Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrazolu o ogólnym 1 2 wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe C.-C^-alkilowa, R oznacza atom wo¬ doru, grupe C -C^-alkilowa lub grupe C^-C^-alkenylowa, R-* oznacza atom wodoru lub grupe C -C^-alkilowa, n oznacza 29 3f k lub 5, a X oznacza atom tlenu lub grupe -CIl^-, przy czym gdy X oznacza grupe -CH -, to wówczas n oznacza zero, a takze ich soli* Zwiazki o wzorze 1 sa inhibitorami dzialania leukotrienów, a zatem przeznaczone sa do stosowania w róznych stanach wymagajacych zastosowania srodków farmakologicznych. Przykladowo, mozna je stosowac w profilaktyce i terapii chorób na tle nadwrazliwosci typu wczesnego, w tym astmy, a takze w lagodzeniu stanu dyohawioznego.We wzorze 1 okreslenie "grupa C-C,-alkilowa* obejmuje np. grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i III-rz. butylowa, przy czym jest to korzystnie grupa metylowa, etylowa lub propylowa* Okreslenie "grupa CyCg-alkenylowa" obejmuje np. grupe alkilowa, izopropenylowa, butanyIowa, izobutocylowa i 3-tnetylo-2-butenylowa, przy czym korzystnie jest to grupa alkilowa* Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, n ozna¬ cza 2, 3t ** lub 5# R oznacza grupe C.-C.- alikilowa, R oznacza grupe C-C.-alkiIowa, a R i R oznaczaja atomy wodoru. Poniewaz zwiazki o wzorze 1 zawieraja grupe tetrazolilowa, istnieje mozliwosc tworzenia przez te zwiazki addycyjnych soli z zasadami i sole takie objete sa zakresem niniejszego wynalazku. Przykladami takich soli sa sole bedace pochodnymi wodorotlenku amonowego oraz wodorotlenków, weglanów i wodoroweglanów metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak równiez sole bedace pochodnymi alifatycznych i aromatycznych amin, alifatycznych dwuamin i hydroksyalkiloamin. Do zasad szczególnie uzytecznych w wytwa¬ rzaniu takich soli naleza wodorotlenek amonowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy, wodo¬ rotlenek wapniowy, metyloamina, dwuetyloamina, etylenodwuamina, oykloheksyloamlna i eta- noloamina. Szczególnie korzystne sa sole potasowe i sodowe.2 Ikk 287 Oprócz farmakologicznie dopussozalnyoh aoli addycyjnych zakresem wynalazku objete sa takze inna sole, np. sole kwasu pikrynowego i szczawiowego, Jako ze moga one sluzyc Jako zwiazki posrednie * proossie oczyszczania zwiazków lub w prooesaoh wytwarzania in¬ nych, soli farmakologicznie dopuszczalnych, wzglednie moga byc uzyteczne dla identyfika¬ cji, charakteryzowania lub oozyszczania wolnego zwiazku. Cecha sposobu wedlug wynalazku 12 3 Jest tof ze nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R , R , R , n i X maja wyzej po- l| dane. znaozenie, a R oznacza grupe zabezpieczajaca atom azotu, poddaje sie reakcji z || kwasem. Podstawnikiem R moze byc dowolna grupa zabezpieczajaca. Reagenty o zabezpie¬ czonej grupie tetrazolilowej sa dobrze znane i np. omówiono je w brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 2 006 782 i w literaturze dotyczacej chemii, np. w J.Med.Chera. /1°81/, 2*l, 724. Korzystnie R oznacza ewentualnie podstawiona grupe benzylowa, np. benzylowa lub p-metoksybenzylowa.Reakcje z kwasem' korzystnie prowadzi sie w srodowisku kwasowym w temperaturza 0-100 C, np* 80-90 C. Reagentem kwasowym moze byc np. kwas trójfluorooctowy, dzialaja¬ cy w obecnosci anizolu jako katalizatora* Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie poddajac zwia- 12 3 zek posredni o wzorze 3, w którym R,R,R, n i X maja wyzej podane znaczenie, reakcji L z chlorkiem kwasowym o wzorze 4, w którym R oznacza grupe zabezpieczajaca atom azotu, a Y oznacza atom chlorowca, Reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. dwuohlorometan, w temperaturze od -10°C do 30 C, np. 5-25°C, w obecnosci zasady, korzystnie pirydyny. Zwiazek o wzorze k wytwarza sie zazwyczaj in situ, poddajac sól o wzorze 5, v którym H oznacza jednowartosciowy kation metalu, korzystnie kation metalu alkalicznego, taki jak jon sodowy, a zwlaszcza jon potasowy, reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, takim Jak halogenek tionylu lub halogenek oksalilu, zwlaszcza chlorek oksalilu, w rozpuszczalniku organicznym, takim Jak np. toluen, w obeonosoi zasady, ko¬ rzystnie pirydyny. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od -10°C do 30°C, np. w5-25°C.Zwiazek posredni o powyzszym wzorze 5 mozna wytworzyc w reakcji, zgodnie z która w pierwszym etapie odpowiednio podstawiony fenol o wzorze 6 poddaje sie reakcji z po¬ chodna chlorowcoalkoksy- lub chlorowcoalkilotiobenzonu o wzorze 7, w którym V oznacza zwlaszcza atom chloru, w obecnosci odpowiedniego srodka kondensujacego, takiego jak po¬ laczenie wodorku sodowego i jodku sodowego, przy zastosowaniu ogrzewania. Produkt tej reakcji, to jest zwiazek o wzorze 8, mozna nastepnie zredukowac stosujac znane srodki np. wodór i pallad, otrzymujac amine o wzorze 9, która w razio potrzeby alkiluje sie dla wytworzenia zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza Grupe alkilowa. Jak wspomniano powyzej, reagenty o wzorze k sa znanymi zwiazkami, opisanymi np. w brytyjskim opisie patentowym nr 2 006 782, a otrzymuje sie je w reakcji cyjanomrówczanu etylu z odpowied¬ nim azydkiem benzylu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa farmakologicznie czynne jako anta¬ gonisci leukotrienów. Czynnosc te wykazano w nastepujacych testach: /a/ w tescie in vitro z jelitem kretym swinki morskiej przy stezeniu od 10 ng do 50 ig, zrealizowanym metoda Sohilda, firit.J.Pharm, 2, 197-206 /dla farmakologicznie czynnych zwiazków opisa- nych w podanych dalej przykladach wartosci IC_0 wobec LTDj. wynosily ponizej 10 mola/; /b/ w tescie in vivo na plucaoh swinki morskiej metoda Austena i Drazena, 197**, J.Clin.Imrest. 53*1679-1685, przy dawkach dozylnych od 0,05 ug do 5,0 mg/kg i /c/ w zmodyfiko¬ wanym tekscie *Herxheimer" przy dawkach 25-200 mg/kg. Podstawa testu "Uerxheimer" jest alergiczny skurcz oskrzela wywolany u swinki morskiej, bardzo przypominajacy atak ast¬ my u czlowieka* Mediatory powodujace skurcz oskrzela sa bardzo podobne do wydzielanych przez uczulona tkanke pluca ludzkiego narazonego na dzialanie antygenu. V zmodyfikowa¬ nym tescie, w którym badano zwiazki wedlug niniejszego wynalazku, zwierzetom podawano najpierw antagoniste histaminy, to jest mepyramine, w dawce dootrzewnowej 0,5 mg/kg na -30 minut przed próba* Modyfikaoja ta pozwala na zamaskowanie dzialania histaminy i lepsze ujawnienie dzialania leukotrienów.ikk287 3 Tak wiec zwiazki o nzorza 1 nadaja sie do zastosowan terapeutycznych w leczeniu cho¬ rób, których -wystepowanie wiaze sie z dzialaniem loukotrienów. Naleza do nich reakcje uczuleniowe typu wczesnego ukladu oddeohowego, w przypadku których leukotrieny uwazane sa za mediatory powodujace skurcz oskrzeli, np. uczuleniowe reakcje pluo9 takie jak astma wywolana czynnikami zewnetrznymi i astma wywolana wdyohaniem pylów przemyslowych /pluco farmera i pluco golebiarza/, a takze inne sohorzenia zapaloniowe, np. zwiazane z takimi ostrymi lub przewleklymi ohorobami jak uczuleniowe choroby skóry, wyprysk atopowy i wyp¬ rysk ektopowy, luszczyoa, nadwrazliwosc kontaktowa, obrzek Quinckiegot zapalenie oskrzeli i zwlóknienie torbielowate oraz goraczka reumatyczna.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac róznymi drogami, np. doustnie, doodbytniczo, droga inhalaoji, miejscowo lib pozaJelitowo /przykladowo przez iniekcje/, korzystnie w postaci srodka farmakologicznego* srodki takie sporzadza sie znanymi sposobami i zwykle zawieraja one co najmniej jedna substancje czynna wespól z farmakologicznie dopuszczalnym rozcien¬ czalnikiem lub nosnikiem* Substancje czynna na ogól miesza sie z nosnikiem lub rozcien¬ cza nosnikiem i/lub zamyka w nosniku, którym moze byc np* kapsulka, saszetka, papierek lub inny pojemnik. Gdy nosnik sluzy jako rozpuszczalnik, moze on byc staly, pólstaly, lub ciekly i dzialac jako podloze, zaróbka lub srodowisko dla substancji czynnej. Tak wiec srodki farmakologiczne moga miec postac tabletek, tabletek podjezykowyoh, saszetek, opla¬ tków, eliksirów, zawiesin, serozoli /jako substancji stalych lub w plynnym osrodku/, masci zawierajaoyoh np. do 10£ wagowych substancji czynnych, miekkich i twardych kapsulek zela¬ tynowych, czopków, t-oztworów lub zawiesin do iniekcji lub jalowo pakowanych proszków. Do podawania droga inhalaoji sluza aerozole, rozpylacze i odparowywacze.Przykladami odpowiednich nosników sa laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, zywica tragakentowa, zelatyna, sy¬ rop, metyloceluloza, hydroksybsnzoesan metylu lub propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny, srodkom farmakologicznym mozna nadawac postac preparatów do szybkiego, opóznionego lub ciaglego uwalniania substancji czynnej po podaniu preparatu pacjentowi.Gdy srodki sporzadza sie Jako postacie dawkowe, to wówczas korzystne jest, by kazda jed¬ nostka postaci dawkowanej zawierala 5-500 mg, a ozesoiej 25-200 mg substancji czynnej.Okreslenie "jednostka postaci dawkowanej* dotyczy fizycznie wyodrebnialnych Jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe do podawania ludziom i zwierzetom, przy czym kazda taka jednostka zawiera z góry okreslona ilosc substancji ozynnej, wyliozona tak, by uzys¬ kac pozadany efekt terapeutyozny, oraz odpowiedni nosnik farmaceutyczny.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja skutecznie w szerokim zakresie dawek, np. dawka dzienna wynosi zazwyczaj 0,5 - 300 mg/kg, a w przypadku leczenia doroslych ludzi czesciej 5-100 mg/kg. Nalezy jednak rozumiec, ze rzeczywista ilosc podawanego zwiazku okreslana jest przez lekarza w swietle adekwatnych czynników, w tym stanu, który ma byc leczony, doboru zwiazku, który ma byc podany i wybranej drogi podawania, a zatem wyzej podany zakres daw¬ kowania nie stanowi zadnego ograniczenia. Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.PrzykladJ. 1- { 2-Hydroksy-3-propylo-*l- t 3-/fc-nitrof enoksy/propoksyjfenylo} etanon. V trakcie mieszania w atmosferze azotu, do wodorku sodu /6,1 g, 5o£ dyspersja/ w 200 ml bezwodnego dwumetyloformamidu wkrapla sie 24,6 g 2-4-dwuhydroksy-3-propyloace- tofenonu w 20 ml dwumetyloformamidu. Powstaly roztwór ogrzewa sie do temperatury 100 C i szybko dodaje don 27,3 g /l-nitro-1-/3-ohloropropoksy/benzenu 1 19»0 g jodku sodowego.Mieszanine reakoyjna miesza sie w oiagu nocy w temperaturze 100 C, a potem chlodzi i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac brazowy olej. Olej roztwarza sie w wo¬ dzie, ekstrahuje dwuchlorometanem /dwukrotnie/, przemywa 2n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a potem wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ciemnobrazowa substancje stala. Substancje stala rekrystalizuje sie z metanolem, otrzymujac po obróbce weglem akty¬ wowanym produkt w postaci bladozóltych igiel o temperaturze topnienia °8°C.k \kk 287 Przyklad II. 1*{2-Hydroksy-3-propylo-4- [ 2-/4-nitrofenoksy/etoksy]fenylo etanon* V trakoie ula*zania w atmosferze azotu do wodorku sodu /i, 78 g, 5o£ dyspersja/ w 60 sil bezwodnego dwumetyloformamidu wkrapla sie 7,22 g 2f *f-dvuhydroksy-3-propyloaoeto- fenonu w 20 al dwumetyloformamidu. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 100 C i dodaje don szybko 7f5 g 4-nitro-1*/2-ohloroetokay/benzenu i 5,5 g Jodku sodowego* Mieszanine rea- o koyjna Miesza sie w oiagu 20 godzin w temperaturze 100 C, a potem chlodzi i odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem, otrzymujao brazowy olej* Olej roztwarza sie w wodzie, ek¬ strahuje trzykrotnie dwuohlorornetanemt przemywa 2n wodorotlenkiem sodowym /dwukrotnie/ i wodnym roztworem tiosiarczanu sodowegof suszy nad MgSO., przesadza i odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem, otrzymujao brazowa substancje stala. Substancje stala rekry¬ stalizuje sie dwukrotnie z metanolu, otrzymujao zólty krystaliczny staly produkt o tem¬ peraturze topnienia 12U-125°C. V podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki1 1-{2- hydroksy-3-propylo-4-/^-/^-nitrofenokey/butoksy/-fenyloj -etanon o temperaturze topnie¬ nia 103-105°C /CH 0H/f 1-{2-hydroksy-3-propylo-4-/ 5-A-nitrofenoksy/pentoksy/-fenylo] etanon o temperaturze topnienia 98-100°C /CgH-OH/.Przyklad III. 1-{2-Hydroksy-3-propylo-Jl-/* 3-/^"aminofenoksy/propoksy/feny¬ lo] etanon* 19,6 g 1-{2-b^droksy-3-ptopylo-4-/3-//l-nitrofenoksy/propoksy/feoylo^etanonu rozpuszosa sie w mieszaninie 300 ml etanolu i 100 ml dwumetyloformamidu, do której doda¬ je sie w atmosferze azotu zawiesine palladu na weglu /1,0 g, 5i/ w 50 ml etanolu, sluza¬ ca jako katalizator* Zawiesine uwodornia sie w aparacie Parra pod cisnieniem 60 6,89 kPa, w temperaturze pokojowejf w oiagu 90 minut* Zawiesine przesacza sie przez Celite /zare¬ jestrowana nazwa handlowa/, przemywa etanolem i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie przesacz* otrzymujao brazowy olej* który rozciera sie w wodzie i przesacza, uzyskujac brazowa substanoje stala* Substancje stala rekrystalizujs sie z etanolu zawierajacego wegiel aktywowany, otrzymujao biala substanoje stala o temperaturze topnienia 75-77 C.Przyklad IV. 1-{2-IIydroksy-3-propylo-4-/2-/*L-aminofanoksy/etoksy/-fenylo] etanon* 6,0 g 1-{2-hydroksy-3-propylo-il-/2-/il-aminofenoksy/-atoksx/fonylo}etanonu roz¬ puszcza sie w mieszaninie 250 ml etanolu i 60 ml dwumotyloformamidu, do której w atmo¬ sferze azotu dodaje sie zawiesine stanowiacego katalizator palladu na weglu drzewnym /500 mg. 552/ v 50 ml etanolu* Zawiesine uwodornia sie w aparacie Parra pod cisnieniem ^13,** kPa, w temperaturze pokojowej, w oiagu 2 godzin. Zawiesine przesacza sie przez Colite, przemywa etanolem i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac brazowy olej* Olej rozciera sie w wodzie i przesacza, otrzymujac brazowa substancje stala* Substanoje stala rekrystalizujs sie z etanolu, otrzymujac kremowo zabarwiona sub¬ stancje stala o temperaturze topnienia 73-7** C# V podobny sposób wytwarza sie 1-{2-hydro- ksy-3-propylo-4-/r 5-/U-euninofenoksy/pentoksy/fenylojotanon o temperaturze topnienia 70-72°C /C2H50H/.Przyklad V. N-£ll-/^-/^-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/propoks^/fenyloj -1-/4-metoksyfenylometylo/-lH-tetrazolo-5-karbonamid. V temperaturze 10 C, w 1^0 ml bezwodnego toluenu, miesza sie 10 g 1*/4^netoksyfanylometylo/-1H—tetrazolokarboksylanu— 5 potasowego /patrz brytyjski opis patentowy nr 2 006 782/ i 1,8 ml pirydyny* Po wkrople- niu 30,7 eil chlorku oksalilu mieszanine miesza sie w temperaturze 15 C w ciagu 1 godziny* Zawiesine przesacza sie, a stanowiaca pozostalosc substanoje stala przomywa 100 ml bez¬ wodnego toluenu, Przesacz i roztwór z przemywania odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze ponizej 30 C, otrzymujao surowy Zólto zabarwiony chlorek kwasowy, który rozpuszcza sie w 20 ml dwuohlororne tanu i wkrapla do 12,5 g 1-{2-hydroksy-3-propylo- -V /3-aminofsnoksy/propoksy/fsnyloj etanonu i 2,8 ml pirydyny w 1*»0 ml bezwodnego dwuch- lorometanu w temperaturze 10 C. Po zakonczeniu dodawania pozwala sie by mieszanina ogrza¬ la sie do 25°C. w oiagu 2k godzin, po czym przemywa sie Ja woda /2 z 150 ml/, a potem nasycona solanka /100 ml/, suszy nad siarczanem magnezowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem, otrzymujao brazowa substanoje stala* Substanoje stala rozciera144287 5 sie w eterze9 przesacza 1 rskrystalizuje z aoetonitrylu, otrzymujac bladobrazona sub- stancje stala o temperaturze topnienia 122-125°C.Przyklad VI, n{-4-/*2-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/etoksy/-feny- loj-1-/4-raetoksyfenylornetylo/-1H-tetrazolo-5-karbooamid* ¥ temperaturze 10°C w 90 ml bezwodnego toluenu miesza sie 6,28 g 1-/4-metoksyfenylometylo/1H-tetrazolokarboksylanu- -5 potasowego i 191 ml pirydyny. Po wkropleniu 19f3 ml chlorku oksalilu mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze 15°C w ciagu 1 godziny. Zawiesine przesacza sief a pozostalosc przemywa 100 ml bezwodnego toluenu* Polaozone przesacz i roztwór z przemycia odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 30 C9 otrzymujac surowy zólto zabarwiony chlorek kwasowy9 który rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego dwuohlorometanu i wkrapla do 7f 6 g 1- ( 2-hydroksy-3-propylo-4- £ 2-/4-aminofenoksy/etoksy/f enylo]-etanonu i 1,7 ml pirydyny w 100 ml bezwodnego dwuchlorometanu w 10 C. Po zakonczeniu dodawania pozwala sie by mieszanina osiagnela temperature 25 C9 w oiagu 18 godzin, po czym prze¬ mywa sie ja woda /2 x 100 ml/, nasycona solanka /100 ml/, suszy nad siarczanem aagnezo- wym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem, otrzymujac bladobrazowa sub¬ stancje stala* Substancje stala rskrystalizuje sie z aceton!trylu, otrzymujac bladozól- ty staly produkt o temperaturze topnienia 123-125 C* ¥ podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-{4-/4-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/butoksx/-fenylo} -1-/4-metoksyfenylometylo/-lU-tetrazolo-5-karbonamid o temperaturze topnienia 111-113 C /CH CN/, N-{4-/5-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/pentoksy/-fenylo)-1-A-metoksy- f enylornetylo/-1H-tetrazolo-5-karbonamid o temperaturze topnienia 107-110°C /CH_CN/.Przyklad VII. N-{4-/3-/4-aoetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/propoksy/ -fenyloj-1H-tetrazolo-5-karbonamid* Roztwór 3f0 g 1-/4-metoksyfenylometylo/tetrazolo-5- karbonamidu i 2,2 g anizolu w 30 ml kwasu trójfluoroootowego ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ochlodzony roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc brazowa substancje stala, która miesza sie z eterem w ciagu 30 minut, przesacza i suszy, uzyskujac bladobrazowa substa¬ ncje stala. Substancje stala rekrystalizuje sie z etanolu, otrzymujac bezowa krystali¬ czna substancje stala o temperaturze topnienia 200-202 C.Przyklad VIII. N-{4-/2-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/etoksy/- fenylo]-IH-tetrazolo-5-karbonamid* Roztór 4,5 g 1-/4-metoksyfenylornetylo/tetrazolo-5- karbonaraidu i 3,3 g anizolu w 45 ml kwasu trójfluoroootowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc miesza sie z eterem w ciagu 30 minut i przesacza, otrzymujac jako pozostalosc brazowa substancje stala, która rekrystalizuje sie z etanolu, uzyskujac bezowa krystaliczna substancje stala o temperaturze topnienia 201-205 c. ¥ podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: N-{4-/4-/4—ooetylo-3-hydroksy-2- -propylofenoksy/butoksy/-fenylo]-1H-tetrazolo-5-karbonaniid o temperaturze topnienia 190- 191°C /CHOH/, N-{4-/5-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/pentoksy/-fenylo] -1H- tetrazolo-5-karbonamid o temperaturze topnienia 142-144 C /CII_CN/* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 2 oznacza atom wodoru lub grupe C.-C5-alkiIowa, R oznacza atom wodoru, grupe C -C^-alki- lowa lub'grupe C»-C^-alkenylowa9 R^ oznacza atom wodoru lub grupe C^-C^-alkilowa, n oznacza 2, 3, 4 lub 5» a X oznacza atom tlenu lub grupe -CH--, przy czym gdy X oznacza grupe -CH -9 to wówczas n oznacza zero, a takze ich soli, znamienny t y m9 ze 12 3 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R , R , R , n i X maja wyzej podane znaczenie, a 4 R oznacza grupe zabezpieczajaca atom azotu, poddaje sie reakcji z kwasem* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny t y m, ze stosuje sie zwiazek o 1 2 wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub butyIowa, R oznacza 3 grupe metylowa, etylowa, propylowa lub butyIowa, R oznacza atom wodoru, a X i n maja znaczenie podane w zastrz* 1.1W 287 R'co-O-o- (ch^- x-Q- ko-^\ HO R2 [if H R3 HcfV f R4 Wzór 2\kk 287 RtO^O-CCH^-^H HO Rz Wzór 3 YOC^ R« Wzór 4 M* OOC-^ "S- R« Wzór 5 02N^X-(CH2)nY Wzór 7 Rt0^3-0- (CH2)n-X -O"N02 HO R2 Wzór 8 RtO-O-O- (CH^ X ^NH.HCrV PL PL