NO761431L - - Google Patents

Info

Publication number
NO761431L
NO761431L NO761431A NO761431A NO761431L NO 761431 L NO761431 L NO 761431L NO 761431 A NO761431 A NO 761431A NO 761431 A NO761431 A NO 761431A NO 761431 L NO761431 L NO 761431L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
formula
general formula
methyl
compound
Prior art date
Application number
NO761431A
Other languages
English (en)
Inventor
M H Sherlock
J F Long
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of NO761431L publication Critical patent/NO761431L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av N-aryl-
anthranilsyrer
Foreliggende oppfinnelse angår N-aryl-anthranilsyrer, fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske komposisjoner inneholdende slike anthranilsyrer.
Ifølge én side ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye N-aryl-anthranilsyrer.av generell formel I
og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori
R betegner -0H, -O-lavere alkyl, -0.CH2.CHOH.CH2OH,
-0-lavere alkylen
-NH0H eller -NI^-NR-^
hvori og R2er hydrogen eller lavere alkyl,
X betegner hydrogen, klor, brom eller nitro., og , Y betegner difluormethyl, trifluormethyl eller, nitro forutsatt at når X er hydrogen, er Y difluormethyl.
Med uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her, menes rett-kpdede eller forgrenede alkylgrupper med opp til 6 carbonatomer,
og hvor de foretrukne lavere alkylgrupper er methyl og ethyl. Tilsvarende menes med uttrykket "lavere alkylen" rettkjedede eller forgrenede alkylenradikaler med opp til 6 carbonatomer.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" anvendes i sin normale og velkjente betydning. Innbefattet innen dette uttrykk er metall, ammonium og aminsalter av de frie c.arboxylsyrer av for mel I. Representative metallsalter innbefatter alkalimetall og jordalkalimetallsaltene slik som lithium, natrium, kalium og kalsi-umsaltér såvel som aluminium og andre oppløselige metallsalter. Ikke-metallsalter innbefatter ammoniumsaltene, alkanolaminsalter slik som ethanolaminsaltet, og som foretrukket salt, N-methylgluc-aminsaltet. Uttrykket farmasøytisk akseptable salter innbefatter også syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I. De farmasøy-tisk akseptable salter kan fremstilles på kjent måte.
Forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk akseptable. salter er funnet å utvise nyttig anti-diaréaktivitet.
Foretrukne forbindelser av generell formel I er de hvori
X er hydrogen og Y er difluormethyl og hvori X er brom og Y er difluormethyl eller trifluormethyl. R er fortrinsvis -0H eller -O.Ct^.CHOH.C^OH. Foretrukne salter er N-methylglucoaminsaltene. Spesielt foretrukne forbindelser er N-(2-methyl-3-difluormethyl)-anthranilsyre, glycerylesteren av. N-(2-methyl-3-difluormethyl)-antranilsyre, og, i særdeleshet 5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethyl)-anthranilsyre såvel som dens glycerylester og N-methyl-glucaminsalt.
Forbindelsene av generell formel I kan fremstilles efter kjente metoder for fremstilling av tidligere.beskrevne forbindelser med lignende struktur.
De følgende generelle metoder for fremstilling, av forbindelsene av generell formel I beskrives i det efterfølgende: A. I denne metode kondenseres en forbindelse av generell formel II med en forbindelse av generell formel III
hvori T og T er forskjellige reaktive grupper som er istand til å reagere sammen under dannelse av den nødvendige iminobro, X og Y er som definert for formel I, og R1 er gruppen R eller en gruppe som er istand til å omdannes til denne, R. er som definert for formel I, hvilken kondensasjon eftérfølges om ønsket ved omdannelse av R til R, slik som f.eks. hvori R"*" er en estergruppe i stedet for hva som omfattes ved definisjonen av R.
Denne metode er mest anvendelig for fremstilling av de frie carboxylsyrer av generell, formel I, men kan også med fordel anvendes for fremstilling av estere av generell formel I. Om nødvendig kan en fri carboxylsyre.selvsagt omdannes til en tilsvarende ester eller annet derivat,eller et derivat av carboxylsyregruppen kan hydrolyseres eller på annen måte behandles for å gi den frie syre.
12
Av de reaktive grupper T og T er én. hensiktsmessig et halogenatom slik som klor eller brom, og den annen er en aminogruppe.
Konderisasjonsreaksjonen kan utføres ved bare å oppvarme en smeltet blanding av reaktantene eller, fortrinsvis, ved oppvarmning av reaktantene sammen i et egnet inert oppløsningsmiddel i nærvær av en katalysator>fortrinsvis en kobber- eller kobber-holdig katalysator, og/eller en proton akseptor. Egnede inerte oppløsnings-midler innbefatter N,N-dimethylformamid, bis-(2-methoxyethyl)ether, dimethylsulfpxyd, nitrobenzen og lavere alifatiske alkoholer slik som n-butanol, isoamylalkohol og n-amylalkohol. Reaksjonen begunstiges ved i overskudd av 75°C, og et temperaturområde på .100 - 200°C er foretrukket. Mest hensiktsmessig utføres kondensasjonen ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.
Egnede kobber- og kobberholdige katalysatorer innbefatter kobber oppdelt på mekanisk eller kjemisk måte, f.eks. kobberpulver
og kobberspon, og kobberholdige forbindelser slik som kobberbromid, kobberklorid, kobbercarbonat, kobberoxyd og kobbersulfat og, fortrinsvis, kobberbromid og kobberacetat. Mest foretrukket er kobberpulver .
Hvor der er tatt i be traktning å.anvende en carboxylsyre som utgangsmateriale anvendes denne fortrinsvis i form av et alka-limetallsalt. Hvor en protonakseptor anvendes, kan denne være en uorganisk base slik som kalium eller natriumhydroxyder eller et alkalimetallcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, eller kan være en tertiær organisk base slik som et tertiært organisk amin, f.eks. N-ethylmor'folin. Basen anvendes i tilstrekkelig mengde til å ta opp den hydrohalogensyre som dannes under forløpet av kondensa-sjonsreaksjonen.
B. Ved denne generelle metode underkastes en N-acylforblndel-sé av generell formel IV
deacylering, typisk ved hydrolyse, for å fjerne N-acylgruppen, hvor. X og Y er som definert for formel I, acyl betegner et acylradikal, og R"*" er gruppen R definert for formel I eller en gruppe som er istand til å omdannes til denne, hvilken deacyleringsprosess kan efterfølges av omdannelse av R til R. ISI-acylgruppen kan fortrinsvis være en gruppe Ph.CO- hvori Ph betegner en usubstituert eller substituert f enyldel. Da acylgruppen fjernes under pros.essen, er den nøyaktige art av enhver substituent eller substituenter i.fen-yldelen ikke kritisk. For illustrativt formål kan nevnes at slike substituenter kan innbefatte halogen, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoxygrupper.
Deacyleringen kan utføres ved hydrolyse ved oppløsning av utgangsmaterialet i et vann-blandbart inert medium slik som ethanol eller methanol, hvorefter oppløsningen'behandles med et overskudd av konsentrert vandig oppløsning av natrium eller kaliumhydroxyd,
Og hydrolysen får forløpe med eller uten omrøring inntil reaksjonen er fullført. Hydrolysen begunstiges av temperaturer i overkant av 15°C, og utføres fortrinsvis ved temperaturer varierende fra 75 til 150°C.
For et N-benzoylert anthranilsyre-utgangsmateriale kan dette fremstilles ved kondensasjon av et benzimidoylklorid av generell formel V
med et salicylat av generell formel VI hvo4St X, Y, R1 og Ph er som definert i forbindelse med formel IV, under dannelse av en imidoester av generell formel VII
hvorefter imidoesteren oppvarmes for å bevirke intramolekylær omleiring, typisk ved en temperatur i overkant av 150°C, fortrinsvis ved en temperatur innen området 200 til 270°C.
Benzimidoylkloridet av generell formel V kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av det tilsvarende anilid med fosfor-pentaklorid ved en temperatur innen området 80 til 115°C.
C. Denne metode omfatter innføring ved hjelp av kjente metoder av den nødvendige X-substituent, hvor X betegner brom eller nitro i 5-stillingen i en anthranilsyre av.generell formel
VIII
hvor R"<*>".og Y er som definert for formelen Iy"f eventuelt efterfulgt av omdannelse av R<1>til R hvor R er som definert for formel I.
Bromeringen kan typisk utføres ved anvendelse av fritt brom
i et inert oppløsningsmiddel slik som en lavere alkanolsyre, blånt hvilke iseddik spesielt kan nevnes. Nitrering kan typisk utføres ved anvendelse av salpetersyre, hensiktsmessig i et stort overskudd av svovelsyre.
Det er innlysende at ved de ovenfor angitte metoder B og C kan et således erholdt fritt carboxylsyreprodukt omdannes til en tilsvarende ester eller annet derivat, eller alternativt et derivat ved carboxylsyregruppen kan hydrolyseres eller på annen måte behandles for å gi den frie syre.
D: Denne metode er en forétrukken metode for fremstilling av
glycerylestrene av generell formel I og omfatter splitting av et acetal av generell" formel IX
hvori X og Y er som definert for formel I, og R^og R^ uavhengig representerer hydrogen eller en hydrocarbylgruppe elik som alkyl, fortrinsvis methyl, aryl eller aralkyl. Splitting av acetalgruppen kan utføres ved selektiv hydrolyse, fortrinsvis ved oppvarmning under milde, sure betingelser, f.eks. under anvendelse av vandig eddiksyre for å bevirke hydrolyse.
Acetalet av generell formel IX kan fremstilles ved stan-dardmetoder slik som forestring. En særlig hensiktsmessig metode er omestring av et reaktivt derivat av en carboxylsyre av generell formel I, slik som en cyanomethyl eller annen reaktiv ester, med det tilsvarende cycliske acetal av glycerol. Omestringen kan ut-føres ved oppvarmning av det reaktive derivat ved en temperatur, på fra 80 til 200°C, fortrinsvis ca. 100°C, med et overskudd av aceta let i nærvær av en basisk katalysator slik som kaliumcarbonait, hvor overskudd av acetal er nødvendig på vanlig måte for å føre likevek-ten i retning av det ønskede acetal som dannes.
E: Denne ytterligere generelle metode for fremstilling av
forbindelser av generell formel I omfatter omsetning av en forbindelse av generell formel X
hvori X og Y er som definert for formel I, og -^COT 3 betegner en carboxylsyregruppe eller et.reaktivt derivat derav, med en forbindelse av formel RH eller et reaktivt derivat'derav, hvor R er som definert for formel I. Metode Å medfører dannelse av imin<p>broen mellom de to fenyl-deler, og den foreliggende metode E kan i generelle uttrykk angis å medføre dannelsen, av gruppen i forbindelsene av generell formel I. For fremstilling av de forbindelser av formel I hvori -COR betegner en estergruppe, kan utgangsmaterialet av generell formel X være den frie carboxylsyre (T 3er OH), eller et anhydrid, eller kan være et syrehalogenid (T 3er halogen), fortrinsvis et syre-klorid, og dette kan omsettes under anvendelse av vanlige forest-ringsmetoder med en alkohol av generell formel RH, dvs. dvs. RH betegner HO.lavere alkyl, HOCH2.CHOH.CH2OH eller HO.lavere alkylen -
hvor R^og R2
er som definert for formel I.
Hvor estrehe av generell formel I'fremstilles fra en fri
carboxylsyre og en alkohol av generell formel RH, utføres forestrin-gen i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. Foretrukne dehydratiser-ingsmidler innbefatter carboimider, spesielt dicyclohexylcarbodiimi-der. Ved en modifikasjon av denne fremgangsmåte omsettes først carbodiimidet enten med den spesifikke carboxylsyre eller med alkoholen
RH, og det resulterende mellomprodukt omsettes derefter henholdsvis med alkoholen eller carboxylsyreforbindelsen. Omsetning av den frie syre med carbodiimidet utføres hensiktsmessig i ét basisk oppløs-ningsmiddel slik som pyridin ved noe under omgivende temperatur, og det resulterende produkt kondenseres med alkoholen RH under omest-ringsbetingelsér. Omsetning av den frie alkohol RH med carbodiimidet kan utføres i nærvær av en katalysator slik som et kobbersalt, og det resulterende addisjonsprodukt kondenseres derefter med den frie syre i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur fra omgivende temperatur til 150°C.
I tillegg til -COT 3 i utgangsmaterialet X betegnende en fri carboxylsyregruppe eller et anhydrid eller et syrehalogenid derav som ovenfor beskrevet, kan gruppen -COT også betegne en reaktiv estergruppe slik som en carbamoylmethyl, alkoxycarbonylmethyl og i særdeleshet en cyanomethylester, og denne reaktive ester omsettes med forbindelsen av generell formel RH. Den reaktive ester kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning på kjent måte av den passende frie syre med den tilsvarende klorforbindelse, dvs. kloracetonitril når det gjelder fremstiling av cyanomethylesteren. For å oppnå en ester av generell formel I kan den reaktive ester av formel X omsettes med en alkohol RH under omestringsbetingelser. Alternativt kan denne es ter omsettes med hydrazinhydrat under dannelse av et hydra-. zin av generell formel I..
Gruppen -COR^. i utgangsmaterialet av formel X kan ytterligere være gruppen -COOM hvori M betegner en ekvivalent av et metall-ion, fortrinsvis et alkalimetall slik som natrium, og dette utgangsmateriale av generell formel X kan omsettes med et reaktivt derivat av forbindelsen RH slik som et reaktivt esterderivat, fortrinsvis et halogenid eller en suIfonatester. Halogenidet kan.f.eks. være Hal. lavere alkyl hvor Hal betegner halogen..
Fremstilling av forbindelsene av generell formel I illustreres i de etterfølgende eksempler hvori eksempler 6 og 7 illu-strerer fremstilling av visse utgangsmaterialer, og'de gjenværende eksempler fremstillingen av sluttforbindelser av formel I.
Eksempel 1 N^( 2- rn\ ethyl- 3rdifluormethylfenyl). anthranilsyre
Kok under tilbakeløpskjøling og konstant omrøring en blanding av 11,8 g o-klorbenzoesyre, 25 ml n-amylalkohol, 3 g. natriumhydroxydpellets, 0,5 g kobberpulver og 17,7 g 2-methyl-3-difluor-methylanilin i 6 timer. Behandle den resulterende reaksjohsblan-ding med 3 g natriumhydroxyd og 0,75 g natriumbicarbonat i 25 ml vann og fjern det uomsatte anilin og amylalkohol ved dampdestilla-sjon. Filtrer den resulterende blanding, surgjør med fortynnet saltsyre og filtrer produktet. Omkrystalliser produktet fra acetonitril for dannelse av 7,6 g N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)-anthranilsyre, sm.p. 193 - 194°C.
Eksempel 2 5-brom-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)-anthranil syr e
Tilsett til eri oppløsning av 2,0 g cyanomethyl N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilat i 100 ml carbontetraklorid 1,35 g N-bromsuccinimid og 20 mg benzoylperoxyd. Omrør og kok reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling under en høyfjellsol i 2 timer. Avkjøl, filtrer og omkrystalliser produktet fra ethanol under dannelse av 1,7 g cyanomethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)-anthranilat, sm.p. 166 - 168°C.
Kok under tilbakeløp en oppløsning av 6,5 g av den ovenfor angitte cyanomethylester i en blanding av 150 ml methanol og 50 ml 10 %'s vandig kaliumhydroxydoppløsning i 5 timer. Surgjør reaksjonsblandingen med 10 % vandig saltsyreoppløsning, filtrer produktet fra., og omkrystalliser fra diethyletner-hexanblanding under, dannelse av 5/2 g 5-brom-N-( 2-methyl-3-di.f luormethylf enyl) anthranilsyre, sm.p. 215 - 216°C (spaltning) ...
Eksempel 3 5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl)-anthranilsyre
Tilsett over en 30 minutters periode og med konstant om-røring 16 g brom oppløst i 50 ml iseddik til en blanding av.37 g N-(2-methyl-3-trif luormethylf enyl) anthranilsyre i 3.50 ml iseddik. Hell den resulterende reaksjonsblanding i 1500 ml vann, filtrer fra og tørr bunnfallet. Omkrystalliser produktet fra acetonitril under dannelse av 5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl) anthranilsyre, sm.p. 223 - 225°C.
Eksempel 4 5-klor-N-(2-méthyl-3-trifluormethylfenyl)-anthranilsyre
Tilsett til en oppløsning av 25 g 2,5-diklorbenzoesyre i 125 ml n-pentylalkohol 4,8 g natriumhydroxydpellets, 25 g 2-methyl-3-trifluormethylanilin og 2 g kobberpulver. Kok under tilbåke-løp og konstant omrøring reaksjonsblandingen i 18 timer. Konsentrer blandingen til halvparten av dens opprinnelige volum og fortynn derefter med en vann-diethyletherblanding. Surgjør det vandige ekstrakt, filtrer fra det urene produkt og omkrystalliser derefter fra methanol under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. .220 - 222°C.
Eksempel 5 5-nitro-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl)-anthranilsyre
Tilsett til en oppløsning av 25 g 2-klor-5-nitro-benzoe-syre i 125 ml n-pentylalkohol 4,8 g natriumhydroxydpellets, 25 g 2-methyl-3-trifluormethylanilin og 2 g kobberpulver. Kok reaksjonsblandingen under tilbakeløp og konstant omrøring i 18 timer. Konsentrer blandingen til ca. halvparten av dens opprinnelige volum og fortynn derefter med en vann-diethyletherblanding. Surgjør det vandige ekstrakt, filtrer fra det urene produkt og omkrystalliser derefter fra methanol for dannelse av titelf orbindelsen med sm.p..
244 - 245°C.
Eksempel 6 Cyanomethyl-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)-anthranilat ■_ • '
Oppvarm en omrørt blanding av 15 g N-(2-methyl-3-difluor-methylf enyl) anthranilsyre, 45 ml. triethylamin og 9 ml kloracéto-nitril på et dampbad i 1 1/4 time. Hell den resulterende blanding, i vann og filtrer fra produktet. Omkrystalliser den således erholdte cyanomethylester fra isopropylether under dannelse av cyanomethyl N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilat, sm.p. 120 - 121°C.
Ved på lignende måte å erstatte N-(2-methyl-3-difluormethyl-fenyl) anthranilsyre med ekvivalente mengder av egnede mengder anthranilsyrer og ved å følge den samme prosedyre erholdes: cyanomethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)anthranilat, cyanomethyl-5-nitro-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)anthranilat, cyanomethyl-5-klor-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)anthranilat, cyanomethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl)anthranilat, cyanomethyl-5-nitro-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl)anthranilat, cyanomethyl-5-brom-N-(2-methyl-3-nitrofenyl)anthranilat.
Eksempel 7 fJ-y-isopropylidendioxypropyl-N- (2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilat '
Oppvarm en blanding av. 11 g cyanomethyl-N-^-methyl^-dif luormethylf enyl) anthranilat', 32 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol og 600 mg vannfritt kaliumcarbonat på et dampbad i 1 time. Hell den resulterende blanding i 500 ml vann, ekstraher med diethylether og vask derefter etherlaget flere ganger med vann. Tørk etherekstraktet og konsentrer derefter under dannelse av det ønskede produkt.
Ved på lignende måte å erstatte cyanomethyl-N-(2-methyl-3-difluormethylfen yl)anthranilat med ekvivalente mengder av de estere som er angitt i eksempel 6, og ved å følge den prosedyre som er angitt i dette eksempel erholdes: 3-Y~isopropylidendioxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-difluormethyl-anthranilat, (3-Y~isopropylidendioxypropyl-5-nitro-N- (2-methyl-3-dif luormethyl- fenyl)anthranilat, 3-Y~isopropylidendioxypropyl-5-klor-N-(2-methyl-3-difluormethyl- fenyl)anthranilat,
3-Y-isoprppylidendioxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethyl-fenyl)anthranilat, 3-Y-isopropylidendioxypropyl-5-nitro-N-(2-methyl-3-trifluormethyl-.fenyl)anthranilat, 3-Y-isopropylidendioxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-nitrofenyl)-anthranilat.
Eksempel 8 Glyceryl-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)-anthranilat
Oppvarm en oppløsning av 12,6 g 3-Y~isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)anthranilat og•90 ml 75 %'s eddiksyre i 30 minutter på et dampbad. Hell oppløsningen over på is, nøytraliser med kold, fortynnet, vandig natriumhydroxydoppløs-ning, ekstraher med ether og tørk derefter og konsentrer etherekstraktet. Krystalliser fra en diethylethér-hexanblanding under dannelse åv det ønskede produkt, sm.p. 120 121°C.
Ved på lignende måte å erstatte 3-Y-isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilat med ekvivalente mengder av de 3-Y-isopropylidendioxypropylestrene som er angitt i eksempel 7 og følge den angitte prosedyre erholdes: glyceryl-5-brom-N- (2-met jyl-3-dif luormethylf enyl.) anthranilat, glyceryl-5-nitro-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilat, og glyceryl-5-klor-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilat, glyceryl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl) anthranilat
(sm.p. 87 - 89°C), glyceryl-5-nitro-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl) anthranilat, og glyceryl-5-brom-N-(2-methyl-3-nitrofenyl) anthranilat.
Eksempel 9 5-brom-N- (2-methyl-3-trif luormethylf enyl) *-antranilsyre- hydrazid .
Kok under tilbakeløp en oppløsning av 2,1 g cyanomethyl 2-[2-methyl-3-trifluormethylfenylamino]-5-brombenzoat og 20 ml 98 %'s hydrazinhydrat i 2 timer.. Konsentrer reaksjonsblandingen til halvparten av dens opprinnelige volum, hell over i isvann og filtrer fra produktet.. Omkrystalliser fra ethanol-vannblanding under dannelse av titelforbindelse med sm.p. 124 - 126°C. Hydra-zider av andre anthranilsyrer av formel I kan fremstilles på lignende måte.
Eksempel 10 5-klor-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl)-anthranilsyre
a) Tilsett til en oppløsning av 15,7 g 2-methyl-3-difluor- methylanilin i 150 ml benzen og 12 g triethylamin 14 g benz-oylklorid. Efter kokning under tilbakeløp 2 timer vask benzenopp-løsningen godt med vann, tørk og behandle derefter med 21 g fosfor-pentaklorid.. Omrør og .kok reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 4 timer og konsentrer derefter i vakuum inntil alt fosforoxyklorid er fjernet. Det urene N-(2-methyl-2-difluormethylfenyl) benzimidoylklorid anvendes i neste trin. b) Tilsett til en oppløsning av 0,1 mol av natriumsaltet av methyl-5-klorsalicylat (fremstillet med en ekvivalent nat-riumhydrid i 150 ml diethylenglycol) det urene N-(2-methyl-3-di-fluormethylfenyl) benzimidoylklorid fremstillet i trin a). Oppvarm gradvis blandingen til 50°C og derefter på dampbadet i 1 time. Behandle reaksjonsblandingen med vann, ekstraher med ether, tørk og konsentrer under dannelse av urent 0-4-klor-2-carbomethoxyfenyl-N-(2-methyl-3-dif luormethylf enyl) benzimidat som anvendes i det følgende trin.. c) Oppvarm det urene produkt erholdt.fra trin b) i 1/2 time ved 240 - 250°C for å bevirke omleiring under dannelse av urent
methyl-N-benzoyl-5-klor-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthra-. nilat.
d) Kok under tilbakeløp methyl-N-benzoyl-5-klor-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilat erholdt i trin c) i 2 timer
i 100 ml 10 %'s alkoholisk kaliumhydroxyd for å hydrolysere N-benz-oylgruppen. Ekstraher produktet på vanlig måte under dannelse av 5-klor-N-(2-methyl-3-difluormethylfenyl) anthranilsyre.
Som tidligere angitt er forbindelsen av generell formel I funnet å utvise anti-diaréaktivitet. Således har representativé forbindelser av formel I inhibert diaré ved den standard kastorolje-indusert diarétest som er utført på rotter. Av illustrative grun-
ner kan der angis at i denne test var eP^q f°r 2,3-dihydroxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl)-anthranilat 1,8 mg/kg ved oral administrering. Med hensyn til toksisitet ble den.ovenfor angitte forbindelse funnet å være ikke-lethal ved en dose på 7200 mg/ kg. Anti-diaréaktiviteten for1, representative forbindelser av formel I ble også fastslått ved mere eleverte prosedyrer, slik som ved måling av deres evne til å inhibere mavesekksekresjon indusert.av koleratoksin eller indusert av ricinoleinsyre og galde i tarmene hos hunder.
Basert på laboratorietester og prosedyrer er det antatt at den terapeutisk effektive orale dose for en forbindelse ifølge opp-finnelsén er fra 0,1 til 40 mg/kg pattedyr pr. dag.Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan typisk administreres oralt eller parente-ralt. I alvorlige tilstander slik som colitis i kveg og hester kan intravenøs administrering med fordel anvendes.
På basis av deres evne til å inhibére mavesekksekresjon
er det antatt at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være anvend-bare ikke bare ved behandling av mild diaré, men også ved behandling av diaré fremkaldt av kolera og andre bakterieinfeksjoner slik som Escherichia coli. Innen.veterinærområdet antas der at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil finne anvendelse ved behandling av diaré hos gris, og colitis hos kveg og hester.
N-aryl-anthranilsyreforbindelsene av generell formel I
kan administreres i form av en farmasøytisk komposisjon omfattende N-aryl-anthranilsyreforbindelsen som en aktiv bestanddel i forbin-
deise med en farmasøytisk akseptabel bærer.. Typisk kan slike komposisjoner administreres oralt, f.eks, i form av tabletter, kapsler, pulver, orale suspensjoner, siruper eller eliksirer. Kompo-sisjonene kan også administreres i form av sterile oppløsninger egnet for injeksjon. De farmasøytiske komposisjoner kan fremstilles på kjent måte som tabletter, kapsler,, ampuller, hensiktsmessig inneholdende 50 - 250 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose, og suspensjoner, siruper og eliksirer hensiktsmessig inneholdende 1-5 vekt% aktiv bestanddel.
Om ønsket kan forbindelsene av formel I coadministreres med kjente anti-diarémidler slik som f.eks. polycarbofil.
Representative formuleringer for forbindelsene ay generell formel I illustreres i de etterfølgende eksempler.
Eksempel A Tablettformulering
Bland 2,3-dihydroxypropyl-5^brom-N-(2-methyl-3-trifluor-methylf enyl) anthranilatet, lactosen og dikalsiumfosfatet. Oppløs polyethylenglycol 1500 og polyvinylpyrrolidon i ca. 20 ml vann. Granuler pulverblandingen med vannoppløsningen, tilsatt ytterligere vann om nødvendig for å fremstille en fuktig masse. Før den fukti-ge granulering gjennom en 12 mesh sikt, spred blandingen på trau og tørk i luft ved 35°C. Bland de tørre granulater med stivelsen og magnesiumstearat. Komprimer til 500 mg tabletter.
Eksempel B Kapselformulering
Bland bestanddelene og fyll i hårde gelatinkapsler,
Eksempel C Eliksirformulering
Oppløs 5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethylfenyl) anthranilsyren i form av dens N-methyl-D-glucaminsalt, sukkeret, glycerinen og amarant suksessivt i.ca. 400 ml vann ved hjelp av oppvarmning. Avkjøl oppløsningen til romtemperatur. Oppløs appelsinessensen i alkohol og tilsett den alkoholiske oppløsning til éliksirbasen. Tilsett tilstrekkelig vann til at produktet måler 1000 ml og omrør inntil blandingen blir homogen. Klargjør eliksiren ved å føre den gjennom en asbestpute under anvendelse av filterhjelpestoff om nød-vendig .
Eksempel D Inj eksjonsformulering
Oppløs 5-brom-N-(2^nethyl-3-trifluormethylfenyl) anthranilsyren i form av dens N-methylglucaminsalt i vannet for injeksjon. Før oppløsningen gjennom et sterilt 0,45 mikron membranfilter. Fyll aseptisk i ampuller (1,1 ml pr ampulle) . Autoklaver de forseglede, ampuller i 30 minutter under 20 p.s.i.g.. damptrykk.

Claims (29)

  1. !• N-aryl-anthranilsyre av generell formel I
    . og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R betegner -0H, -O-lavere alkyl, -0,CH2 .CHOH.CH2 OH,-0-lavere alkylen
    , -NHOH eller -NR^ -NR^ R2 hvori R^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl, X betegner hydrogen, klor, brom eller nitro, og Y betegner difluormethyl, trifluormethyl eller nitro forutsatt at når X er hydrogen, er Y difluormethyl.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X betegner brom.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y betegner difluormethyl eller trifluormethyl.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X betegner hydrogen og Y betegner difluormethyl. ,
  5. 5. Forbindelse ifølge hvilket som heist av de foregående krav, karakterisert ved at R betegnerjoH eller .0CH2 .CH0H.CH2 0H.
  6. 6. N-(2-methyl-3-difluormethyl) anthranilsyre.
  7. 7. 5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethyl) anthranilsyre.
  8. 8. N-methyl-glucaminsaltet av 5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethyl) anthranilsyre.
  9. 9. 2,3-dihydroxypropyl-5-brom-N-(2-methyl-3-trifluormethyl)-anthranilat.
  10. 10. 2,3-dihydroxypropyl-N-(2-methyl-3-difluormethyl) anthranilat. .
  11. 11. Fremgangsmåte for fremstilling av en N-aryl-anthranilsyre av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at A: en forbindelse av generell formel II
    kondenseres med en forbindelse av generell formel III
    12 hvori T og T er forskjellige reaktive grupper som er istand til å reagere sammen og danne den krevedé iminobro, X og Y er som definert for formel I, og R er gruppen R eller en gruppe som er istand til å omdannes til denne, R er som definert for formel I, hvilken kondensasjon eventuelt etterfølges av omdannelse av R^" til R, .. B: deacylering ved nitrogenatomet av en N-acylforbindelse av generell formel IV
    hvor X og Y er som definert for formel I, acyl betegner et acylradikal, og R <1> er gruppen R, definert for formel I, eller en gruppe som er istand til å omdannes til denne, hvilken deacylering eventuelt efterfølges av omdannelse av R1 til R, C: Innføring ved halogenering eller nitrering på kjent måte av den krevede substituent X,- hvor X er brom eller nitro, i 5-stil- lingen i en anthranilsyre av generell formel VIII
    hvor b} og Y er som definert for formel IV, eventuelt efterfu-lgt av omdannelse av R <1> til R hvor R er som definert for formel I, D: splitting av acetalgruppen i en forbindelse av generell formel IX
    hvor X og Y er som definert for formel I, og R^ og R^ uavhengig, betegner hydrogen eller en hydrocarbylgruppe slik som alkyl, aryl eller aralkyl, E: omsetning av en forbindelse av generell formel X
    3 hvor X og y er som definert for formel If og -COT betegner en carboxylsyregruppe eller et reaktivt derivat derav, med en forbin- delse av formel RH eller et reaktivt derivat derav hvori R er som definert for formel I, hvilke fremgangsmåter fra A, til E etterfølges av isolering av det således erholdte produkt av generell formel I i fri form, eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
  12. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11 alternativ A, karakterisert ved at T 1 betegner klor og T 2betegner fri aminogruppe.
  13. 13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 alternativ A eller krav 12, karakterisert ved at et fritt carboxylsyreutgangsma-teriale av generell formel II anvendes i form av et alkalimetall-salt.
  14. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 11 alternativ D, karakterisert ved at splittingen av acetalgruppen i utgangsmaterialet av formel IV-utføres ved hydrolyse under sure betingelser.
  15. 15. Fremgangsmåte•ifølge krav 14, karakterisert ved at og R^ i utgangsmaterialet av generell formel IX begge betegner methyl.
  16. 16. Fremgangsmåte ifølge krav 11 alternativ E, karakterisert ved at gruppen -COT 3 betegner en reaktiv estergruppe.
  17. 17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den reaktive estergruppe er en cyanomethylester -COOCI^.CN.
  18. 18. Fremgangsmåte ifølge krav 16 eller 17, karakteri- sert ved at den reaktive ester av generell formel X omestres med en alkohol RH;hvor R er som definert for formel I.
  19. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 16 eller 17, karakterisert ved at den reaktive ester av generell formel X omsettes med hydrazin eller et egnet derivat derav.
  20. 20. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 11 - 19, karakterisert ved at substituenten X betegner hydrogen og Y betegner difluormethyl.
  21. 21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 11 19, karakterisert ved at substituenten X betegner brom, og Y betegner difluormethyl eller trifluormethyl.
  22. 22. Fremgangsmåte ifølge krav 11 og hovedsakelig som her beskrevet. 23..
  23. Forbindelse av generell formel I ifølge krav 1, fremstillet ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 11 - 22. <24> .
  24. Farmasøytisk komposisjon omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 - 10 og 23, i forbindelse med en egnet farmasøytisk bærer.
  25. 25. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk komposisjon, karakterisert ved at en forbindelse ifølge hvil-, ket som helst av krav 1 - 10 og 23 bringes i en egnet form for terapeutisk administrering.
  26. 26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelsen blandes med en egnet farmasøytisk bærer.
  27. 27. Farmasøytisk komposisjon fremstillet ved en fremgangsmåte ifølge krav 25 eller 26.
  28. 28. Farmasøytisk komposisjon ifølge krav 24 eller 27 i doser-ingsform.
  29. 29. Farmasøytisk komposisjon ifølge krav 24 og hovedsakelig som her beskrevet.
NO761431A 1975-04-30 1976-04-26 NO761431L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/572,981 US4029815A (en) 1975-04-30 1975-04-30 Anti-diarrheal anthranilic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO761431L true NO761431L (no) 1976-11-02

Family

ID=24290152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761431A NO761431L (no) 1975-04-30 1976-04-26

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4029815A (no)
JP (1) JPS51133245A (no)
AU (1) AU1337676A (no)
BE (1) BE841121A (no)
DE (1) DE2618215A1 (no)
DK (1) DK186776A (no)
FI (1) FI761150A (no)
FR (1) FR2354761A1 (no)
GR (1) GR59917B (no)
IL (1) IL49474A0 (no)
LU (1) LU74841A1 (no)
NL (1) NL7604422A (no)
NO (1) NO761431L (no)
PT (1) PT65036B (no)
SE (1) SE7604789L (no)
ZA (1) ZA762472B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53105445A (en) * 1977-02-26 1978-09-13 Hokuriku Pharmaceutical Nn*33trifluoromethylphenyl* anthranylate alklyester derivative and process for preparing same
IT1113331B (it) * 1979-03-27 1986-01-20 Neopharmed Spa Esteri della salicilammide con attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
DE3608726A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag Verwendung aminosubstituierter benzoesaeuren als heilmittel gegen diarrhoe und arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US4906667A (en) * 1986-07-30 1990-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenyl hydroxamic acids including a hetero-containing substituent
DE3776116D1 (de) * 1986-12-30 1992-02-27 American Cyanamid Co Zusammensetzung die ein polycarbophil enthaelt.
DE3706224A1 (de) * 1987-02-26 1988-09-08 Henkel Kgaa Haarfaerbemittel mit direktziehenden nitrodiphenylamin-derivaten
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5112868A (en) * 1988-05-19 1992-05-12 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4983378A (en) * 1988-11-22 1991-01-08 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for treating xerostomia
US4938963A (en) * 1988-11-22 1990-07-03 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for treating xerostomia
US5015474A (en) * 1988-11-22 1991-05-14 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Composition for imparting moisture to a substrate
US5017604A (en) * 1990-04-11 1991-05-21 Warner-Lambert Company Novel fenamic acid methyl hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5686094A (en) * 1991-04-01 1997-11-11 Theratech, Inc. Controlled release formulations for the treatment of xerostomia
US5110605A (en) * 1990-08-21 1992-05-05 Oramed, Inc. Calcium polycarbophil-alginate controlled release composition and method
US5102666A (en) * 1990-09-11 1992-04-07 Oramed, Inc. Calcium polycarbophil controlled release composition and method
NZ277556A (en) * 1993-12-27 1997-06-24 Eisai Co Ltd N-phenyl(alkyl)- and n-pyridyl(alkyl)anthranilic acid derivatives; intermediates

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479599A (de) * 1965-04-12 1969-10-15 Bristol Myers Co Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Nitrilen mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Aziden

Also Published As

Publication number Publication date
NL7604422A (nl) 1976-11-02
GR59917B (en) 1978-03-20
PT65036A (en) 1976-05-01
LU74841A1 (no) 1977-02-08
BE841121A (fr) 1976-10-26
AU1337676A (en) 1977-11-03
PT65036B (en) 1977-09-12
IL49474A0 (en) 1976-06-30
SE7604789L (sv) 1976-10-31
ZA762472B (en) 1977-04-27
JPS51133245A (en) 1976-11-18
FR2354761B1 (no) 1978-10-20
US4029815A (en) 1977-06-14
FR2354761A1 (fr) 1978-01-13
DK186776A (da) 1976-10-31
FI761150A (no) 1976-10-31
DE2618215A1 (de) 1976-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO761431L (no)
US2910488A (en) Aniline derivatives
EP1073656B1 (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
AU2006301708B2 (en) Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof
FI64159C (fi) Foerfarande foer framstaellning av oralt effektiva antiallergiska 11-oxo-11-h-pyrido(2,1-b)-kinazoliner
US4234736A (en) Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives
UA60354C2 (uk) Похідні хіноліну, спосіб їх одержання (варіанти) та спосіб лікування ссавців
NO148496B (no) Kopleinnretning til forbindelse av en foerste roerledning, saasom et undervanns-broennhode, med en annen roerledning, saasom et stigeroer
EP0147475B1 (en) Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2456350A1 (en) Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect
JPH059424B2 (no)
DK175838B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
JPS5829782A (ja) 新規複素環化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物
CN109988075A (zh) 一种溴芬酸钠的制备方法
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
JPS58162591A (ja) 新規ピリジン化合物
JPS60146880A (ja) 有機化合物およびその薬剤使用
US3465002A (en) (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof
US4551459A (en) Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides
US4046896A (en) 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles
JPS61100565A (ja) インド−ル酢酸誘導体
NO132930B (no)
US3324003A (en) Method of controlling growth of bacteria using 4-methyl-1-benzo[f]quinolone-2-carboxylic acid
JPS5951542B2 (ja) ５−フエニル−チアゾリジン−４−オン誘導体の製造方法