert das Produkt ab. Man kristallisiert aus einem
Äthanol-Wasser-Gemisch um, wobei man die gewünschte

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Verbindung vom Schmelzpunkt 124 bis 126°C erhält.
Hydrazide der anderen Anthranilsäuren der Formel I
können in der gleichen Weise hergestellt werden.

Beispiel 10 5-Chlor-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilsäure

a) Zu einer Lösung von 15,7 g 2-Methyl-3-difluormethylanilin in 150 ml Benzol und 12 g Triäthylamin gibt man

14 g Benzoylchlorid. Nach zweistündigem Erhitzen am ; Rückflußkühler wäscht man die Benzollösung gut mit j Wasser, trocknet und behandelt dann irit 21 g Phosphor- ; pentachlorid. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden |

unter Rühren am Rückflußkühler und engt dann unter !

vermindertem Druck ein, bis das gesamte Phosphoroxy- _:

Chlorid entfernt ist. Das rohe N-(2-Methyl-2-difluor- !

methylphenyl)benzimidoylchlorid wird für die nächste |

Stufe verwendet. ,

b) Zu einer Lösung von 0,-1 Mol des Natriumsalzes von
Methyl-5-chlorsalicylat (hergestellt mit einem Äquivalent' Natriumhydrid in 150 ml Diäthylenglykol) gibt man das in
der Stufe (a) hergestellte rohe N-(2-Methyl-3-difluormethylphenyl )benzimidoylchlorid. Man erhitzt das Gemisch
allmählich auf 50 C und anschließend eine Stunde auf dem j Dampfbad. Man behandelt das Reaktionsgemisch mit Wasser,
extrahiert mit Äther, trocknet und engt dann ein, wobei J man rohes 0-4-Chlor-2-carbomethoxyphenyl-N-(2-methyl-3- ι difluormethylphenyl)benzimidat erhält, das in der folgen-j den Stufe verwendet wird. :

c) Man erhitzt das in der Stufe (b) erhaltene rohe · ^! Produkt 30 Minuten auf 240 bis 250⁰C, um Umlagerung zu '

bewirken, wobei man rohes Methyl-N-benzoyl-5-chlor-N- j (2-methy1-3-difluormethylphenyl)anthranilat erhält.

d) Man erhitzt das in der Stufe (c) erhaltene Methyl-N- ,

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benzoyl-5-chlor-N-(2-methyl-3-difluormethylphenyl)anthranilat in 100 ml 10#igem alkoholischem Kaliumhydroxyd 2 Stunden am Rückflußkühler und hydrolysiert hierdurch die N-Benzoylgruppe. Man extrahiert das Produkt in übliqher Weise, wobei man 5-Chlor-N-(2-methyl-j5-difluorme thylphenyl)anthranilsäure erhält.

Wie bereits erwähnt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine vorteilhafte Wirkung gegen Diarrhöe. So wurde gefunden, daß repräsentative Verbindungen der J Formel I die Diarrhöe bei dem Standardversuch mit Ratten,· bei dem Diarrhöe mit Rizinusöl ausgelöst wird, hemmen. j Um diese Wirkung zu veranschaulichen, sei erwähnt, daß ι bei diesem Test für 2,3-Dihydroxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranilat eine ED™ von 1,8 mg/kg bei oraler Verabreichung gefunden wurde. Hinsichtlich der Toxizität wurde festgestellt, daß diese Verbindung bei einer Dosierung von 7200 mg/kg nicht letal ist. Die Wirkung repräsentativer Verbindungen der Formel I gegen' Diarrhöe wurde außerdem in ausgeklügelteren Methoden bestätigt, z.B. durch Messen ihrer Fähigkeit, die Intestinalsekretion, die durch Choleratoxin

in oder durch Rieinöleinsäure und Galle/den Intestinal-

schleifen von Hunden ausgelöst wird, zu hemmen.

Auf der Grundlage von Laboratoriumsversuchen und -methoden wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame orale Dosis einer Verbindung gemäß der Erfindung etwa 0,1 bis 40 mg/kg Warmblüter pro Tag beträgt. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht werden. In schweren Fällen, z.B. Kolitis bei Pferden und Rindern, kann die intravenöse Verabreichung vorteilhaft angewandt werden.

Aufgrund ihrer Fälligkeit, die Intestinalsekretion zu hemmen, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht

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nur vorteilhaft für die Behandlung von leichter Diarrhöe, sondern auch für die Behandlung von Diarrhöe, die durch j Cholera und andere bakterielle Infektionen, z.B. durch Escherichia coil, verursacht werden. Bei ihren veterinärmedizinischen Anwendungen können die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Diarrhöe und Dysenterie bei Schweinen und für die Behandlung der Kolitis bei Pferden und Rindern Verwendung finden.

Die N-Arylanthranilsäureverbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Arzneimittelzubereitungen, die die N-Arylanthranilsäure als Wirkstoff in Verbindung j mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten,! verabreicht werden. Im allgemeinen können diese Arznei- ■ mittel oral beispielsweise in Form von Tabletten, j Kapseln, Pulvern, oralen Suspensionen, Sirupen oder Elixieren verabreicht werden. Die Verabreichung in Form von sterilen Lösungen, die für die Injektion geeignet sind, ist ebenfalls möglich. Die Arzneimittelzubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden. Die Tabletten, Kapseln und Ampullen enthalten zweckmäßig 50 bis 2.50 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit, während die Suspensionen, Sirupe und Elixiere zweckmäßig 1 bis 5 Gew.-% des aktiven Ingrediens enthalten.

Falls gewünscht, können die Verbindungen der Formel I gemeinsam mit bekannten Mitteln gegen Diarrhöe, z.B. Polycarbophilj verabreicht werden.

Repräsentative Formulierungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in den folgenden Beispielen beschrieben.

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Beispiel A Tabletten

Gramm pro 1000 Tabletten

2„3-Dihydroxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)-

anthranilat 200,0

Lactose 90,0

Dicalciumphosphat, Hydrat 122,5

Polyvinylpyrrolidon 25,0

Polyvinylglykol (mittleres Molekulargewicht 1500) 7,5

Maisstärke 50,0

Magnesiumstearat 5>0

500,0

Man mischt das 2,3-Dihydroxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranilat, die Lactose und das Dicalciumphosphat. Man löst das Polyäthylenglykol 1500 und das Polyvinylpyrrolidon in etwa 20 ml Wasser. Man granuliert das Pulvergemisch mit der wässrigen Lösung und gibt zusätzliches Wasser nach Bedarf zu, um eine feuchte Masse zu bilden. Man gibt das feuchte Granulat durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,68 mm (12 Mesh), breitet es auf Schalen aus und trocknet an der Luft bei 35°C. Man mischt das trockene Granulat mit der Stärke und dem Magnesiumstearat und preßt das Gemisch zu 500 mg-Tabletten.

Beispiel B

Kapseln

Gramm pro i 1000 Kapseln

5-Brom -N-(2-methyl-3-trifluormethyI-phenyl)anthranilsäure

Lactose
Magnesiumstearat

^00,0

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200	,0
I98	,0
2

40,0	g
5oo,o	S
200,0	g
10,0	ml
100,0	ml
ο,ι	ml
1000,0	ml

Man mischt die Bestandteile und füllt das Gemisch in Hartgelatinekapseln ab.

Beispiel C Elixier

5-Brom-N-(2-methyl-^-trifluormethylpheny1)anthrani1s äure-N-me thylglucaminsalz

Zucker Glycerin Orangenessenz

(Compound orange spirit)

Alkohol
Amarant
Wasser q.s

Man löst die 5-Brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)-i anthranilsäure in Form ihres N-Methyl-D-glucaminsalzes, ' den Zucker, das Glycerin und das Amarant nacheinander in etwa 400 ml Wasser unter Erhitzen. Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatur, löst die Orangenessenz in I Alkohol und gibt die alkoholische Lösung zur Elixiergrundlage. Man füllt das Produkt mit Wasser auf 1000 ml auf und rührt, bis die Masse homogen ist. Man klärt das Elixier , indem man es durch ein Asbestkissen leitet, j

νιο bei nach Bedarf ein Filterhilfsmittel verwendet wird. '

Beispiel D :

Injektionslösung ;

Gramm pro 1000 ι Ampullen ί

5-Brom-N-(2-methyl-j5-trifluormethyl-

phenyl)anthranilsäure, feinstgemahlen 110,0

Wasser für Injektion q.s. 1100,0 ml

Man löst die 5-Brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)-anthranilsäure in Form ihres N-Methylglucaminsalzes in

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Wasser für Injektion. Man gibt die Lösung durch ein steriles 0,45 U-Membranfilter. Man füllt aseptisch in Ampullen ab (1,1 ml pro Ampulle), Man behandelt die verschlossenen Ampullen 30 Minuten im Autoklaven unter einem Dampfdruck von 1,4 atü.

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Claims

P'a tentansprüche |

worin

R für -OH, -O-Niederalkyl, -0.CH₀.CHOH.CH₀OH,

-O-Niederalkylen -W , -NHOH oder -

worin R₁ und Rp Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind,

X für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Nitro und

Y für Dif.luormethyl, Trifluormethyl oder Nitro steht, i mit der Maßgabe, daß, wenn X Wasserstoff ist, Y für Difluormethyl steht,

und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Bromatom ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Difluormethylrest oder Trifluormethylrest ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, daß X für Wasserstoff und Y für Difluormethyl steht. -

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß R für OH oder -OCH₂XHOH-CH₂OH steht.

6. N-(2-Methyl-3~difluormethylphenyl)anthranilsäure.

7. 5-Brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranilsäure.

8. Das N-Methyl-glucaminsalz von 5-Brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)anthranilsäure.

9. 2,3-Dihydroxypropyl-S-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl) anthranilat.

10. 2,3-Dihydroxypropy1-N-(2-methy1-3-difluormethylphenyl) anthranilat.

11. Verfahren zur Herstellung von N-Arylanthranilsäuren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

1 2

kondensiert, worin T und T ungleiche reaktionsfähige Gruppen sind, die zusammen unter Bildung der erforderlichen Iminobrücke zu reagieren vermögen, X und Y die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und R der Rest R oder eine darin umwandelbare

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- 2β -

Gruppe ist und R die für die Formel I genannte Bedeutung hat, und, falls angezeigt, anschließend an die Kondensation den Rest R in R umwandelt oderi

B) N-Acy!verbindungen der allgemeinen Formel I

(IV)

worin X und Y die für die Formel I genannten Bedeutungen haben, Acyl ein Acylrest und R der für die Formel I definierte Rest R oder eine darin umwandelbare Gruppe ist, am Stickstoffatom deacyliert und, falls angezeigt, anschließend an die Deacylierung den Rest R in R umwandelt oder

C) den gewünschten Substituenten X, der ein Bromatom oder eine Nitrogruppe ist, durch Halogenierung oder Nitrierung in die 5-Stellung einer Anthranilsäure der allgemeinen Formel

(VIII)

in der R und Y die für die Formel IV genannten Bedeutungen haben, einführt und gegebenenfalls anschließend den Rest R in den Rest R, der die für die Formel I genannte Bedeutung hat, umwandelt oder

D) die Acetalgruppe von Verbindungen der allgemeinen

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Formel

,COOCH₀. CH

CH,

(IX)

worin X und Y die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und R^ und R,- unabhängig für Wassersto oder einen Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest stehen,spaltet oder

E) Verbindungen der allgemeinen Formel

(X)

in der X und Y die für die Formel I genannten
Bedeutungen haben und -CÖTr eine Carbonsäuregruppe oder ihr reaktionsfähiges Derivat ist, mit einer
Verbindung der Formel RH, in der R die für die Formel I genannte Bedeutung hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt,

und^vanschließend an die Verfahren A bis E die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes
isoliert.

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12. Verfahren nach Anspruch 11, Verfahren A, dadurch

1 2

gekennzeichnet, daß T ein Chloratom und T eine freie

Aminogruppe ist. ;

13· Verfahren nach Anspruch 11, Verfahren A, oder Anspruch ; 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine als Ausgangsmaterial dienende freie Carbonsäure der allgemeinen Formel II in Form eines Alkalisalzes verwendet wird. .

14-. Verfahren nach Anspruch 11, Verfahren D, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung der Acetalgruppe im ■ Ausgangsmaterial der Formel IX durch Hydrolyse unter 1 sauren Bedingungen durchführt.

15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Rj, und R^ in der allgemeinen Formel IX des Ausgangs-

materials beide für Methylreste stehen. ;

16. Verfahren nach Anspruch 11, Verfahren E, dadurch :

-z.

gekennzeichnet, daß die Gruppe der Formel -COT^ eine ι reaktionsfähige Estergruppe ist.

17. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet,

daß die reaktionsfähige Estergruppe ein Cyanmethylester

der Formel -COOCHg.CN ist. 1

18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekenn- ; zeichnet, daß man den re akt ions fälligen Ester der allgemeinen Formel X mit einem Alkohol der Formel RH, worin ι R die für die Formel I genannte Bedeutung hat, umestertJ

19. Verfahren nach Anspruch l6 oder 17, dadurch gekenn- !

zeichnet, daß man den reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel X mit Hydrazin oder einem geeigneten Hydrazinderivat umsetzt.

20. Verfahren nach Anspruch 11 bis I9, dadurch gekenn- i zeichnet, daß der Substituent X ein Wasserstoffatom und:

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Y ein Difluormethylrest ist.

21. Verfahren nach Anspruch 11 bis-19> r^ä<äurch""gekennzeich- ' net, daß der Substituent X ein Bromatom und der Substituent Y ein Difluormethylrest oder Trifluormethylrest ist.

22. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung ' nach Anspruch 1 bis 21 und einen geeigneten pharmazeu- j tischen Träger.

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