FI69627B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropy)-4-aryl-piperazin-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropy)-4-aryl-piperazin-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69627B FI69627B FI781009A FI781009A FI69627B FI 69627 B FI69627 B FI 69627B FI 781009 A FI781009 A FI 781009A FI 781009 A FI781009 A FI 781009A FI 69627 B FI69627 B FI 69627B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- piperazine
- residue
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Description
J Γβ1 KUULUTUSjULKAISU /λ/λπ
JtgfljB (11) UTLÄGGNIN GSSKRIFT 0KJ Ό Z /
(45) p-<·;- .:t -—’’ci-it 10 "3 13 2G
(51) K».lk.4/lnt.a.4 c 07 D 295/08, *401/04 ^ y Q | __ p | 1^ l. A N D (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 781009 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 03.0*4.78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 03.0*4.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 05.10.78
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 29.11 .85
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 04.0*4.77 Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) 14100/77 (71) Degussa Aktiengesel1schaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1,
Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Axel Kleemann, Hanau, Vladimir Jakovlev, Maintal,
Klaus Thiemer, Hanau, Jiirgen Engel, Alzenau,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien 1-/3-(3,4,5-trimetoksi-fenoks i)-2-hydroks ipropyy1 iJ-4-aryy1i-piperats i in i-johdanna i Sten vai -mistamiseksi - Förfarande för framstälining av nya terapeutiskt an-vändbara 1-/3-(3,4,5-trimetoxi fenoxi)-2-hydroksi propy1/-4-aryl-piper-azin-derivat
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 23S 597 kuvataan verenpainetta alentavia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava: f~\ 0-CH„-CH-CHo-N N-(CH )n-\ > I 2 k \__/ 2 \-=/ 00 jossa A on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, X on vety- tai halogee-niatomi, alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, trifluorimetyyli-, hydr-oksi-, nitro-, amino-, asyyliamino- tai alkyylisulfonyyliaminoryh-mä ja n tarkoittaa lukuja 0, 1 tai 2 sekä niiden suoloja.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien 1-Z3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2- hydroksipropyyl17-4-aryylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, 2 69627 0Η3°ύζ=\ / \ CH3°-V >0-CH2-CH-CH2-N N-R2 ! CH3°^-' 0R1 jossa on vetyatomi, C^-Cg-alkanoyyli-, bentsoyyli-, C^-C^-alkok-sibentsoyyli-, nikotinoyyli- tai tienyylikarbonyyliryhmä, ja R^ on mahdollisesti Railia ja Reillä substituoitu fenyyli-, naftyyli- tai pyridyyliryhmä, R^ ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, hydroksyyliä, fluoria, klooria, bromia, nitro-, trifluori-metyyli-, C^-Cg-alkyyli-, C^-Cg-alkoksi-, C^-Cg-alkyylitio, C^-Cg-alkanoyyli-, amino-, asyyliamino- tai asyylioksiryhmiä, jolloin kummassakin viimemainitussa ryhmässä asyyli voi olla R^:n määritelmässä mainittu asyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Alkanoyylitähteet voivat olla suoria tai haarautuneita. Alka-noyylitähteet sisältävät erityisesti kaksi, kolme tai neljä C-ato-mia. Tienyylitähteen kohdalla voi olla kysymyksessä tienyyli-(2)-tai tienyyli-(3)-karbonyylitähde.
Alkyyli-, alkoksi- ja alkyylitioryhmät voivat kulloisenkin alkyyliryhmän suhteen olla suoria tai haarautuneita. Esimerkkejä näistä ovat: metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, metoksi, etok-si, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert.-butoksi, metyylitio, etyy-litio, propyylitio, butyylitio. Esimerkkejä asyyliaminoryhmästä ovat: asetaminoryhmä, bentsoyyliaminoryhmä. Jos R2 on naftyylitähde, voi kysymyksessä olla naftyyli-(1)- tai naftyyli-(2)-tähde, jolloin tämä naftyylitähde voi kummassakin renkaassa olla substituoitu tähteillä Rg ja Rjj. Edullisesti naftyylirengas on substituoitu 6-ren-kaassa, joka ei ole liittynyt piperatsiinirenkaaseen.
Jos R^ on pyridinyylirengas, voi tämä olla liittynyt piperatsiinirenkaaseen 2-, 3- tai 4-asemassa.
R^ on esimerkiksi vety tai alkanoyylitähde, jossa on kaksi, kolme tai neljä C-atomia.
3 69627
Jos on fenyyli- tai pyridyylitähde, ovat substituentit R3 ja/tai R^ edullisesti asemassa, joka on ja piperatsiini- renkaan liitymispaikan vieressä.
Edullisesti R1 on vety ja R? on C^-C^-alkoksifenyylitähde (esimerkiksi metoksifenyyli, etoksifenyyli), hydroksifenyylitähde, aminofenyylitähde, C2-C4-alkanoyyliaminofenyylitähde (esimerkiksi asetyyliaminofenyyli, propionyyliaminofenyyli) tai C^-C^-alkanoyyli-oksifenyylitähde (esimerkiksi asetoksifenyyli, propionyylioksife-nyyli), jolloin nämä substituentit ovat o- tai p-asemassa, erityisesti o-asemassa.
Uudet yhdisteet ovat farmakodynaamisesti vaikuttavia ja niillä on esimerkiksi selvä aggressiivisuutta vastustava vaikutus sekä jännitystä laukaisevia ominaisuuksia, jolloin kouristusta ehkäiseviä ja hypnoottisia vaikutuksia esiintyy vain vähäisessä määrässä tai ei ollenkaan. Edelleen niillä on kuumetta alentava ja turvotusta ehkäisevä vaikutus.
Sitä vastoin on saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 235 597 kuvatuilla £3-(5,6,7, 8-tetrahydro-naftyyli-( 1) -oksipropyyli_7-pipe-ratsiinijohdannaisilla verenpainetta alentavia ja siten antihyper-tensiivisiä ominaisuuksia.
Vastakohtana tälle ei keksinnön mukaisilla yhdisteillä ole ollenkaan tai ainoastaan vähäisesti verenpainetta alentavia vaikutuksia .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu siten, että yhdiste, jolla on kaava oH „ 0—i —v // \ ch3o—r V-oy ii ch3o. \—./ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava / ^
Z-N NR„ III
N_/2 jolloin Y ja Z kulloinkin ovat erilaiset ja tarkoittavat joko vetyä tai ryhmää -CH2~CH(OR^i-CH^-V ja V on kloori, bromi tai jodi tai, 69627 jos on vety, voi yhdessä tämän hydroksiryhmän kanssa myös muodostaa etyleenioksidirenkaan, ja mahdollisesti pelkistetään yksi tai kaksi nitroryhmää aminoryhmiksi ja/tai asyloidaan saadut yhdisteet tähdettä R^ vastaavalla hapolla tai happojohdannaisella.
Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan toteuttaa käyttäen tai käyttämättä liuottimia lämpötiloissa väliltä 2D-200°C, edullisesti välillä 50-150°C. Liuottimina tai dis-pergoimisaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi: aromaattiset hiilivedyt, kuten esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni; alifaattiset ketonit, kuten esim. asetoni, metyylietyyliketoni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esim. kloroformi, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, metyleenikloridi; alifaattiset eetterit, kuten esim. butyylieette-ri; sykliset eetterit, kuten esim. tetrahydrofuraani, dioksaani; sulfoksidit, kuten esim. dimetyylisulf oks idi ·, tertiääriset happoami-dit, kuten esim. dimetyyliformamidi, N-metyy1ipyrrolidoni; alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, amyylialko-holi, tert.-butanoli; sykloalifaattiset hiilivedyt, kuten syklohek-saani jne. Myös mainittujen liuottimien vesipitoisia seoksia voidaan käyttää. Usein työskennellään käytetyn liuottimen tai disper-goimisaineen palautusjäähdytyslämpötilassa. Yleensä saatetaan reak-tiokomponentit reagoimaan molaarisissa määrissä. Mahdollisesti voi kuitenkin olla tarkoituksenmukaista käyttää kaavan III yhdistettä, jos Z on vetyatomi, ylimäärin (esimerkiksi 0,5 moolia). Mahdollisesti voidaan reaktio saattaa tapahtumaan myös happoa sitovien aineiden, kuten alkalikarbonaattien (K^CO^, ^200^), alkalihydroksidien tai tert.-amiinien (esim. trietyyliamiinin) läsnäollessa. Viimeksi mainittu pätee erityisesti silloin, kun käytetään yhdisteitä, joissa V on halogeeniatomi.
Jos käytetään lähtöaineena kaavan II yhdistettä, jossa Y on vety, silloin voidaan tätä yhdistettä käyttää myös metallisuolan, erityisesti alkalisuolan (esimerkiksi natrium- tai kaliumsuolan) muodossa. Erityisesti tämä pätee, kun toisessa reaktiokomponentissa III ryhmä Z on -CHp-CiKOR^-CI^V, jossa V on halogeeniatomi.
Toteutettaessa reaktiota voidaan etyleenioksidi-lähtöyhdis-teenä etyleenioksidi-yhdisteen asemesta myös käyttää vastaavaa halo-geenihydriiniä tai näiden kummankin yhdisteen seosta (synteesi-raa-katuote).
69627
Saaduissa tuotteissa voidaan länsäolevat amino- ja/tai hydr-oksiryhmät sekä sekundäärinen keskellä oleva hydroksiryhmä saada asyloimalla (viemällä mukaan R^-asyylitähde), ts. käsittelemällä kaavan R^OH (jossa R^ paitsi vetyä, tarkoittaa samaa kuin edellä) mukaisilla hapoilla tai käsittelemällä vastaavilla reaktiokykyisil-lä happojohdannaisilla.
Vastaavina happojohdannaisina tulevat kysymykseen erityisesti yhdisteet, joilla on kaava:
R1W IV
jossa W on kloori, bromi tai jodi, ryhmä -N-N, ryhmä, jolla on kaava -OR’, -SR’ tai ryhmä, jolla on kaava -OSO^H, -O-PO(OH)^, -OPiOR’^, -O-AsiOR’^ tai -OCO-R". Tällöin tarkoittaa R' alkyyli-tähdettä tai -0R':n tai -SR’:n tapauksessa esimerkiksi myös fenyyli-tähdettä, p-nitrofenyylitähdettä, syaanimetyylitähdettä tai karbok-simetyylitähdettä; R" voi olla suoja tai haarautunut alkyylitähde, alkoksitähde, fenoksitähde, karbobentsoksitähde tai myös tähde . Myös alifaattisia C^-Cg-keteenejä voidaan käyttää asyloimisaineina. Erityisesti käytetään asyloimisaineina sellaisia kaavan IV happojoh-dannaisia, joissa W on kloori tai bromi. Jos R' tai R" tarkoittavat alkyylitähteitä tai alkoksitähteitä, silloin nämä ovat edullisesti alempimolekyylisiä ja käsittävät 1-6 hiiliatomia.
Asyloiminen voi tapahtua esimerkiksi inerteissä liuottimissa tai suspendoimisaineissa, kuten vedessä, alemmissa alifaattisissa alkoholeissa, alemmissa alifaattisissa ketoneissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä, tolueenissa lämpötiloissa väliltä 0-200°C. Mahdollisesti työskennellään lisäten happoa sitovaa ainetta, kuten alkalihydroksideja, alkalikarbonaatteja (kaliumkarbonaattia), alkalivetykarbonaatteja, alkaliasetaatteja , maa-alkali-karbonaatteja, tertiäärisiä amiineja (esim. trialkyyliamiineja, py-ridiiniä) tai aikaiialkoholaatteja (natriumetylaattia).
Voidaan menetellä myös niin, että ensin reagoimaan saatettavassa yhdisteessä asyloitavat ryhmät (hydroksiryhmä, aminoryhmä) muutetaan vastaavaksi alkaliyhdisteeksi saattamalla ne reagoimaan intertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä tai tolueenissa, alkalimetallin, alkalihydridien tai alkaliamidien (erityisesti natriumin tai natriumyhdisteiden) kanssa 6 69627 lämpötiloissa väliltä 0-150°C ja sitten lisätään asyloitu reagens-si.
Jos käytetään kaavan R^OH vapaata happoa, niin on sen aktivointi tarpeen kondensaatioaineiden, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, rikkihapoke-bis-alkyyliamidien (esimerkiksi SO^NiCHj)^) ? N,N1-karbonyylidi-imidatsolin jne. avulla (Organic Reactions, nide 12, 1962, sivut 205 ja 239).
Esitettyjen asyloimisaineiden asemesta voidaan käyttää myös muita kemiassa tavallisia kemiallisesti ekvivalenttisia aineita (ks. esimerkiksi myös: L. F. ja Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. New York, 1967, nide 1, sivut 1303-4 ja nide 2, sivu 471). Tietenkin voidaan saaduissa yhdisteissä läsnäolevat asyyliryhmät tunnetulla tavalla myös jälleen lohkaista, esimerkiksi vesipitoisella alkalilla tai alkoholipitoisella al-kaliliuoksella (esimerkiksi metanolipitoisella K0H:illa) tai mahdollisesti myös mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon avulla alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoisessa liuoksessa lämpötiloissa väliltä 20-100°C.
Yhden tai myös kahden nitroryhmän pelkistystä varten tulee kysymykseen erityisesti katalyyttinen hydraus. Katalyyttinä tulevat kysymykseen eismerkiksi; Raney-nikkeli, jalometallit, kuten palladium ja platina sekä niiden yhdisteet, sekä kantajalla että ilman, kuten esimerkiksi bariumsulfaatilia, kaliumsulfaatilla jne. On suositeltavaa suorittaa nitroryhmän hydraus lämpötiloissa väliltä 20 -80°C ja n. 600-5200 kPa:n paineessa liuottimessa, esimerkiksi alkoholeissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne. Pelkistettyjen yhdisteiden seuraavaa eristystä varten voi useissa tapauksissa olla eduksi, että aluksi hydrattavaan seokseen lisätään kuivausainetta, kuten vedetöntä natrium- tai magnesiumsulfaattia.
Pelkistäminen voidaan kuitenkin suorittaa myös syntyvällä vedyllä, esimerkiksi sinkki/suolahapon, tina/suolahapon, rauta/suola-hapon tai rikkivedyn suolojen kanssa alkoholi/vesi-seoksessa n. 70 -n. 120°C:ssa tai aktivoidun alumiinin kanssa vesipitoisessa eetterissä 20-40°C:ssa tai tina(II)-kloridi/kloorivetyhapon kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan yleensä rasemaatteina. Optisesti aktiiviset antipodit saadaan joko käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita tai rasemaattierotuksella optisesti aktiivisten happojen, kuten esim.: L-( + )-viinihapon, D-(-)-viini- ti 7 69627 hapon, ( + )-0,01-dibentsoyyli-D-viinihapon, (-)-0,0 T-dibensoyyli-L-viinihapon, (-)-0,01-di-p-toluoyyli-L-viinihapon, (+)-0,0f-di-p-toluolyy]i-D-viinihapon, (+)-kamferi-10-sulfonihapon ja muiden happojen jne. suolojen kautta.
Yleisen kaavan I yhdisteet voidaan tunnetuilla menetelmillä muuttaa suoloikseen. Anioneina näille suoloille tulevat kysymykseen tunnetut ja terapeuttisesti käyttökelpoiset happotähteet. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: H^SO^, fosforihappo, halogeenivety-hapot, etyleenidiamiinitetraetikkahappo, sulfamiinihappo, bentseeni-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, kamferisulfonihappo, metaani-sulfonihappo, guajätsuleenisulfonihappo, maleiinihappo, fumaarihap-po, meripihkahappo, viinihappo, maitohappo, askorbiinihappo, gly-kolihappo, salisyylihappo, etikkahappo, pripionihappo, glukonihappo, bentsoehappo, sitruunahappo, asetaminoetikkahappo, oksietaanisulfo-nihappo.
Yhdisteiden suoloista voidaan tavalliseen tapaan jälleen valmistaa vapaat emäkset, esimerkiksi käsittelemällä liuosta orgaanisessa aineessa, kuten alkoholissa, (metanolissa) soodalla tai nat-riumhydroksidillä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat farmaseuttisten yhdistelmien valmistukseen. Farmaseuttiset yhdistelmät tai lääkkeet voivat sisältää yhden tai useampia keksinnön mukaisia yhdisteitä tai myös näiden seoksia muiden farmaseuttisesti vaikuttavien aineiden kanssa. Farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen voidaan käyttää tavallisia farmaseuttisia kantajia ja apuaineita. Lääkeaineita voidaan käyttää suolensisäisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, suun kautta tai kielen pinnan kautta. Antaminen voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, rakeiden, lääkepuikkojen, salvojen, hyytelöiden, voiteiden, jauheiden, nesteiden, pölyjauheiden tai aerosolien muodossa. Nesteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: öljy- tai vesipitoiset liuokset tai suspensiot, emulsiot, ruiskeena annettavat vesipitoiset ja öljypitoiset liuokset tai suspensiot.
Kaavan II lähtöyhdisteitä, joissa Z tarkoittaa ryhmää -CH2**CH(OH)-CH2*V, voidaan saada esimerkiksi tavalliseen tapaan saattamalla epikloori- tai epibromihydriini reagoimaan vastaavan piperatsiinin kanssa, joka sisältää tähteen M-asemassa, alkoholissa, edullisesti metanolissa lisäten n. 5 % vettä 10°C:ssa. Reak- 69627 tioaika on esimerkiksi puoli tuntia. Sen jälkeen lämmitetään 30 -40°C:seen ja sekoitetaan viiden tunnin ajan.
Piperatsiinin suhde hydriiniin on esimerkiksi 1:1 - 1:5, edullisesti 1:1 - 1:2. Vesipitoisuus voi olla väliltä 1-10 %, edullisesti väliltä 2-6 %.
Näin saatuihin yhdisteisiin voidaan asyloimalla jollakin yhdisteellä R^W edellä esitetyissä olosuhteissa viedä mukaan tähde R . Samalla tavalla on R. :n mukaanvient i lähtöyhdisteisiin, joilla 1 1 on kaava II, jossa Y on ryhmä -CH2~CH(OH)-CH2-V, mahdollinen.
Muut lähtöyhdisteet ovat tunnettuja.
Terapeuttiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antiaggressiivista vaikutusta tutkittiin ns. "taistelutestillä"(Kampf-Test) hiirillä käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet R.E. Tedeschi et ai., J. Pharmacol. Exp. Therap. 125 (1959) 28. Tässä testissä urospuolisia hiiriä sijoitettiin pareittain ristikkopohjäisessä häkkiin (koko noin 13 cm x 13 cm), ja eläimiä ärsytettiin pohjan kautta 3 minuutin ajan sähkövirralla, jolloin ne alkoivat käyttäytyä tietyllä tavalla aggresii-visesti toisiaan kohtaan. Tällainen tyypillinen taistelukäyttäyty-minen voidaan estää antiaggressiivisilla aineilla. Suuresta määrästä hiiripareja määritettiin sitten probit-analyysilla tutkittavien yhdisteiden EDj-^-arvo. ED^-arvo tarkoittaa tässä yhteydessä sitä annosta, jolloin 50 %:lla tutkituista hiiripareista tyypillistä tais-telukäyttäytymistä ei ilmene eläimille annetun antiaggressiivisen yhdisteen ansiosta.
Vertailuyhdisteinä tässä kokeessa käytettiin US-patenttijulkaisun 3 951 986 esimerkin 1 mukaista yhdistettä (palsta 9, jp. 199-200°C) sekä palstalla 11 riveillä 13-15 mainittua yhdistettä (jp. 104-104,5°C).
Seuraavassa taulukossa esitetyt tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdsteillä on huomattavasti tehokkaampi antiaggressiivinen vaikutus kuin rakenteellisesti läheisillä vertailuyhdisteillä. Ensin mainitulla US-patenttijulkaisusta 3 951 986 tunnetulla yhdisteellä ED^^-arvo on niin korkea (115 mg/kg suun kautta annettuna), että tällöin esiintyy jo keskushermostoon haitallisesti vaikuttavia sivuvaikutuksia. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä ED^-arvo on sen sijaan huomattavasti sen annostason alapuolella, jolla esiintyy haitallisia sivuvaikutuksia.
9 69627
Taulukko
Terapeuttisten vertailukokeiden tulokset
Keksinnön mukainen yhdiste, ED^-g esimerkki n:o "taistelutesti" 1 1,4 4 16 7 5,5 9 19 10 14 12 12 13 13 16 21 17 9 2 0 1,3 22 14 23 16 2 4 3 ,3 26 1,4 2 7 3 ,2 30 3 ,8 31 9,7 32 6,4 US-patenttijulkaisun 3 951 986 esimerkin 1 mukainen yhdiste (palsta 9), jp. 115 19 9-20 0°C.
US-patenttijulkaisun 3 951 986 (palsta 11, rivit 13-15) mukainen yhdiste, jp. 30
104-104,5°C
69627 10
Esimerkki 1 (^-1-/3-(3,4, 5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksi-propyyl:L7'4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini.
12 g (0,005 moolia) 3,4,5-trimetoksifenoksi-glysidyylieette-riä keitetään palautusjäähdyttäen viisi tuntia 9,6 g:n (0,05 moolin) kanssa 1-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia 100 mlrssa isopropanolia. Sen jälkeen tislataan suurin osa liuottimesta pois ja jäännöstä käsitellään ylimäärin isopropanolia sisältävällä HCl:llä ja saostetaan 1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksi-propyyli7~4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinin dihydrokloridi lisäämällä dietyy-lieetteriä. Saadaan 18,4 g (73 % teoreettisesta) värittömänä kiteisenä aineena, dihydrokloridin sp. 196-197°C.
3,4,5-trimetoksifenoksi-glysidyylieetteri valmistetaan esimerkiksi seuraavasti:
Sopivassa reaktioastiässä, jossa on laitteet aseotrooppista veden erottamista varten, kuumennetaan kiehuvaksi 18,4 g (0,1 moolia) 3,4,5-trimetoksifenolia 37 g:n (0,4 moolin) kanssa epikloori-hydriiniä ja 30 minuutin aikana lisätään tiputtaen 10 g (0,1 moolia) 40-%:ista NaOHrta, jolloin samanaikaisesti vesi aseotrooppises-ti poistuu. Na0H:n lisäämisen päätyttyä seoksen annetaan vielä jäl-kireagoida yksi tunti kiehumalämpötilassa, laimennetaan n. 100 ml :11a tolueenia ja suodatetaan eroon saostuneesta NaCl:sta. Suodos jako-tislataan ensin normaalipaineessa ja sitten tyhjössä. 3,4,5-trime-toksifenoksi-glysidyylieetteri saadaan kp^ Q = 175-180°C:ssa värittömänä öljynä;
Saanto: 19,2 g, mikä vastaa 80 %:n saantoa laskettuna trimetoksi-fenolista.
Menetelmät/menetelmä tuotteen valmistamiseksi voidaan toteuttaa seuraavasti: 0,05 moolia natrium-(3,4,5-trimetoksi)-fenolaattia keitetään 0,05 moolin kanssa 1-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)-4-(2-metcksi-fenyyli)-piperatsiinia (valmistettu 1-(2-metoksifenyyli)-piperat-siinin reaktiolla epikloorihydriinin kanssa) 50 ml:ssa dioksaania kahdeksan tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan saostunut NaCl pois ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä käsi- il 11 69627 tellään isopropanolipitoisella kloorivetyhapolla ja eetterillä ja kiteinen kiintoaine kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 8,2 g (32 % teoreettisesta) (-)-1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydrok-si-propyyli7-4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia dihydrokloridina, jonka sp. on 194-196°C.
Toinen mahdollisuus menetelmän toteuttamiseksi on seuraava:
Seosta, jossa on 0,05 moolia 3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyylibormidia, 0,05 moolia l-(2-metoksifenyyli)piperat-siinia ja 0,06 moolia trietyyliamiinia 100 mlrssa tolueenia, keitetään viisi tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen suodatetaan saostunut trietyyliammoniumbromidi pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös kootaan pieneen määrään isopropanolia ja isopropanolipitoisella kloorivetyhapolla ja eetterillä saostetaan (*)-l-£3-(3,4,5-trimetok-sifenoksi)-2-hydroksi-propyyli7-4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinin dihydrokloridi. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista saadaan 10,1 g puhdasta yhdistettä (40 % teoreettisesta), sp. 195-197°C.
Samalla tavalla kuin esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa on kuvattu, saadaan 0,05 moolista 3,4,5-trimetoksifenoksi-glysidyy-lieetteriä ja 0,05 moolista kaavan III yhdistettä taulukossa 1 esitetyt yhdisteet, joilla on kaava: 0Η3°7^Λ /—\ CH3°—\ Vo-CH2-CH(OH)-CH2— n n-r2 ch3o \—/ 12 69627 3 ρ 3 3 m νϊ. p +3 Lftp-CMCOONCMp-p- 0\ J (D O <- ® CM On >- t— -- U~\
- P '^OC'-C— VOC— OD P VO 1Λ Φ (D p IA LO KO MO Pf KO LO
O 3 -P 3 e d eri O ® ® co -p 03 r-.
ρ X x X « « X XX x X tn W XXXXXxXX - ' X X X X X X X X X :td
•h cOPOcr\rO'-p-oo3LrNC>NCMaooao to M ia 4 S
ft aOOONC— OOr-OdcOCtNONCOtO CO'-' O te- CVJ — 3 tn '-fti'-r-cuaiwcMOi-'-'-r-W'-tiiw^tMwm'^
•H I I I I I I I I -r-3 I I I I I I :tri I I I I :® X
s t'-CMoocMONCMcoco3poooo\vocot'-gLrNO\CMCMgr-co
3 coooNPONOoONpaooNoococMooooMOPt-CMdPOON
P ' CM r r- ' CM CM 1 ' ' 1 ' OJ ' —' OJ ’— CM CM >- «-
C
CO
• H · H
•H i—li—| H >5 >5 3 in, ?a> ^ tn cc
tn e ·Η ·Η <L> O
et 3 Ρ P ft ft
> tH >> >> I I
3 I p>i ρ>> Ή ·Η ·Η Ή 3 Ή ·Η O Ή ·Η C C 1—I rH I—I I—(
Xl ·Η ft Ή ·Η ι—I ι—I ft ρ Ρ ι—I 3 Ο £>> t>> ϊ>> r-If—lr—I ιΗ ί>3 !>> r—I ft >3 ft ft r>i i>s P>3 !>> ft
:3 ί>ϊ >3 >» ϊ>> S !>> >> 3 ?>3 i>3 I I C pip· CH
tn l>j ί>> ϊ>> C C S>> XI C C ft ft 3 3 3 r-' 3 !>> tn e a a c 3 3 d d ο 3 ρ p ft g g cm ft ί>> <υ ο ο ο ο ft ft ο ο ft ft >3 ;>> ι · h · η id tn ft ft ft ft I I ft g I I i>> -H d d -— I ·Η <L> H till ·Η ·Η I ·Η ·Η ·Η ρ ρ ι—I O O I Ή 3 Cm
ι—I ·Η Ή ·Η ·Η CO tn ·Η ι—I ι—I ι—I 3 3 b>j C C Ή ι—I XI I
ft ftddddXX|3 >»>ji>iggt>i ι—li—li—I kh OO
3 rHOOO OOOrX l>3 Xi [>> *H ft p ft ft >> k dd >- Tri >>COOOppO pppTriTri® ft -h |>> Tri Tri ρ 3 ?>> ft r—li—li—I33p 3331 13 ddp ft £>3 Ή o e ft χι χι xi g g 3 g g g -p no 3 p o ft d pc
XI CM 3 111 till 111^-1 I I 3 >3 II
XI te iHxajMxnjai cm cm m on cm ρ cm on e 1¾ cmcm d H Ή p Tri
3 -H
E-< ·Η -H d •H CC o
C · H H rH
• H · H · H rX
•H 3 3 O
3 -H -H p p d p C C 3 3 Tri 3 ·Η ft d d i>5
d ·Η ft «H 3 3 Ή P
•rl ·η 3 ·η ·η m tn e e, ft C -h ·Η·Η·Η·Η C C-H ftC C Ρ P ft ft ft ·Η Tri C Π C C ·Η ·Η e ·Η ·Η ·Η 3 3 ·Η ft ft ·Η ·Η
• η ·η ή ·η -rl ·η ·η ft ft ·η d d m II o e X
•H ·Η ·Η -H 3 3 -rl I 3 3 3 3 p r-- —' p ·Η X
3 3 3 3 p p 3 r-^ppftftnj ·Η·Η 3·Η PPPP33P ·Η 3 3 ·Η ·Η d rHH ft d 3
•H 3 3 3 3 d d 3 ι—I d d ft ft 3 >3 >3 ft C 3P
P d d d d 3 3 d Xj33llft S >3 C ft ft3-P
p 3 3 3 3 ft ft 3 |>,ftft^-^.H CC ·Η -H ft d Tri e ft ft ft ft ·Η ·Η ft d ·Η -rl ·Η ·Η ft 3 3 ·Η 3 ft 3 ·Η 3 Ή ·Η Ή · Η ft ft ft 3ftfti—li—Il tn ft 3 p I ftd
e ‘H ft ft ft ft | I ft I I P 3 -Τ' -HO
O d I I I 1 r ' ' ' E I r - - * p·} t>j .|—| ·|—I · rI 3 d *H (ri| I-1
ft · rl r · ' ' ' - r * |H · rl O ft ft C C ft ft ft d 3 ft I XI
E *rl ·Η ·Η -rl ·Η ι—| ι—I ft pi—!ι—I 3 3 >3 ί>3 3 (¾ l>> r—. o O 3i—II—lr-ΗΡ f>3 >3 ft Pl>i>iftft>3 ?3 P>3 P< ft Ph ·Η d •X 3 l>3 P3 I I C pp.rlft β ft Tri) :0 dSSS^CC^ XI d d ft -H 3 3 3 ft I O ί>, |>, p ddddd33d d 3 3 ι—ι r—ι ft g g ι - ρ ί», p
P 3333 3ftft3 3ftftP>jf>)l ft ft r-. (M ICO
:3 ftftftftftllft gilS>>-H d d ·— ^— -H 3d rH -rl I I I I ·γΗ ·ρ I -rl ·ιΗ ·Η ρ ρ Ρ o O '-r I 3 ft ο ft -rl ·Η ·Η Ρ 3 3 ·Η Ρ Ρ Ρ 3 3 |>> C 3 I ·Η Χί 1 Ε ρ IddddXiXlm >>>>>,ggt>5 ΡΡ-ΗΡ ο ο
Μ -ΗΟΟΟΟΟΟΧΙ >> ?> |>» ·Η ·Η ρ ftftP|>> ddX
M PdOOOppO ΡΡΡΤ)Ό3 ·γΗ ·Η s Trip
ί>> ι—Ιι—Ιι—li—I 3 OP 3331 I 3 ddi>>Tri to -H
e >iftx!xixigg3 gggp-voc pppp pc
3 CIIIIIII III --1 I I ft d II
ί> O-PCMOO-CCOp-CM CVJCMOOrOCMp· CM003>> CMCM
S ιιιιιιΎι I I I I Y T YYff1 YY
Θ
rH O
3·· CMCOPtrNVOt--OOON O r (\| IT 4 IA MOt— OOQ\ 0--
WC ' 1 * ' 1 ' ' - · ' CM CM
13 69627
Esimerkki 22 (1)-1-/'3-(3,4, 5-trimetoks if enoksi) - 2-( nikotinoyylioksi) -pro-pyy11/-4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini 13,0 g (0,03 moolia (i)-1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia liuotetaan yhdessä 3,34 g:n kanssa trietyyliamiinia (0,033 moolia) 80 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja 30 minuutin aikana lisätään liuos, jossa on 4,67 g (0,033 moolia) nikotiinihappokloridia 50 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan seosta lopuksi vielä yksi tunti 70-80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen ravistellaan seosta useampia kertoja vedellä, vesipitoisella NaHC03:11a ja jälkipestään vedellä ja bentseeni-faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kootaan dioksaaniin. Sen jälkeen, kun on lisätty ylimäärin isopropanolia sisältävää kloorivetyhappoa ja eetteriä saadaan 13,0 g (67 % teoreettisesta) edellä mainittua yhdistettä trihydrokloridi-na (värittömiä kiteitä). Sp. 187-192°C (hajoaa).
Esimerkki 23 (±)-1-{3-/~3,4,5-trimetoks if enoksi/-2-/'( 3,4,5-trimetoksi)-bentsoyylioksi_7-propyylij - 4-( 2-metoksifenyyli)-piperatsiini (1)-1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksi-propyyli/-4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini saatetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 20 reagoimaan 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktiotuote saadaan dihydroklo-ridina, sp. 193-195°C (Hajoaa). Saalis 38 %.
Esimerkki 24 (1)-1-/¾-(3,4,5 -tr imet ok s if enoksi) -2-hydroksi-propyyli_7 - 4-(2-asetamidofenyyli)-piperatsiini 4 g (1)-1 -/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi-2-hydroksi-propyyli7- 4-(2-amino-fenyyli)-piperatsiinia (monohydrokloridi) liuotetaan 200 ml:aan dioksaania ja lisätään 10 ml trietyyliamiinia. Sen jälkeen lisätään tiputtaen ja sekoittaen -5°C:ssa 0,9 ml asetyyliklo-ridia. Kaksituntisen jälkireaktion jälkeen huoneen lämpötilassa liuos suodatetaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Ha- 17..
14 69627 luttu yhdiste eristetään kuivapylväskromatografiaa käyttäen pii-happogeelillä (eluointiaineena eetteri/etikkahappo = 1:1). Uudel-leenkiteyttäminen tapahtuu asetoni-eetteristä.
Saalis: 50 %. Sp. 128-130°C.
Vähemmän polaarisena sivutuotteena, joka lisäämällä asetyy-likloridimäärää voi tulla päätuotteeksi, saadaan (+)-1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-asetoksi-propyyli/-4-(2-asetamido-fenyyli)-piperatsiini. Sp. 54°C.
Esimerkki 25 ( + )-1-^3 -(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-asetoksi-propyy117-4-(2-asetoksi-fenyyli)-piperatsiini 6 g (0,0143 moolia) (t)-1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyy117-4-(2-hydroksi-fenyyli)-piperatsiinia ja 2,9 g (0,0286 moolia) trietyyliamiinia liuotetaan 80 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja lisätään 0°C:ssa tiputtaen liuos, jossa on 2,24 g (0,0286 moolia) asetyylikloridia 20 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan erilleen. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen eetteri/petrolieetteristä.
Saalis: 57 %. Sp. 70°C.
Esimerkki 26 (±)—1—/3—(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksi-propyy1x7-4-(2-aminofenyyli)-piperatsiini 6 g (0,G124 moolia) (+)-1-Z3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-(2-nitro-fenyyli)-piperatsiinia liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja hydrataan huoneen lämpötilassa 0,5 g:n Pd-C(10-%:inen) läsnäollessa. Katalyytin poissuodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen tyhjössä kiteytetään uudelleen etanolista.
Saalis: 94 %. Monohydrokloridin sp. 181-183°C.
15 69627
Esimerkki rasemaatti-erotuksesta ( + )-1-/‘3-(3,4,5-tr ime toks if enoksi) -2-hydroksi-propyyli7-4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini (emäs = yhdiste 1a) ja (-)-1-^3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksi-propyyli7-4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini (emäs = yhdiste 1b).
4,32 g (0,005 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmistettua raseemista yhdistettä liuotetaan lämpimänä 80 ml:aan butyyliase-taattia ja 80°C:ssa lisätään hyvin sekoittaen annoksittain 4,04 g (0,005 moolia) (-)-di-p-toluoyyli-L-viinihappo-hydraattia, jolloin jo vasemmalle kiertävä diastereomeerinen suolapari saostuu. Kuumennetaan sitten vielä 10 minuuttia 110°C:ssa, annetaan jäähtyä 80°C:seen ja suodatetaan saostuma pois. Suolapari kiteytetään uudelleen asetoni-dimetyyliformamidi-bensiinistä (ϋ*]^ -48,6°; 1 % dimetyyliformamidissa) ja erotetaan sen jälkeen käsittelemällä väkevällä ammoniakilla. Emäs uutetaan eetterillä ja uute haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista: 1a-emäs, värittömiä kiteitä, sp. 1 03-1 04°C; +7,2° (väkevyys 2 % CH^OHissa). Liuottamalla emäs metanoliin ja lisäämällä isopropano-lipitoista kloorivetyhappoa ja eetteriä, saadaan yhdisteen 1a di-hydrokloridi värittömien kiteiden muodossa, sp. 1 89-1 93°C·, Ζ"<=\7^ -11,4° (väkevyys = 2 % CH^OHissa).
Suolaparisakan suodos, joka sisältää oikealle kiertävän diastereomeerisen suolaparin, haihdutetaan pyörivällä haihdutti-mella, lietetään viskoosinen jäännös veteen, lisätään väkevää ammoniakkia ja uutetaan eetterillä emäs siitä. Eetterinen liuos kuivataan ja haihdutetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista: 1b-emäs, värittömiä kiteitä, sp. 100-101°C; /»7^° -5,8° (väkevyys = 2 % CH^OHzssa).
Liuottamalla emäs metanoliin ja käsittelemällä isopropano- li-pitoisella kloorivetyhapolla ja eetterillä, saadaan yhdisteen ib dihydrokloridi värittömien kiteiden muodossa, sp. 1 82-1 87°C-, l°0^0 +11,0° (väkevyys = 2 % CH30H:ssa).
16 69627
Esimerkki 27 (+)-1-C3-(3,4,5)-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyl4?- 4 -(2-asetoksifenyyli)-piperatsiini ch3o CHq0 —P 0 - CH0 - CH(OH) - CH„ - / \\ w w CH3°/ \ 0C0 - CH3 Q,03 moolia 1-(2-asetoksifenyyli)-piperatsiinia (raakatuote) ja 7,2 g (0,03 moolia) 3,4,5-trimetoksifenoksiglysidyylieetteriä lisätään 150 ml:aan isopropanolia, ja seosta keitetään niin kauan palautusjäähdyttäen, että reaktio on edennyt loppuun (todetaan ohutkerroskromatografisesti). Liuotin tislataan erilleen, ja jäännöstä käsitellään isopropanoli/suolahappo-seoksella, jolloin saadaan hydrokloridi, joka puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen iso-propanolista. Sp. 189-191°C. Saanto 18 %.
Lähtöaineena käytetty l-£2-asetyylioksifenyyliJ-piperatsiini valmistetaan seuraavasti: 192,8 g (1 mooli) 2-metoksifenyylipiperatsiinia, 130 ml (1,1 moolia) bentsyylikloridia ja 150 g (1,10 moolia) kalium-karbonaattia lisätään 800 ml:aan ksyleeniä, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen, kunnes reaktio on edennyt loppuun (todetaan ohutkerroskromatografisesti). Tuote suodatetaan, liuotin haihdutetaan tyhjössä ja tuote muutetaan yhdrokloridiksi tavanomaisella tavalla isopropanoli/suolahapposeoksessa (saanto 70 %).
60 g (0,2 moolia) näin valmistettua hydrokloridia lisätään 800 ml:aan 63-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta, ja seosta keitetään palautus jäähdyttäen, kunnes kaikki eetteriryhmät ovat lohjenneet (todetaan ohutkerroskromatografisesti). Sen jälkeen liuotin haihdutetaan alipaineessa ja saatu kiteinen jäännös pestään eetterillä (saanto 70 %). Vapaa emäs vapautetaan dihydrobromidista laimealla ammoniakin vesiliuoksella tavalliseen tapaan.
10 g (0,029 moolia) näin valmistettua vapaata emästä ja 15 ml trietyyliamiinia lisätään 50 ml:aan dioksaania, seos jäähdytetään 5°C:een, ja siihen lisätään pisaroittain 0,032 moolia asetyylikloridia korkeintaan 10°C:n lämpötilassa. Seosta sekoi- 17 69627 tetaan 10°C:ssa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen saostunut tri-etyyliamiinihydrokloridi imusuodatetaan erilleen ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Näin saatua öljymäistä vapaata emästä käsitellään ilman lisäpuhdistusta hydraamalla bentsyyliryhmät seuraavasti: 0,04 moolia vapaata emästä liuotetaan 150 mlraan metanolia ja liuos hydrataan 50°C:ssa 5 barin paineessa käyttäen katalysaattorina 2 g 10-%:ista Pd/C. Reaktion edettyä loppuun katalysaattori suodatetaan erilleen ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Näin saatua 1-(2-asetoksifenyyli)-piperatsiinia voidaan käyttää jatko-reaktioihin ilman lisäpuhdistusta.
Samalla tavalla kuin edellisessä esimerkissä valmistetaan taulukossa 2 mainitut yhdisteet käyttäen lähtöaineina 0,03 moolia 3,4,5-trimetoksifenoksiglysidyylieetteriä ja 0,03 moolia vastaavaa piperatsiiniyhdistettä. lähtöaineena käytettävä piperatsiini-yhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin edellisen esimerkin lähtöaine, jolloin asyloimisvaiheessa käytetään asetyylikloridin sijasta vastaavaa muuta happokloridia (bentsoyylikloridia, syklo-heksaanikarboksyylihappokloridia).
___- -· Ί7~ 18 69627
•H
χ u o
3 CO CD
EC cm cm
•H
CO
ω
✓“N
rO
H
en 3 ω
•H
-μ -μ cu <u e 0 cu -μ
<*° c»P
CO
0 C rH CM
μ -H CO CM
C CU
c0 ·· 3 cjp 00
•H
3 T3 O CJ
-μ -h o o co c co cm •μ O <n en
Oh i—I 1—li—t co Ai I i *H O ei i—1 EC m en
CM (0 Ό H rH
H >» O 3 e:
M CO
d L
rH M I -H
3 -H -H ^ ' 3 3 H rH m
E-r CO >> >, CO X
CO 'ni 2
3 30 O C S
> CO 3 (0
3 II -μ CH M £ -H
3 ci a; e h AC H CU -H >, O >.
01 rQ co CO "P O
™ I ^ l 3 ω 01 CM O CM A? 3 -μ co •H VH ·μ
Ό 1C C
-C Ή ·Η I Ή
>i CO -H -H H
:0 AC en H en
H O H >, H
UC -H 3 >, I 3 t3 ι-n e co ·Η e H 3 x CO 3 •μ >, O- 3 x Cu
C O -H ,C O «H
•H CO CU O ·Η CH
H Hl Hi—1| CO C '-M >, r-s
H 3 τΗ >, >, H
3 Λ rH CO C rH
e i >> i o >> 3 CM >, CM Λ >, e, e ^ e e H 13 13 3 O-ι i—I lU i—I 04 Uh 19 69627
Esimerkki 30 (_+)-l-£3-(3,4,5-tr imet oksi f enoksi) -2-asetoks ipropyy li7- 4-(2-metoksifenyyli)-piperatsiini 10 g (0,023 moolia) (O-1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)- 2-hydroksipropyyli7~4-(2-metcksifenyyli)-piperatsiinia suspendoi-daan 100 ml:aan ksyleeniä. Suspensioon lisätään 10 ml trietyyli-amiinia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa hitaasti pisaroittain 9 ml asetyylikloridia. Liuos jätetään kahdeksi tunniksi huoneen lämpötilaan. Trietyyliammoniumhydrokloridi suodatetaan erilleen ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Saatu raakatuote puhdistetaan kuivapylväskromatografisesti käyttäen absorbenttina silikageeliä (eluointiaine kloroformi/metanoli 98 : 2). Tuotetta käsitellään tavanomaisella tavalla isopropanoli/suolahappo-seoksella hydro-kloridin saamiseksi, ja hydrokloridi kiteytetään uudelleen iso-propanolista. Hydrokloridin jähmettymispiste 178-179°C, saanto 8 0 %.
Esimerkki 31 (_+)-1-/3-(3,4, 5-trimetoksifenoksi )-2 - (tienyyli- ( 2 ) -karbonyy Iloksi )-propyyli7-4-(2-metoksifenyyli)-piperats i ini CH-0 ?CH3 V\_ ^J~\ CH3° \ /° - CH2 - CH - CH2 - N u—/ y ! - 15 g (0,0319 moolia) (_+)-1- /3-( 3,4 , 5-trimetoks ifenoksi )- 2-hydroksipropyyl1/-4-(2-metoksifenyyli)-piperats iini dihydro-kloridia ja 3,3 g trietyyliamiinia suspendoidaan 100 ml:aan ksyleeniä. Suspensioon lisätään sekoittaen pisaroittain 4,7 g (0,0319 moolia) tiofeeni-2-karboksyylihappokloridia huoneen lämpötilassa.
Sen jälkeen seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyliammoniumhydrokloridi suodatetaan erilleen, ja liuos konsentroidaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan eetteriin, ja liuokseen lisätään isopropanoli/HCl-seosta. Saatu dihydrokloridi kiteytetään uudelleen isopropanolista.
20 69627
Dihydrokloridin jähmettymispiste 198-199°C (yhdiste sisältää yhden moolin isopropanolia. Saanto 4 2 %.
Esimerkki 32
Samalla tavalla kuin esimerkissä 31 valmistetaan vastaava tienyyli-(3)-yhdiste.
Dihydrokloridin jähmettymispiste 193-194°C. Saanto 48 %.
Esimerkki 33 (O -l-/~3- ( 3,4,5-tr imet oksi f enoksi ) -2 - (tienyyli- ( 2 ) -karbo nyy Iloksi ) -propyy117-4-/2-tienyyli- ( 2 )-karbonyylioksi)- fenyyli7- piperatsiini
H CO I I I
3 \ oco^^s^ oco^^s^ H3C0 —^ o - ch2 - CH - CH2 - / 3-Ö H3C0
Suspendoidaan 7 g (0,0167 moolia) (+)-l-/2-(3,4,5-trimet-oks ifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-(2-hydroks ifenyyli)-piperatsi inia seokseen, joka sisältää 10.0 ml dioksaania ja 4 ml trietyyliamiinia. Suspensioon lisätään sekoittaen pienissä erissä 5 g (0,034 moolia) tiofeeni-2-karhoksyylihappokloridia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan edelleen 6 tuntia, minkä jälkeen muodostuneen saostuman annetaan laskeutua. Saostunut trietyyli-ammoniumhydrokloridi suodatetaan erilleen ja liuotin haihdutetaan alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan 100 ml:aan eetteriä, liuokseen lisätään isopropanoli/suolahappo-seosta, kunnes se tulee happameksi, ja saostunut hydrokloridi imusuodatetaan erilleen. Hydrokloridi puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen isopropanolista. Saanto 61 %. Hydrokloridin jähmettymispiste 221-222°C.
Claims (1)
- 2i 69627 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käytettävien 1-Ci- (3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7_1+-aryyli-piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, CH„CL_-- JV=\ / \ CH30 A-0-CH2-CH-CH2—N N-R2 I CHgO-^-' 0R1 \_/ jossa R^ on vetyatomi, C^-Cg-alkanoyyli, bentsoyyli-, C^-C^-alkoksi-bentsoyyli-, nikontinoyyli- tai tienyylikarbonyyliryhmä, ja R2 on mahdollisesti Railia ja Ritilä subsitutuoitu fenyyli-, naftyyli-tai pyridyyliryhmä, Rg ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, hydroksyyliä, fluoria, klooria, bromia, nitro-, trifluo-rimetyyli-, C^-Cg-alkyyli-, C^-Cg-alkoksi-, C^-Cg-alkyylitio, C^-Cg-alkanoyyli-, amino-, asyyliamino- tai asyylioksiryhmiä, jolloin kummassakin viimemainitussa ryhmässä asyyli voi olla R^:n määritelmässä mainittu asyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava: CHgO—Γ Λ—ΟΥ II CHgO—A=/ reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: Z-N NR, III jolloin Y ja Z ovat erilaiset ja tarkoittavat vetyä tai ryhmää -CH2-CH(0R1)-CH2-V ja V on kloori, bromi tai jodi, tai jos R on vety, voivat yhdessä tämän hydroksiryhmän kanssa myös muodostaa ety-leenioksidirenkaan ja mahdollisesti pelkistetään yksi tai kaksi introryhmää aminoryhmäksi ja/tai asyloidaan saadut yhdisteet tähdettä R^ vastaavalla hapolla tai happojohdannaisella, ja saadut yhdisteet muutetaan haluttaessa happoadditiosuoloikseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1410077 | 1977-04-04 | ||
| GB14100/77A GB1583372A (en) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781009A FI781009A (fi) | 1978-10-05 |
| FI69627B true FI69627B (fi) | 1985-11-29 |
| FI69627C FI69627C (fi) | 1986-03-10 |
Family
ID=10034980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781009A FI69627C (fi) | 1977-04-04 | 1978-04-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropyl)-4-aryl-piperazin-derivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6038383B2 (fi) |
| AR (1) | AR222149A1 (fi) |
| AT (1) | AT360997B (fi) |
| AU (1) | AU516315B2 (fi) |
| BE (1) | BE865642A (fi) |
| CA (1) | CA1124718A (fi) |
| CH (1) | CH638795A5 (fi) |
| CS (1) | CS249503B2 (fi) |
| DE (1) | DE2814168A1 (fi) |
| DK (1) | DK145225C (fi) |
| ES (1) | ES468486A1 (fi) |
| FI (1) | FI69627C (fi) |
| FR (1) | FR2395264A1 (fi) |
| GB (1) | GB1583372A (fi) |
| HU (1) | HU179952B (fi) |
| MX (1) | MX6120E (fi) |
| NL (1) | NL7803540A (fi) |
| NO (1) | NO149209C (fi) |
| PL (1) | PL112249B1 (fi) |
| SE (1) | SE435507B (fi) |
| SU (1) | SU893133A3 (fi) |
| YU (1) | YU40513B (fi) |
| ZA (1) | ZA781889B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335126A (en) * | 1977-03-10 | 1982-06-15 | Degussa Aktiengesellschaft | 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity |
| FR2488892A2 (fr) * | 1977-04-04 | 1982-02-26 | Degussa | Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament |
| DE2824764A1 (de) * | 1978-06-06 | 1979-12-20 | Hoechst Ag | Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2568878B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-11-21 | Cortial | Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA967965A (en) * | 1968-12-24 | 1975-05-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Aromatic ethers and process for the manufacture thereof |
| FR2068051A5 (fi) * | 1969-11-26 | 1971-08-20 | Robert Jean | |
| SE397088B (sv) * | 1972-06-17 | 1977-10-17 | Sumitomo Chemical Co | Forfarande for framstellning av nya 2-propanolderivat |
| DE2235597A1 (de) * | 1972-07-20 | 1974-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-04-04 GB GB14100/77A patent/GB1583372A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-31 FR FR7809675A patent/FR2395264A1/fr active Granted
- 1978-03-31 YU YU767/78A patent/YU40513B/xx unknown
- 1978-04-01 HU HU78DE957A patent/HU179952B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-04-01 DE DE19782814168 patent/DE2814168A1/de active Granted
- 1978-04-01 PL PL1978205745A patent/PL112249B1/pl unknown
- 1978-04-03 CH CH354378A patent/CH638795A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 CA CA300,288A patent/CA1124718A/en not_active Expired
- 1978-04-03 ES ES468486A patent/ES468486A1/es not_active Expired
- 1978-04-03 DK DK146678A patent/DK145225C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 NL NL7803540A patent/NL7803540A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-03 CS CS782141A patent/CS249503B2/cs unknown
- 1978-04-03 AT AT233078A patent/AT360997B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 AU AU34703/78A patent/AU516315B2/en not_active Expired
- 1978-04-03 BE BE6046420A patent/BE865642A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 NO NO781159A patent/NO149209C/no unknown
- 1978-04-03 ZA ZA00781889A patent/ZA781889B/xx unknown
- 1978-04-03 FI FI781009A patent/FI69627C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 SU SU782596099A patent/SU893133A3/ru active
- 1978-04-03 SE SE7803742A patent/SE435507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-04 JP JP53039626A patent/JPS6038383B2/ja not_active Expired
- 1978-04-04 AR AR271686A patent/AR222149A1/es active
- 1978-04-04 MX MX786995U patent/MX6120E/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7803540A (nl) | 1978-10-06 |
| CH638795A5 (en) | 1983-10-14 |
| ES468486A1 (es) | 1979-01-16 |
| SE435507B (sv) | 1984-10-01 |
| SE7803742L (sv) | 1978-10-05 |
| NO149209B (no) | 1983-11-28 |
| FR2395264B1 (fi) | 1980-03-07 |
| DE2814168A1 (de) | 1978-10-05 |
| PL112249B1 (en) | 1980-10-31 |
| FR2395264A1 (fr) | 1979-01-19 |
| ZA781889B (en) | 1979-03-28 |
| JPS6038383B2 (ja) | 1985-08-31 |
| MX6120E (es) | 1984-11-19 |
| AU516315B2 (en) | 1981-05-28 |
| FI69627C (fi) | 1986-03-10 |
| NO149209C (no) | 1984-03-07 |
| CA1124718A (en) | 1982-06-01 |
| SU893133A3 (ru) | 1981-12-23 |
| ATA233078A (de) | 1980-07-15 |
| DK146678A (da) | 1978-10-05 |
| DK145225C (da) | 1983-04-11 |
| AR222149A1 (es) | 1981-04-30 |
| NO781159L (no) | 1978-10-05 |
| YU40513B (en) | 1986-02-28 |
| PL205745A1 (pl) | 1979-05-07 |
| AT360997B (de) | 1981-02-10 |
| DK145225B (da) | 1982-10-11 |
| YU76778A (en) | 1982-10-31 |
| JPS53130682A (en) | 1978-11-14 |
| CS249503B2 (en) | 1987-03-12 |
| DE2814168C2 (fi) | 1989-02-16 |
| BE865642A (fr) | 1978-10-03 |
| AU3470378A (en) | 1979-10-11 |
| GB1583372A (en) | 1981-01-28 |
| FI781009A (fi) | 1978-10-05 |
| HU179952B (en) | 1983-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3459925B1 (en) | Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative | |
| DK171990B1 (da) | 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater | |
| AU2008255733B8 (en) | Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein and has glucocorticoid receptor-binding activity | |
| JP5284291B2 (ja) | 潜在的制癌剤としての新規アントラニル酸誘導体及びその調製方法 | |
| EA003924B1 (ru) | Арилсульфонанилидмочевины | |
| EP0385663B1 (en) | Heterocyclic cycloalkanes as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| EP4163281A1 (en) | Process for preparing heterocyclic compounds for the treatment of disease and intermediate compounds used therein | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| FI69627B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropy)-4-aryl-piperazin-derivat | |
| EP0145010B1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| AU742881B2 (en) | Bisaryl compounds and cancer remedies containing the same | |
| US4971985A (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| FI73674B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. | |
| DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
| Keshari et al. | Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation | |
| WO2018211324A1 (en) | Prodrugs for the treatment of disease | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CA2787860C (en) | Substituted 2-imidazolidones and analogs and their use against cancer | |
| Liang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of hydantoin derivatives as Mcl-1 selective inhibitors | |
| CN111617085B (zh) | 靶向hdac抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用 | |
| FI96417C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ247787A (en) | Di-substituted phenyl piperazine and piperidine derivatives, medicaments, and precursors | |
| WO2018211323A1 (en) | Hetercyclic compounds for the treatment of disease | |
| JPS6229558A (ja) | ベンゾフエノン誘導体 | |
| JPS6121463B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DEGUSSA AG |