JPS60146880A - 有機化合物およびその薬剤使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 乙）　本発明は新規な化合物、それらを含有する薬剤組
成物および薬剤としてのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は式、 （式中、Ｒ１は水素またはＣｌ−６アルキルであり、Ｒ
２は水素、Ｃｌ−４フルキルまたはｃ３−ｂアルケニル
であり、Ｒ３は水素またはＣ，、アルキルであり、Ｒ４
は水素またはＮ−保護基であり、ｎは２．３．４または
５であり、Ｘは酸素、硫黄または−Ｃ１１□−である。

但しＸが−０１１２−であるときにはれは０である） の化合物およびそれらの塩である。

残りの化合物の製造における中間体であるＲ４がＮ−保
護基であるものを除き、上式（１）の化合物はロイコト
リエン作用の抑制剤であり、従って種々の薬理的条件に
おける用途が示される。例えば、それらは喘息を含む即
時型過敏症疾患の予防および治療処置並びに喘息持続状
態の緩和に使用することができる。

上式（Ｈにおいて、「Ｃ１４アルキル」基は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒ　
ｔ−ブチルを含み、好ましくはメチル、エチル、または
プロピルである。「ｃトロアルケニル」基は、例えばア
リル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよび
３−メチル−２−ブテニルを含み、好ましくはアリルで
ある。

基Ｒ４は水素またはＮ−保護基であることができる。後
者は、後記のようにテトラゾリル基をジアリール成分に
付加する反応に適切な任意の保護基であることができる
。そのように保護されたテトラゾリル反応物はよく知ら
れ、例えば英国特許第２，００６，７８２号および化学
文献例えばＪ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、（１９８１）、２４．　７２４に
論じられている。Ｒ４は好ましくは、所望によ゛り置換
ベンジル基、例えばベンジルまたはｐ−メトキシヘンシ
ルである。

式（１）の化合物の好ましい群は、Ｘが酸素であり、ｎ
が２．３．４または５であるものであり、好ましくはＲ
１が０１〜４アルキル基であり、Ｒ２はＣｌ−４アルキ
ルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である。Ｒ１およびＲ
２がそれぞれメチルおよびプロピルであることが最も好
ましい。

式（１）の化合物はテトラゾリル基をもっているので、
Ｒ４が水素であるとき塩基付加塩を形成する機会が存在
し、そのような塩は本発明の一部として包含される。そ
のような塩の例は、水酸化アンモニウム並びにアルカリ
およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭
酸塩から誘導されたもの、並び）に脂肪族および芳香族
のアミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルア
ミンから誘導された塩である。上記塩の製造に殊に有用
な塩基には水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンお
よびエタノールアミンが含まれる。カリウム塩およびナ
トリウム塩の形態が殊に好ましい。

薬剤に許容される付加塩に加えて他の塩もまた、それら
が化合物の精製において、または他の薬剤に許容される
塩の製造において中間体として役立つことができ、ある
いはそれらの遊離（ｔｒｅｅ）化合物の同定、特性化ま
たは精製に有用であることができるので、本発明の範囲
内に包含される。

本発明の薬剤化合物は、Ｒ４がＮ−保護基である上式＜
１）の化合物の脱保護からなる方法により製造できる。

従って本発明には式、 （式中、Ｒ４はＮ−保護基である） の化合物と酸とを反応させることにより式、（式中、Ｒ
’　、、Ｒ”　、Ｒ″、ｎおよびＸは前に与えた意味を
有する） の化合物を製造する方法が含まれる。反応は好ましくは
酸媒質中、０〜］００’Ｃ例えば８０〜９０℃のような
温度で行なわれる。酸反応物には例えば、触媒としての
アニソールの存在下のトリフルオロ酢酸が含まれる。

式（Ｉ［Ｉ）の化合物は式、 （式中、Ｒ’　％　Ｒ”　、Ｒ″、ｎおよびＸは前に与
えた意味を有する） の中間体と式、 （式中、Ｒ４はＮ−保護基であり、Ｙはハロゲンである
） の酸塩化物とを反応させることにより製造される。

反応は好ましくは、例えばジクロロメタンのような有機
溶媒中で、例えば５〜２５℃のように一１０〜３０℃の
温度で、塩基、好ましくはピリジン、の存在下行なわれ
る。式（Ｖ）の化合物は一般に式、 ４ （式中、ＭＩ４）は−価の金属陽イオン、好ましくはア
ルカリ金属から誘導されたもの、例えばナトリウムイオ
ンまたは殊にカリウムイオン、である）の塩とハロゲン
化チオニルまたはハロゲン化オキサリル、殊に塩化オキ
サリルとを、例えばトルエンのような有機溶媒中で、塩
基好ましくはピリジンの存在下に反応させることにより
その場で製造される。反応は一１０〜３０℃、例えば５
〜２５℃、の温度で行なうことができる。

上式（ｒＶ）の中間体は、初めに式、 の適切に置換されたフェノールと、式、（式中、Ｙはハ
ロゲン、殊に塩素である）のハロアルキルオキシ、ハロ
アルキルチオまたはハロアルキルヘンゼン誘導体とを、
水素化ナトリウムとヨウ化ナトリウムとの組合せのよう
な適当な縮合剤の存在下に加熱して反応させることを含
む反応の系列により製造できる。

次式 を有するこの反応の生成物は次いで常法により、例えば
水素およびパラジウムを用いることにより還元され、式
、 のアミンを与え、Ｒ３がアルキルである式（ＩＶ）の化
合物を製造したいときには次にアルキル化することがで
きる。

上述のように式（Ｖ）の反応物は例えば英国特許第２，
００６，７８２号に記載された公知化合物であり、シア
ツギ酸エチルと適切なベンジルアジドとの反応により製
造される。

本発明の化合物は薬理学的に活性であり、次の試験によ
り示されるようにロイコトリエン作用の抑制剤である：
　（ａ）ＬＴＤ４を拮抗薬として用・いた５ｃｈｉｌｄ
、１９４７．　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｓ＋、＋　２
＋１９７〜２０６の方法によるｌｏｎｇ〜５０μｇの濃
度におけるモルモット回腸部分に対する生体外試験（後
記実施例の薬理学的化合物は１０−４モル未満のＬＴＤ
４に対するｒｃ、。を示した）　ｉ　（ｂ）０．０５μ
ｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与水準におけるＡｕ５
ｔｅｎ　ａｎｄ　Ｄｒａｚｅｎ、　１９７４　、　Ｊ、
　Ｃｌ１ｎ。

Ｉｎｖｅｓｔ、、５３．　１６７９〜１６８５の生体内
モルモット肺機能試験：　（ｃ）　２５〜２００ｍｓ／
ｋｇの用量における変形「ヘルクスハイマ−（Ｈｅｒｘ
ｈｅｉＩＩｌｅｒ）　Ｊ試験、Ｊｏｕｒｒ＋ａｌ　ｏｆ
　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｌｏｎｄｏｎ、１１７　。

２５１　（１９５２）。「ヘルクスハイマー」試験は人
の喘息発作に密接に頻僚するモルモットにおけるＬＴＤ
、誘発気管支痙彎に基く。化合物はまた１ｌａｒｖｅｙ
　ａｎｄ　０ｓｂｏｒｎｅ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、
９．　１４７〜１５５　（１９８３）、により記載され
た試験におけるそれらの作用により示されるようにロイ
コトリエンの形成を抑制する。

それらの化合物はロイコトリエンが関連する疾患の処理
における治療用途が示される。これらには即時型過敏症
疾患、肺系のアレルギー反応（その中でロイコトリエン
が、例えば農家肺および）＼ト飼育者肺のような外因性
喘息並びに産業喘息の゛ようなアレルギー性肺疾患にお
ける、並びに、例えばアレルギー性皮膚疾患、異所性お
よびアトピー性湿疹、乾廚、接触性過敏症および神経症
性水腫、気管支炎および嚢胞性線維症並びにリウマチ熱
のような急性または慢性の感染性疾患に関連する他の炎
症性疾患における気管支痙彎の原因媒介物であると考え
られるもの）が含まれる。

化合物は種々の経路により、例えば経口または直腸経路
により、吸入、局所または非経口により例えば注入によ
り投与することができ、通常薬剤組成物の形態で使用さ
れる。そのような組成物形態は本発明の一部を形成し、
製剤技術においてよく知られた方法で製造され、薬剤に
許容される希釈剤または担体と共に、通常少くとも１種
の活性化合物を含む。本発明の組成物の製造において、
活性成分は通常、担体と混合、または担体により希釈、
および（または）例えばカプセル、薬袋（ｓａｃｈｅｔ
）、紙または他の容器の形態であることができる担体内
に封入される。担体が希釈剤としての役目をする場合に
は、それは活性成分に対する媒質、賦形剤またはビヒク
ルとして作用する固体、半固体または液体物質であるこ
とができる。従って、組成物は錠剤、トローチ剤、薬袋
、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、固体としてまたは
液体媒質中のエアゾル剤、例えば１０重量％までの活性
化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質のゼラチンカ
プセル、座薬、注入溶液および懸濁液、並びに滅菌包装
粉末の形態であることができる。吸入による投与に対す
る特定の提供形態にはエアゾル、噴霧器および気化器が
含まれる。

適当な担体の若干の例はラクトース、ぶどう糖、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカン
ト、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキ
シ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウム並びに鉱油である。本発明の組成物は当
該技術においてよく知られるように、患者に投与後、活
性成分の迅速、持続または遅延放出を与えるように配合
することができる。

組成物が単位剤形に配合される場合には、各単位剤形が
５〜５００ｍｇ、より普通には２５〜２００ＩＩ１ｇの
活性成分を含有することが好ましい。「単位剤形」の用
語は人の患者および動物に対する単位投薬として適する
物理的に分離した単位を示し、各単位は所望の治療効果
を生ずるように計算した予定量の活性物質を、必要な薬
剤担体と共に含有する。

活性化合物は広範な投薬範囲に有効であり、例えば１日
当たりの用量は通常０．５〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲に
あり、成人の治療には、より普通には５〜１００ｍｇ／
ｋｇの範囲にある。しかし、実際に投与する化合物の量
は処置される状態、投与される化合物の選択および選ん
だ投与経路を含む関連する事情に照らして医師により決
定され、従って−Ｅ記投薬範囲は決して本発明の範囲を
限定することが意図されていない。

以下の製造例および実施例は本発明の例示である。

乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍ＃）中の水素化ナ
トリウム（６，１ｇ、５０％分散体）に、ジメチルホル
アミド（２０ｍｊり中の２．４−ジヒドロキシ−３−プ
ロピルアセトフェノン（２４，６ｇ）を窒素下に攪拌し
ながら滴加した。生じた液体を１００℃に加熱し、４−
ニトロ−１−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン（２７
，ｊｇ）およびヨク化ナトリウム（１９，０ｇ）を速や
かに加えた。反応混合物を１００℃で一夜攪拌し、冷却
し、減圧下に褐色油まで蒸発させた。油を水中に吸収さ
せ、ジクロロメタン（Ｘ２）で抽出し、水性水酸化ナト
リウム（２Ｎ）、次に水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に暗褐色
固体まで蒸発させた。固体をメタノールから木炭部゛理
して再結晶すると淡黄色針状結晶の生成物、融点９８℃
、が得られた。

乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍＡ’）中の水素化ナ
トリウム（１，７８ｇ、５０％分散体）に、ジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｊ！・）中の２．４−ジヒドロキシ
−３−プロピルアセトフェノン（７，２２ｇ）を窒素下
に攪拌しながら滴加した。

その溶液を１００℃に加熱し、４−ニトロ−１−（２−
クロロエトキシ）ベンゼン（７，５ｇ）およびヨウ化す
、トリウム（５，５ｇ）を速やかに加えた。反応混合物
を１００℃で２０時間攪拌し、冷却し、減圧下に蒸発さ
せると褐色の油が残った。

この油を水に吸収させ、ジクロロメタン（Ｘ３）で抽出
し、２Ｎ水酸化ナトリウム（Ｘ２）および水性チオ硫酸
ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減
圧下に蒸発すると褐色の固体が得られた。この固体をメ
タノールから２回再結晶すると黄色の結晶性固体、融点
１２０〜１２５℃が得られた。

同様に次の化合物が製造された： １−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−〔４−（４
−ニトロフェノキシ）ブトキシ〕フェニル）エタノン、
融点１０３／１０５℃（’ＭｅＯｌｌ）、１−（２−ヒ
ドロキシ−３−プロピル−４−〔５−（４−ニトロフ・
、エノキシ）ペントキシ〕フェニル）エタノン、融点９
８〜１００℃（Ｅｔｏｌｌ）。

■−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−［３−（４
−ニトロフェノキシ）プロポキシ］フェニル）エタノン
（１９，６ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）とジメチル
ホルムアミド（１００ＩＩｌｌ）との混合物に溶解し、
これに窒素下に、エタノール（５０ｍｌり中の木炭上パ
ラジウム触媒（１，０ｇ、５％）のスラリーを加えた。

この懸濁液を次にパー（Ｐａｒｒ）装置で４．　２ｋｇ
／ｃＪ　（６０ｐｓｉ）、室温で９０分間水素化した。

懸濁液をセライト　（登録商標）−ヒでろ過し、エタノ
ールで洗浄し、ろ液を減圧下に褐色の油まで蒸発し、そ
れを水で砕き、ろ過すると褐色の固体が得られた。固体
をエタノールから木炭を用いて再結晶すると自白の固体
、融点７５〜？？’ｌ？、が得られた。

１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−Ｃ２−（４
−ニトロフェノキシ）エトキシ〕フェニル）エタノン（
６，０ｇ）をエタノール（２５０ＩＩｌｌ）とジメチル
ホルムアミド（６０ｍｌりとの混合物に溶解し、これに
窒素下にエタノール（５０ｍＪ）中の木炭−ヒバラジウ
ム（５００ｍｇ、５％）のスラリーを加えた。次いで懸
濁液をパー装置で４　、　２　ｋｇ／ｃＪ　（６０ｐｓ
ｉ）、室温で２時間水素化した。この懸濁液をセライト
上でろ過し、エタノールで洗浄し、ろ過を減圧下に蒸発
し、茶色の油を得た。この油を水で砕き、ろ過すると褐
色の固体が得られた。この固体をエタノールから再結晶
するとクリーム色の固体、融点７３〜７４℃が得られた
。

同様に次の化合物が製造された： １−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（４−（４
−アミノフェノキシ）ブトキシ〕フェニル）エタノン、 １−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（５−（４
−アミノフェノキシ）ペントキシ〕フェニル）エタノン
、融点７０〜７２℃（［！１０＋＋）　。

１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−カルボン酸カリウム（１０ｇ）（英国特許第
２，００６，７８２号参照）およびピリジン（１，８ｍ
ｊりを乾燥トルエン（１４０ＩＩＩＩり中で１０℃で攪
拌した。塩化オキサリル（３０，７ｔａＡ→を消却し、
混合物を１５℃で１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、残
留固体を乾燥トルエン（１００ｍＡ）で洗浄した。ろ液
および洗液を次に減圧下、３０℃未満で蒸発させて粗黄
色酸塩化物を得、それをジクロロメタン（２０１Ｉ１１
）に溶解し、乾燥ジクロロメタン（１４０Ｉ１１１）中
の１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−（
４−アミノフェノキシ）プロポギシ〕フェニル）エタノ
ン（１２，５ｇ）およびピリジン（２，８ｍｆｆ）に１
０℃で消却した。添加後、この混合物を２４時間の間に
２５℃まで昇温させ、水（２Ｘ１５０　ｍ＃）　、次に
飽和食塩水（１００ｍＡ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発すると褐色の固体が
得られた。この固体をエーテルで砕き、ろ過し、アセト
ニトリルから再結晶すると淡褐色の固体、融点１２２〜
１２５℃、が得られた。

犬抽−１ Ｎ−＋４−（２−（４−アセチル−３−ヒドロキ１−（
４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−カルボン酸カリウム（６，２８ｇ）およびピリジン
（１，１ｍｊりを乾燥トルエン（９０＋ｗｊり中で１０
℃で攪拌した。塩化オキサリル（１９，３ｍｊｌ）を消
却し、混合物を１５℃で１時間攪拌した。懸濁液をろ過
し、残留物を乾燥トルエン（１００ｍＡ）で洗浄した。

ろ液と洗液とを合わせて減圧下に３０℃未満で蒸発させ
て粗黄色酸塩化物を得、それを乾燥ジクロロメタン（２
０ｍｆｆ）に溶解し、乾燥クロロメタン（Ｉｏｏｎｊり
中の１−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（２−
（４−アミノフェノキシ）エトキシ〕フェニル）エタノ
ン（７，６ｇ）およびピリジン（１，７ｍρ）に１０℃
で消却した。添加後７ｄ合物を１８時間の間に２５℃ま
で昇温させ、水（２Ｘ１００ｍ＃）、次に飽和食塩水（
１００ｍＡ）で洗浄し、ｇ酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、減圧下に淡褐色の固体になるまで蒸発させた。

この固体をアセトニトリルから再結晶すると淡黄色固体
、融点１２３〜１２５℃、が得られた。

同様に次の化合物が製造された： Ｎ−（４−（４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）ブトキシ〕フェニルｌ　−１−
（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−カルボキサミド、融点ＩＩＩ〜１１３℃（Ｃ１１
３ＣＮ）、 Ｎ−（４−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）ペントキシ〕フェニルｌ−１−
（４−メトキシフェニルメチル）−ＩＨ−テトラゾール
−５−カルボキサミド、融点１０７〜１１０℃（Ｃ１１
３ＣＮ）。

実施例μｓ− 主Ｌ トリフルオロ酢酸（３０ｍ＃）中の１−（４−メトキシ
フェニルメチル）テトラゾール−５−カルボキサミド（
３，０ｇ）およびアニソール（２，２ｇ）の溶液を２時
間還流で加熱した。冷却した溶液を減圧下に蒸発すると
褐色の固体が残留し、それをエーテルとともに３０分間
撹拌し、ろ過し、乾燥すると淡褐色の固体が残留した。

この固体をエタノールから再結晶すると栗毛色の結晶性
固体、融点２００〜２０２℃、が得られた。

上 トリフルオロ酢酸（４５ａ＋β）中の１（４−メトキシ
フェニルメチル）テトラゾール−５−カルボキサミド（
４，５ｇ）およびアニソール（３，３ｇ）の溶液を２時
間還流で加熱し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留
物をエーテルとともに３０分間攪拌し、ろ過すると褐色
の固体が残り、それをエタノールから再結晶すると栗毛
色の結晶性固体、融点２０１〜２０３℃、が得られた。

同様に次の化合物が製造された： Ｎ−（４−（４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）ブトキシ〕フェニル）−ＩＨ−
テトラゾール−５−カルボキサミド、融点１９０〜１９
１℃（Ｉｔ’ｌｌ）、Ｎ−（４−（５−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペントキ
シ〕フェニル）−ＩＨ−テトラゾール−５−カルボキサ
ミド、融点１４２〜１４４℃（ＣＨｓＣＮ）。

次の実施例は、本発明の薬理活性化合物を含む典型的な
配合物の製造の例示である。

■鮭、舌ヱズ古剋 活性成分　１００＋ｍｇ エタノール　３０＋＊β 噴射剤１２／１１４　適量 活性成分をエタノールに溶解し、ガラスびんに満たし、
バルブで密閉しく０．０５　ｔａｇに計量した）混合噴
射剤を詰め込んだ。

実施例６　錠■ 活性成分　１００ｕ 乾燥デンプン　４００■ ポリビニルピロリドン　５０ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム　５０■ステアリ
ン酸　２０、 活性成分とデンプンとを混合し、アルコール中のゼリビ
ニルピロリドンの溶液で塊にした。塊をスクリーンに通
して押出し、乾燥し、大きさを合せ、錠剤装置で圧縮す
る前にエルボキシメチルデンプンナトリウムおよびテス
アリン酸を混合した。

６２０■の重量の錠剤が得られた。

実施例７　左１丸火剋 活性成分　５０■ 流動性デンプン　３００＋＋１ｒ シリコ一ン流体　５■ デンプンの一部をシリコーン流体と混合した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式、 （式中、Ｒ１は水素またはＣＩ−６アルキルであり、Ｒ
   ２は水素、ｃ＋−ｉアルキルまたはＣ１−、アルケニル
   であり、Ｒｓは水素またばＣ１−６アルキルであり、Ｒ
   ４は水素またはＮ−保護基であり、ｎは２．３．４また
   は５であり、Ｘは酸素、硫黄または−Ｃ１１□−である
   。但しＸが一〇）１！−であるときにはｎは０である） の化合物およびそれらの塩。 （２１ｒｉ’が水素である、特許請求の範囲第（１１項
   記載の化合物。 （３）Ｘが酸素であり、ｎが２．３．４または５である
   、特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 （４）Ｒ’がＣ１−４アルキルであり、Ｒ２が０１−４
   アルキルであり、Ｒ３が水素である、特許請求の範囲第
   （２）項または第（３）項に記載の化合物。 （５１Ｒ１がメチルであり、Ｒ”がプロピルである、特
   許請求の範囲第（４）項記載の化合物。 （６）　担体または希釈剤と共に、特許請求の範囲第（
   ２）項〜第（５）項のいずれか一項に記載の化合物また
   はその薬剤に許容される塩を含む薬剤配合物。 （７）　式、 （式中、Ｒ４はＮ−保護基である） の化合物を酸と反応させることからなる式、（式中、Ｒ
   １、Ｒ１、Ｒ３、ｎおよびＸは特許請求の範囲第（１１
   項において与えた意味を有すの化合物を製造する方法。 （８）薬剤として使用する特許請求の範囲第（２）項（
   記載の式（１）の化合物。