SE435507B - Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat

Info

Publication number
SE435507B
SE435507B SE7803742A SE7803742A SE435507B SE 435507 B SE435507 B SE 435507B SE 7803742 A SE7803742 A SE 7803742A SE 7803742 A SE7803742 A SE 7803742A SE 435507 B SE435507 B SE 435507B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbon atoms
acid
group
piperazine
groups
Prior art date
Application number
SE7803742A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7803742L (sv
Inventor
A Kleemann
V Jakovlev
K Thiemer
J Engel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of SE7803742L publication Critical patent/SE7803742L/sv
Publication of SE435507B publication Critical patent/SE435507B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

p 1ao3742+1 cnßo 01130 o-cxiz-fx-cnz-N N-RZ I- - en o _ OR 3 1 vari Rl betecknar väte, alkanoyl med 2 - 6 kolatomer, alkenoyl med 3 - 6 kolatomer, bensoyl, alkoxibensoyl med l - 4 kolatomer, niko- tinoyl eller tienylkarbonyl och R2 betecknar en eventuellt med grup- perna R3 och R4 substituerad fenyl-, naftyl- eller pyridylgrupp, vari R3 och R4 är lika eller olika och betecknar väte, hydroxyl, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetyl, alkyl med 1 - 6 kolatomer, alkoxi med la- 6 kolatomer, alkyltio med l - 6 kolatomer. alkanoyl med 2 - 6 kolatomer, amino, acylamino eller acyloxi, varvid i de båda sistnämnda grupperna acyl kan vara en för Rl angiven acylgrupp, och deras salter.
Alkanoyl- och alkenoylgrupperna kan vara raka eller grenade.
Alkanoylgrupperna har företrädesvis 2, 3 eller 4 kolatomer, alkenoyl~ gruppen företrädesvis 3, 4 eller 5 kolatomer. Tienylgruppen kan utgöras av motsvarande tienyl-(2)- resp. tienyl-(3)-karbonylgrupp.
Ifrågavarande alkylgrupper i alkyl-, alkoxi- och alkyltiogrup- perna kan vara raka eller grenade. Exempel härpå är metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert.- butoxi, metyltio, etyltio, propyltio och butyltio. Exempel på acyl- aminogruppen är acetamino och bensoylamino. Om R2 betecknar en naftyl- grupp, kan denna utgöras av naftyl-(l)- eller naftyl-(2)-gruppen, varvid denna naftylgrupp i båda ringarna kan vara substituerad med grupperna R3 och R4. Företrädesvis är dock naftylringen substituerad i den 6-ring, som inte är sammankopplad med piperazinringen. Om R2 betecknar en pyridylring, kan denna vara sammankopplad med piperazin- ringen i 2-, 3- eller 4-ställning.
Rl betecknar exempelvis väte eller alkanoyl med 2, 3 eller 4 kolatomer.
Om R2 betecknar én fenyl- eller pyridylgrupp, befinner sig substituenterna R3 och/eller R4 företrädesvis i den ställning som angränsar till det ställe, där R2 är sammankopplad med piperazin- 3 7eas742-1 ringen.
Företrädesvis betecknar Rl väte od1R2 en alkoxifenylgrupp med 1 - 4 kolatomer (exempelvis metoxifenyl, etoxifenvl) hydroxi- fenvl, aminofenyl, alkanoylaminofiayl med 2 - 4 kolatomer (exempelvis acetylaminofenyl, propionylaminofenyl) eller en alkanoyloxifenvl~ grupp med 2 -4 kolatomer (exempelvis acetoxifenyl, propionyloxi- fenyl) varvid dessa substituenter står i o- eller p-ställning, företrädesvis i o-ställning.
De nya föreningarna är farmakodynamiskt verksamma och besitter exempelvis en utpräglad antiaggressiv effekt samt neuro- leçmiska egenskaper, varvid antikonvulsiva och hypnotiska effekter endast förefinns i ringa grad eller saknas. Dessutom besitter de febersänkande och ödemhämmande effekter. Enligt uppfinningen tillhandahålles föreningar med gynnsamma farmakodynamiska egenskaper, som kan användas som läkemedel.
I motsats till föreningarna enligt uppfinningen besitter de i den tyska offentliggörandeskriften 2 235 597 beskrivna få-(5,6, 7,8-tetrahydro-nafty1-(l)- oxipropyl]-piperazin-derivaten blod- tryckssänkandeochdärmed antihypertensiva egenskaper. I motsats härtill uppvisar föreningarna enligt uppfinningen ingen eller endast ringa blodtrycksänkande effekt.
Framställningen av föreningarna enligt uppfinningen sker genom att man omsätter en förening med formeln cHo 3 o oï _ II _ __ 3 - _ o _H?5He med en förening med formeln F'\ z-N mig y * 111' . . \__/ vari Y och Z alltid är olika och antingen betecknar väte eller gruppen -CH2-CH(ORl)-CH2-V och V betecknar klor, brom eller iod eller kan om R betecknar väte tillsammans med denna hydroxigrupp l även bilda en etylenoxidring och att eventuellt en eller två nitro- grupper reduceras till aminogrupper och/eller att de erhållna föreningarna acyleras med en syra resp. ett syraderivat som motsvarar gruppen Rl. 780-3742-1 4 Förfarandet för framställning av föreningar enligt upp- finningen kan genomföras med eller utan lösningsmedel vid tempe- raturer mellan 20 till 200°C, företrädesvis 50 till ISOOC. Som läsnings- resp. dispergeringsmedel ifrågakommer exempelvis: aromatiska kolväten såsom exempelvis bensen, tohien eller xvlen; alifatiska ketoner såsom exempelvis aceton eller metvletvlketon; halogenerade kolväten såsom exempelvis kloroform, tetraklorkolväte, klorbensen eller metylenklorid; alifatiska etrar såsom exempelvis butyleter; cvkliska etrar såsom exempelvis tetrahvdrofuran eller dioxan; sulfoxider såsom exempelvis dimetylsulfoxid; tertiära syraamider såsom exempelvis dimetylformamid, N-metvlpyrrolidon; alifatiska alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol, amyl- alkohol eller tert.-butanol; cykloalifatiska kolväten såsom cvklo- hexan och liknanden. Även vattenhaltiga blandningar av de nämnda lösningsmedlen kan användas. Ofta arbetar man vid det använda lösnings- resp. dispergeringsmedlets återflödestemperatur.
I allmänhet omsättes reaktionskomponenterna i molära mängder.
Eventuellt kan det dock vara lämpligt att använda föreningen med formeln III om Z betecknar väte,i överskott (exempelvis 0,5 mol).
Eventuellt kan omsättningen även genomföras i närvaro av syra- bindande medel såsom alkalikarbonater (pottaska, soda), alkali- hydroxider eller tert.-aminer (exempelvis trietylamin). Det senare gäller särskilt när föreningar användes vari V betecknar en halogen- atom.
Om en förening med formeln II användes som utgångssubstans vari Y betecknar väte kan denna förening även användas i form av ett metallsalt, företrädesvis alkalisaltet (exempelvis natrium~ eller kaliumsaltet). Speciellt gäller detta när i den andra reaktionskomponenten III i gruppen Z = -CH2-CH(ORl)-CHZV symbolen V utgör en halogenatom.
Vid genomförandet av reaktionen kan som etylenoxidutgångs- 'förening i stället för etylenoxidföreningen även motsvarande halogenhydrid eller en blandning av dessa båda föreningar (svntes- råprodukt) användas.
I de erhållna produkterna kan förefintliga amino- och/eller hydroxigrupper samt de mittstâende sekundära hvdroxiqrupperna (införing av Rl-acylgruppen) erhållas genom acylering, d v s behandling med syra med formeln RIOH varvid Rl förutom väte har an- giwmxteqfiblsecfller genom behandling med motsvarande reaktions- benägna syraderivat. I Som motsvarande svraderivat ifrågakommer särskilt föreningar 7803742-1 med formeln R W IV l vari W betecknar klor, brom eller jod, gruppen -NEN, en grupp med BH , -O-PO (OH) 2 , Härvid betecknar R' formel -OR', -SR' eller en grupp med formeln -OSO -OP(OR')2, -O-As(OR')2 eller -OCO-R". en alkylgrupp eller när grupperna -OR' resp. -SR' avses exempelvis även en fenylgrupp, p-nitrofenvlgrupp, cyanmetylgrupp eller karboximetylgrupp; R" kan beteckna en rak eller grenad alkvlgrupp, en alkoxigrupp, en fenoxigrupp, en karbobensoxigrupp eller även Även alifatiska ketener med 2 - 6 kolatomer kan användas Speciellt användes som acvleringsmedel sådana Om R' resten Rl. som acyleringsmedel. syraderivat med formeln IV vari W betecknar klor eller brom. resp. R" betecknar alkvl- eller alkoxigrupper är dessa företrädesvis lâgmolekvlära och har 1 - 6 kolatomer.
Acyleringen kan exempelvis ske i inerta lösnings- resp. suspensionsmedel såsom vatten, lägre alifatiska alkoholer, lägre alifatiska ketoner, dioxan, dimetylformamid, bensen eller toluen vid temperaturer mellan 0 till 200OC. Eventuellt arbetar man under tillsats av ett syrabindande medel såsom alkalihydroxider, alkali- karbonater (kaliumkarbonat), alkalivätekarbonater, alkaliacetater, jordalkalikarbonater, tertiära aminer (exempelvis trialkylamin, pvridin) eller alkalialkoholater (natriumetylat). göra så att man först i den för omsättning avsedda föreningen överför grupperna som skall acvleras (hvdroxigrupper, aminogrupper) Man kan även i motsvarande alkaliförening, genom att man omsätter dem i ett inert lösningsmedel såsom dioxan, dimetylformamid, bensen eller toluen med en alkalimetall, alkalihvdrid eller alkaliamid (speciellt naufium eller natriumföreningar) vid temperaturer mellan 0 och l50°C och tillsätter det acylerande medlet.
Om den fria syran med formeln RIOH användes erfordras akti- vering av denna genom närvaron av kondensationsmedel såsom dicyklo- hexvlkarbodiimid, svavelsyrlighet-bis-alkylamider (exempelvis SO:§(CH3)å_2), N,N'-karbonyldiimidazol osv. (Organic Reactions, volym 12, 1962, sidorna 205 och 239).
I stället för detangivnn acvleringsmedlet kan även andra inom kemin vanliga kemiska ckvivalenta medel användas-(exemnelvis även L.F. och Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John 1967, volym 1, sidorna 1303 - 4 Naturligtvis kan i de erhållna före- Wiley and Sons, Inc. New York, och volvm 2, sidorna 471). ningarna förefintliqa acvlgrupper på känt sätt även åter avspjälkas, exempelvis med vattenhaltig alkali eller alkoholhaltig alkalihvdroxid 7303742-1 6 (exempelvis metanolisk KOH) eller eventuellt även med mineralsvror såsom saltsyra eller svavelsyra i alkoholisk eller vatten-alkohol- lösning vid temperaturer mellan 20 och l00°C.
För reduktion av en eller även två nitrcgrupper ifrågakommer särskilt katalytisk hydrering. Som katalysatorer ifrågakommer exempelvis: raneynickel,ädelmetaller såsom palladium och platina samt föreningar därav med eller utan bärare såsom exempelvis barium- sulfat, kalciumsulfat osv. Det kan vara lämpligt att genomföra hydreringen av nitrogrupperna vid temperaturer mellan 20 och 80°C och ett tryck av ungefär 5 - 50 atö i ett lösningsmedel, exempelvis alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran osv. För den efterföljande isoleringen av de reducerade föreningarna kan det i många fall Vara fördelaktigt att till att börja med till den hydrerande blandningen tillsätta torkningsmedel såsom vattenfritt natrium- eller magnesium- sulfat.
Reduktionen kan emellertid även ske med atomärt väte, _exempelvis zink/saltsyra, tenn/saltsvra, iärn/saltsyra eller med salter med svavelväte i alkohol/vatten vid ungefär 70 - l20°C eller med aktiverat aluminium i vattenhaltig eter vid 20 - 40°C eller med tenn(II)-klorid/saltsyra.
Föreningarna enligt uppfinningen kan i allmänhet erhållas som racemat. De optiskt aktiva antipoderna erhåller man antingen genom användning av optiskt aktiva utgångsämnen eller genom racematspjälkning över salter av optiskt aktiva syror såsom exempel- vis: L-(+)-vinsyra, D-(-)-vinsyra, (+)-0,0'-dibensoyl-D-vinsvra, (-)-0,0'-dibensoyl-L-vinsyra, (-9-0,0'-di-p-tolyovl-L-vinsvra, (+)-0,0'-di-p-toluoyl-D-vinsyra, (+)-kamfer-10-sulfonsyra och andra.
Z Föreningarna med den allmänna formeln I kan enligt kända metoder överföras i salterna. Som anjoner för dessas salter ifråga- kommer kända och terapevtiskt användbara syrarester. Exempel på sådana syror är: HZSO4, fosforsyra, halogenvätesyra, etylendiamin- tetraättiksyra, sulfaminsvra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, kamfersulfonsvra, metansulfonsyra, guajazulensulfonsvra, maleinsvra, fumarsyra, bärnstensyra, vinsyra, mjölksyra, askorbinsyra, qlykolsyra, salicylsvra, ättiksyra, propionsyra, glukonsyra, bensoesyra, citronsyra, acetaminoäflfiksvra och oxietansulfonsyra.
Av salterna av föreningarna kan på sedvanligt sätt åter de fria baserna framställas, exempelvis genom behandling av en lösning med ett organiskt medel såsom alkoholer (metanol) med soda eller natriumhydroxid. v 7863742-1 Beredningen enligt uppfinningen lämpar sig för framställning av farmacevtiska beredningar. De farmacevtiska beredningarna resp. medicinerna kan innehålla en eller flera föreningar enligt uppfin- ningen eller även blandningar av dessa med andra farmacevtiskt verksamma substanser. För framställning av de farmacevtiska bered- ningarna kan sedvanliga farmacevtiska bärare och hjälpsubstanser användas. Läkemedlen kan användas enteralt, parenteralt, oral: eller perlingualt. Exempelvis kan doseringen ske i form av tabletter, kapslar, piller, dragêer, suppositoria, salvor, gelër. creme, puder, vätskor, ströpulver eller aerosoler. Som vätskor ifrågakommer exempelvis: olje- eller vattenlösningar eller suspen- sioner, emulsioner, injicerbara vatten- och olielösningar eller suspensioner.
Utgångsföreningarna med formeln III vari Z betecknar gruppen -CH2-CH(0H)-CH2-V, kann exempelvis erhållas på sedvanligt sätt genom omsättning av epiklor- resp. epibromhydrin med motsvarande piperazin som innehåller gruppen R2 i 4-ställning, i alkohol, företrädesvis metanol under tillsats av ungefär 5 % vatten vid l0°C. Reaktionstiden uppgår~exempelvis till en halvtimme.
Därefter upphettar man till 30 - 400 och omrör 5 timmar.
Förhållandet piperazin till hydrin uppgår exempelvis till lzl - 1:5, företrädesvis 1:1 - 1:2. Vattenhalten kan även ligga mellan l och l0 %, företrädesvis 2 och 6 %.
I de så erhållna föreningarna kan genom acylering med en förening Rlw under de redan angivna betingelserna gruppen Rl införas. På samma sätt kan även-Rl införas i utgångsföreningarna med formeln II vari Y betecknar gruppen -CH2-CH(OH)-CH2-V.
De övriga utgångsföreningarna är kända.
Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturerna avser CO.
Exempel l. (É)-l-:É-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hvdroxi-propylj-4-(2- metoxifenyl)-piperazin. 12 g (0,05 mol) 3,4,5-trimetoxifenoxi-glycidvleter kokades med 9,6 g (0,05 mol) 1-(2-metoxifenyl)-piperazin i 100 ml iso- propanol 5 timmar under återflöde. Därefter avdestillerades den största delen av lösningsmedlet och återstoden behandlades med ett överskott isopropanolhaltig HCI och dihvdrokloriden av l~:3~(3,4,5- trimetoxifenoxi)-2-hvdroxi-propyíï-4-(2-metoxifenvl)-piperazin utfälldes genom tillsats av dietyleter. Man erhöll l8,4 g (73 3 av det teoretiska) som färglös kristallin substans, smältpunkt för 7803742-1 8 ainydrekleriaen 196 - 197°. 3,4,5-trimetoxifenoxiglycidyletern kan exempelvis framställas på följande sätt: I ett lämpat reaktionskärl med en anordning för azeotrop vattenavskiljning upphettades 18,4 g (0,1 mol) 3,4,5-trimetoxifenol med 37 g (0,4 mol) epiklorhvdrin till kokning och inom 30 minuter tilldroppades l0 g (0,1 mol) 40-procentig natriumhydroxid varvid samtidigt vattnet avskiljdes azeotropt. Efter avslutad tillsats av natriumhydroxiden lät man blandningen efterreagera en timme vid koktemperatur, spådde med ca l00 ml toluen och avfiltrerade utskild NaCl. Filtratet fraktionerades först under normaltrvck, därefter i vakuum. 3,4,5-trimetoxifenoxiglycidyletern erhölls vid kpl'0 = 175 - 1so°c sem färglös ene; utbyte: 19,2 g motsvarande 80 % utbyte, beräknat på trimetoxifenolen.
Förfarandet förframställning av förfarandeprodukten kan även ske på följande sätt: 0,05 mol natrium-(3,4,5-trimetoxi)-fenolat upphettades med 0,05 mol l-(3~klor-2-hydroxi-propyl)-4-(2-metoxifenyl)-piperazin (framställd genom omsättning av l-(2~metoxifenyl}piperazin med epiklorhydrin)-i 50 ml dioxan,8 timmar under återflöde,till kokning.
Efter avkylning avfiltrerades utfallen NaCl och filtratet induns- tades. Återstoden behandlades med isopropanolhaltig saltsvra och otcr och den kristallina fasta substansen omkristalliserades ur metanol. Man erhöll 8,2 g (32 % av det teoretiska) (i)-l-:§- (3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxi-propyl:-4-(2-metoxifenyl)- piperazin som dihydroklorid med smältpunkt l94 - 1960.
En annan möjlighet att genomföra förfarandet är följande: En blandning av 0,05 mol 3-(3,4,5 -trimetoxifenoxi)-2- hydroxi-propylbromid, 0,05 mol l-(2-metoxifenyl)-piperazin och 0,06 mol trietylamin upphettades i 100 ml toluen 5 timmar under återflöde till kokning. Därefter avfiltrerades den utfallande trietylammoniumbromiden och filtratet indunstades. Återstoden upptogs i en liten mängd isopropanol och med isopropanolhaltig saltsvra och eter utfälldes dihydrokloriden av (f)-l-:š-(3,4,5- trimetoxifenoxi)-2~hvdroxi-propyi:-4-(2-metoxifenvl)-piperazin.
Man erhöll efter omkristallisation ur metanol l0,l g av den rena föreningen (40 a av det teoretiska), emäitpunkt 195 - 197°.
På analogt sätt som i första avsnittet av exempel l erhölls ur vardera 0,05 mol 3,4,5-trimetoxifenoxiglvcidyleter och 0,05 mol av en förening med formeln III de i tabell l angivna föreningarna med formeln 9 78613742-.1 CHBO /--\ ca o o - (m2 - cH(oH) - C112 - N _ N-nz Exemoel 22. (i)-l-[3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-(nikotinoyloxi)-propyl]- 4-(2-metoxifenyl)-piperazin 13,0 g (o,o3 moi) (in-1-B-(afns-trimetogifenoxi)-z-nyaroxi- propy:]-4-(2-metoxifenyl)-piperazin löstes tillsammans med 3,34 g trietylamin (0,033 mol) i 80 ml vattenfri bensen och försattes inom 30 minuter med en lösning av 4,67 g (0,033 mol) nikotinsyraklorid i 50 ml vattenfri bensen. Man efterrörde ytterligare 2 timmar vid rumstemperatur och upphettade slutligen blandningen ytterligare en timme till 70 - 800. Efter avkylning utskakades blandningen flera gånger med vatten, eftertvättades med vattenhaltig NaHC03 och vatten och den bensenhaltiga fasen torkades med magnesiumsulfat och indunstades. Den fasta återstoden upptogs i dioxan. Efter tillsats av överskott isopropanolhaltig saltsyra och eter erhöll man 13,0 g (67 % av det teoretiska) av den ovan nämnda föreningen som trihydroklorid (färglösa kristaller). Smältpunkt 187 - 1920 (sönderdelning).
Exemoel 23. (ï)-l-E§-[§,4,5-trimetoxifenoxi:-2-:B,4,5 -trimetoxi- bensoyoxi:-propyiâ-4-(2-metoxifenyl)-piperazin (i) -1- I: 3- ( 3 , 4 , s-trimetoxifenoxn -z-hydroxi-propyfi -4- (2- metoxifenyl)-piperazin omsattes analogt med exempel 20 med 3,4,5- trimetoxibensoylklorid i närvaro av trietylamin. Reaktionsprodukten erhöll man som dihydroklorid, smältpunkt 193 - 1950 (sönderdelning).
Utbyte 38 å.
Exemoel 24. (i)-l-:§-(3,4,5~trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropyí:-4-(2- acetamidofenyl)-piperazin 4 g (ï)-l-[§-(3,4,5-trimetoxifenoxi-2-hydroxipropyiï-4-(2- aminofenyl)-piperazin (monohydroklorid) löstes i 2Ö0 ml dioxan och försattes med 10 ml trietylamin. Därefter tilldroppade man under omrörning vid -50 0,9 ml acetylklorid. Efter 2 timmars efter- reaktion vid rumstemperatur filtrerades lösningen och lösnings~ medlet avlägsnades under förminskat trvck. Genom torrkolonnkroma- 10 @H~oHxoHw>:fl@ ^** UflH0HMon¶>J0:0=~ A* mm ^* æmp H>cwwoHuflc|N :flNmHmmfim|^fi>Gwm0HuH:|Nv|~ FN Fw ^mømv -np Hæcmuflxonwæslm cflwmumßflmx^fi>cwmflN0nwwnïNv|P ON N: ^**:ww.| www ^wv|H>wflu>m cflNmHwQfl@|^wV|H>wfi~>m|P mp.
Pw ^*n:N | Næm ^Hvwfi>ummc QflNmummflm|^Hv|H>ummc|_ w- mw ^**NhF I mwp H>cmwHw#wEH0damflnu|fi nflNmHwmfim|^H>:mmH>uoEu0øfimfiuuïnv|v NP wn ^*wow | now H>=wwH>@weHo=HwH~u|w . øflwmuwmflml^H>=«wH>wwa»oøH«flHw|wv|- w, Ammmv . mn wfip I ßnw H>nwmHæ#w0m\: sfiwmHmmHQ|Afibømmfinumomtavlw mfi Fb ^*OfiN.| mmm H>cwmH>umEflw|w.N cflwmnmmflßl^H>cmmH>uwEflU|m.mvlfi av om ^**ww. | wwp H>cmwH>»waflø|«.n nflwmuwmflmn^~>nwwH>»waHw1w.nv|_. n. ww ^**wm,_| www H>=w«H>»we|n .wcfiwm~wmfi@|^H>=wwfi>pws|nv|_ w. .rm ^*mmP | mm- Hmcmmflwuwëlm Qflmmnmmwml^H>nmwflæwoE|Nv|~ P- mw Åämwf | nw~ Hæ:wwOumduHwEH>umE|N cflwmummflml^HMGwmoumm0nmEH>uwE|NvI~ O» mcfisfimwnwwsæm :w ^**øoN I wav fl>cmmflx0um|m :fiwmuwmflm|^H>:0Mflxouw|flv|- m :N ^**0PN I mom H>:wwflxouwET: cflwmnmmflQ|^H>c@wflNOuwE|:v|P w mm ^**:oN | mom H>nwmHxouoE|n cflwmu@Qfim|^H>cmmflxouwE|nv|~ N av &**POm | am, H>cmmnOHx|: cflwmH®mfim¿H>:mmHoHM|:v|~ w ww ^*fiNF l NN- H>cmmH0HM|fl cflumnwcflßn^fl>GwMn0HM|nv|- M ww ^*nmF 1 mm, H>=wwHoHx|w sfiwmnwmfl@|^H>ø@«HoHM|wv|F z nu ^:xn0N | Now Hæcwwuoøflmne cflwmnøafiml^H>nmmH0øHw|:v|F G mw ^**mæ_ 1 >æ_ H>:@w qfiwm~wmHmfi>=ww|_ w mxmfiuanoow o o . _ now >m & Hwäuou HHH sfiwëncw wmí ac .o~>J@D. Qxcsluflmëm 0vswwuwcm>O A Nå a:a:02E3zwm:mauu _HQæÜmq . 1sez142-1 OH F fifiwßdà H 7803742~1 tografi på kiselgel (elutionsmedel åter-etvïàëÉtat'å 151) išblèrades den önskade föreningen. Omkristallisation skedde ur aceton-eter. utbyte: so %. smältpunkt 128 - 13o°.
Som en mindre polär biprodukt, som genom att öka acetyl- kloridmängden kan erhållas som huvudprodukt erhölls (t)-l-[§-(3,4,5- trimetoxifencxi)~2~acetoxipropyl]-4-(2-acetamidofenvl)-piperazin.
Smältpunkt 540.
Exemgel 25. (-)-l-E§-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-acetoxipropyl]-4-(2- acetoxifenyl)-piperazin 6 g (o,o143 moi) (ï)-1~[;-(3,4,s-tr1met°xifen°xi)-2- hydroxipropyí]-4-(2-hydroxifenyl)-piperazin och 2,9 g (0,0286 mol) trietylamin löstes i 80 ml absolut metylenklorid och försattes vid 0° droppvis med en lösning av 2,24 g (0,0286 mol) acetylklorid i 20 ml absolut metylenklorid. Reaktionsblandningen omrördes 2 timmar vid rumstemperatur och den utfallande trietylaminhydrokloriden avfiltrerades. Därefter avdestillerades lösningsmedlet i vakuum och återstoden omkristalliserades ur eter/petrolumeter. Utbyte: 57 %, smältpunkt 700.
Exemgel 26.~ (i)-l-[§r(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropyí]-4-(2- aminofenyl)-piperazin 6 g (0,0l24 mol) (i)-l-E?-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxi- propyâ]-4-(2-nitrofenyl)-piperazin löstes i 300 ml metanol och hydrerades i närvaro av 0,5 g Pd-C (10-procentig) vid rumstempe- ratur. Efter avfiltrering av katalysatorn och efter att ha avlägsnat lösningsmedlet i vakuum omkristalliserades produkten ur etanol. Utbyte: 94 %. Smältpunkt för monohydrokloridenz 181 - 1s3°.
Exempel pär racematspjälkning (+)-1-[i3-(3,4,5-trimeuoxifenoxi)-2-nyaroxipropyi]-4-(2- metoxifenyl)fpiperazin (bas = förening la) och (-)-l-[§-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropvll-4-(2-metoxi- fenyl)-piperazin (bas = förening lb). 4,32 g (0,005 mol) av den enligt exempel 1 framställda racemiska föreningen löstes varm i 80 ml butylacetat och vid 800 tillsattes portionsvis under kraftig omrörning 4,04 9 (0,005 mol) -(-)-di-p-toluoyl-L-vinsyrahydrat varvid det vänstervridande diastereomera saltparet utfälldes. Man upphettade därefter ytterligare io minuter till 11o°, lät blandning kylas till ao° och avfiltrerade fällningen. Saltparet omkristalliserades ur 1so3742-1 of i f¿ aceton-dimetylformamid-bensin (EÄJ 20 - 48,60; l % i dimetyl- D formamid) och avspjälkades därefter genom behandling med koncent- rerad ammoniak. Basenextraherades med eter ochqamraktet indunstades.
Den fasta återstoden omkristalliserades ur isopropanol; la-bas färglös kristall, smältpunkt 103 - l04°; EQQJ :O + 7,20 (koncent- ration i 2 % i CH3OH). Genom att lösa basen 1 metanol och försätta med isopropanolhaltig saltsyra och eter erhöll man dihydrokloriden av föreningen la i form av färglösa kristaller, smältpunkt 189 - 193°; E¿[{š° - 11,4° (koncentration = 2 % 1 cn3on).
Filtratet av saltparfällningen, som innehöll det höger- vridande diastereomera saltparet indunstades vid rotationsinduns- tare, den visköra återstoden uppslammades i vatten, försattes med koncentrerad ammoniak och basen extraherades därur med eter. Den eterhaltiga lösningen torkades och indunstades och den fasta åter- stoden omkristalliserades ur isopropanol: lb-bas, färglösa kristaller,' smaitpunkt 1oo - 1o1°; Ep] 20 - s.a° (koncentration = 2 % 1 cH3oH).
D , öenom att upplösa basen i metanol och behandla blandningen med isopropanolhaltig saltsyra och eter erhöll man dihvdrokloriden av föreningen lb i form av färglösa kristaller, smältpunkt 182 - 1a7°; EC] :° + 11,o° (koooontration = 2 % 1 çH3oH).
Exemgel gl (f)-1-[3-(3,4,5 -trimetoxi-fenoxi%2~hydroxi-propyl]-4-(2-acetoxi- fenyl)-piperazin CH3O f--\ cH3o o - cnz- CH(0H) - CH2 - N . N 3 cH3o f OCO - C53 0,03 mol l-(2-acetoxi-fenyl)-piperazin (råprodukt) och 7,2 g (0,03 mol) 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glycidyleter upphettades i 150 ml isopropanol så länge under återflöde att reaktionen är fullständig enligt tunnskiktskromatografikontroll. Efter avdestille- ring av lösningsmedlet erhölls genom behandling med isopropanolhal- tig saltsyra hydrokloriden och renades genom omkristallisation ur isopropanol. Smältpunkt 189 - l9l°. Utbyte 18 %. 7aøsv42-1 13 Den som utgångsämne använda 1-[2-acetyloxi-fenyl]-piperazinen erhölls på följande sätt: 192,8 g (l-mol) 2-metoxifenylpiperazin, 130 ml (1,1 mol) ben- sylklorid och 150 g (l,l0 mol) kaliumkarbonat upphettades i '300 ml xylen under återflöde tills omsättningen är fullständig enligt tunnskiktskromatografikontroll. Produkten filtrerades, lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och produkten överfördes i hydrokloriden på sedvanligt sätt med isopropanolhahfig saltsyra (utbyte: 70 %). 60 g (0,2 mol) av den så erhållna hydrokloriden upphettades i 800 ml 63 procentig vattenhaltig bromvätesyra under återflöde, tills eterspjälkningen var fullständig (tunnskiktskromatografi- kontroll). Därefter avlägsnades lösningsmedlet i vakuum och den erhållna kristallina återstoden tvättades med eter (utbyte: 70 %). Ur dihydrobromiden frigjordes den fria basen med ut- spädd vattenhaltig ammoniak på sedvanligt sätt. lO g (0,029 mol) av den så erhållna fria basen och 15 ml tri- etylamin avkyldes i 50 ml dioxan till 50 och försattes dropp- vis med 0,032.mol acetylklorid vid en temperatur av högst 10°.
Efter en timmes omrörning vid 100 avsögs den utfallande tri- etylaminhydrökloriden och lösningsmedlet avdestillerades i vakuum. I den erhållna oljiga fria basen avhydrerades utan ytterligare rening bensylgruppen på följande sätt: 0,04 mol av den fria basen löstes i 150 ml metanol och hydrerades i när- varo av 2 g 10 procentigt palladium på kol vid 500 och 5 bar.
Efter avslutad väteupptagning avfiltrerades katalysatorn och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Den så erhållna l-(2-ace- toxi-fenyl)-piperazinen kan omsättas direkt utan ytterligare rening.
På analogt sätt som ovannämnda exempel erhölls av vardera 0,03 mol 3,4,5-trimetoxifenoxiglycidyleter och 0,03 mol av motsvaran- de piperazinförening de i tabell 2 angivna föreningarna. Ut- gångspiperazinen erhölls vid varje tillfälle på analogt sätt med utgångsföreningen i föregående exempel, varvid i acylerings- 1203142-1 14 steget istället för acetylklorid motsvarande andra syraklorider (bensoylklorid, cyklohexankarbonsyraklorid) användes.
TABELL 2 Piperazinut- Rzi formel I ofimältpunkt Utbyte i % Exempel gångsförening Rl = H (hydroklorid) av det teo- nr " retiska l-(2-bensoyl- 2-bensoyloxi- 194--,l96°C 31 % 28 oxifenyl)-pi- fenyl perazin 1-(2-eyk1°- 2-cyk1onexy1- 151 - 152°c 22 z 29 hexylkarbo- karbonyloxi- nyloxifenyl)- fenyl piperazin Ekemgel 30 (3)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fiæmxi)-2-acetoxi-propyl]-4-(2-metoxi- fenyl)-piperazin io g (o,o23 mel) (i)-1-[3-(3,4,s-trimetøxi-fenøxi)-2-nyaroxi- propyl]-4-(2-metoxi-fenyl)-piperazin suspenderades i 100 ml lxylen. Till produkten sattes 10 ml trietylamin och därefter tilldroppades långsamt vid rumstemperatur 9 ml acetylklorid.
Lösningen lämnades 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter av- filtrerades trietylammoniumhydrokloridem och lösningsmedlet avdestillerades i vakuum. Den erhållna råprodukten renades ge- nom torrskiktskolonnkromatografi på kiselgel (elueringsmedel kloroform/metanol 98 : 2). Hydrokloriden erhölls på sedvanligt sätt genom behandling med isopropanolhaltig saltsyra och om- kristalliserades ur isopropanol. Smältpunkt för hydrokloriden 178 - 179°c; utbyte: eo %.
Exemgel 3l och 32 - (j)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(tienyl-(2)-karbonyloxi) propyl]-4-(2-metoxi-fenyl)-piperazin 7863742-1 15 l _cn3o °°3a; CH O O - CH - CH - CH - 0 - CO -Jís > 15 g (0,03l9 mol) (1)-l-[3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxi- propyl]-4-(2-metoxifenyl)-piperazin-dihydroklorid och 3,3 g trietylamin suspenderades i 100 ml xylen. Under omrörning för- satte man blandningen droppvis med 4,7 g (0,03l9 mol) tiofen- 2-karbonsyraklorid vid rumstemperatur. Man omrörde ytterligare en timme vid rumstemperatur. Därefter avfiltrerades den ut- fallande trietylammoniumhydrokloriden och lösningen indun- stades under förminskat tryck. Återstoden upptogs 1 eter och försattes med isopropanolhaltig HCl. Den erhållna dihydroklo- riden omkristalliserades ur isopropanol.
Smältpunkt för dihydrokloriden 198 - l99° (substansen innehöll 1 mol isopropanol som kristallsolvens). Utbyte: 42 % Motsvarande tienyl-(3)-förening skedde på analogt sätt.
Smältpunkt för dihydrokloriden 193 - 1940. Utbyte: 48 % Exemgel 33 (i)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(tienyl-(2)-karbonyloxi)- propyl]-4-[2-(tienyl-(2)-karbonyloxi)-fenyl]~piperazin I I oco-lís/Ü H-co oc s 9 / \ I c N N _ -C _ __* flsco __ cH2 H H2 Hjco Man suspenderade 7 g (0,0l67 mol) (1)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi- fenoxi)-2-hydroxi-propyl]~4-(2-hydroxi-fenyl)-piperazin i 100 ml dioxan och 4 ml trietylamin. Man tillsatte portionsvis under omrörning vid rumstemperatur 5 g (0,034 mol) tiofen-2- karbonsyraklorid. Efter avslutad tillsats omrörde man ytter- 78637 42-1 16 ligare 6 timmar och lät blandningen därefter stå vid rumstempe- ratur. Den bildade trietylammoniumhydrokloriden avfiltrerades och lösningsmedlet avdestillerades i vakuum. Den kvarblivande oljiga produkten upptogs i 100 ml eter, försattes med isopro- panolhaltig saltsyra till sur reaktion och den utfallande hy- drokloriden avsögs. För rening omkristalliserades blandningen ur isopropanol. Utbyte: 61 %. Smältpunkt för hydrokloriden 221 - 222°.

Claims (3)

'? 7eaz742-1 PATENTKRAV Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln' CH
1. 3 . cnao o-cnz-gn-cna-N n-nz I I cnao OR, \--/ vari Rl betecknar väte, alkanoyl med
2. - 6 kolatomer, alkenoyl med
3. - 6 kolatomer, bensoyl, alkoxibensoyl med 1 - 4 kolatomer, nikoti- noyl eller tienylkarbonyl och R2 betecknar en eventuellt med grupperna R3 och R4 substituerad fenyl-, naftyl- eller pyridylgrupp, vari R3 och R4 är lika eller olika och betecknar väte, hydroxyl, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetyl, alkyl med 1 - 6 kolatomer, alkoxi med l - 6 kolatomer, alkyltio med l - 6 kolatomer, alkanoyl med 2 - 6 kol- atomer, amino, acylamino eller acyloxi, varvid i de båda sistnämnda grupperna acyl kan vara en för Rl angiven acylgrupp, och deras salter, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln cußc ~ . _ j 01130 / \ or II _ cußo '__ med en förening med formeln ' / I 2 z-N NR ' ^ III \__/ . vari Y och Z alltid är olika och antingen betecknar väte eller gruppen -CH2-CH(ORl)-CH2-V, vari V betecknar klor, brom eller jod eller kan, om Rl betecknar väte, tillsammans med hydroxigruppen även -_.........._.. 7.--...........- _ 1aas742-1 f* - _ . ' I s nu nu - »».- -. bilda en etylenoxidring, och eventuellt reducerar en eller två nitrogrupper till aminogrupper och/eller acylerar de erhållna före- ningarna med en syra resp. ett syraderivat motsvarande gruppen Rl, och att man eventuellt överför de erhållna föreningarna i sina syraadditionssalter.
SE7803742A 1977-04-04 1978-04-03 Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat SE435507B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14100/77A GB1583372A (en) 1977-04-04 1977-04-04 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7803742L SE7803742L (sv) 1978-10-05
SE435507B true SE435507B (sv) 1984-10-01

Family

ID=10034980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7803742A SE435507B (sv) 1977-04-04 1978-04-03 Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6038383B2 (sv)
AR (1) AR222149A1 (sv)
AT (1) AT360997B (sv)
AU (1) AU516315B2 (sv)
BE (1) BE865642A (sv)
CA (1) CA1124718A (sv)
CH (1) CH638795A5 (sv)
CS (1) CS249503B2 (sv)
DE (1) DE2814168A1 (sv)
DK (1) DK145225C (sv)
ES (1) ES468486A1 (sv)
FI (1) FI69627C (sv)
FR (1) FR2395264A1 (sv)
GB (1) GB1583372A (sv)
HU (1) HU179952B (sv)
MX (1) MX6120E (sv)
NL (1) NL7803540A (sv)
NO (1) NO149209C (sv)
PL (1) PL112249B1 (sv)
SE (1) SE435507B (sv)
SU (1) SU893133A3 (sv)
YU (1) YU40513B (sv)
ZA (1) ZA781889B (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2488892A2 (fr) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
FR2068051A5 (sv) * 1969-11-26 1971-08-20 Robert Jean
SE397088B (sv) * 1972-06-17 1977-10-17 Sumitomo Chemical Co Forfarande for framstellning av nya 2-propanolderivat
DE2235597A1 (de) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HU179952B (en) 1983-01-28
BE865642A (fr) 1978-10-03
NO149209B (no) 1983-11-28
PL205745A1 (pl) 1979-05-07
ES468486A1 (es) 1979-01-16
SU893133A3 (ru) 1981-12-23
FR2395264A1 (fr) 1979-01-19
JPS6038383B2 (ja) 1985-08-31
MX6120E (es) 1984-11-19
NL7803540A (nl) 1978-10-06
FI69627B (fi) 1985-11-29
YU76778A (en) 1982-10-31
PL112249B1 (en) 1980-10-31
NO149209C (no) 1984-03-07
AU516315B2 (en) 1981-05-28
AT360997B (de) 1981-02-10
FR2395264B1 (sv) 1980-03-07
ATA233078A (de) 1980-07-15
AU3470378A (en) 1979-10-11
CS249503B2 (en) 1987-03-12
JPS53130682A (en) 1978-11-14
DK145225B (da) 1982-10-11
SE7803742L (sv) 1978-10-05
FI781009A (fi) 1978-10-05
CH638795A5 (en) 1983-10-14
ZA781889B (en) 1979-03-28
GB1583372A (en) 1981-01-28
DE2814168C2 (sv) 1989-02-16
DK145225C (da) 1983-04-11
NO781159L (no) 1978-10-05
YU40513B (en) 1986-02-28
FI69627C (fi) 1986-03-10
CA1124718A (en) 1982-06-01
DE2814168A1 (de) 1978-10-05
AR222149A1 (es) 1981-04-30
DK146678A (da) 1978-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920005113B1 (ko) 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.
CA2443724C (en) Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
US3766180A (en) 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
EP0190015B1 (en) Novel 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulphur containing analogs
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
CA1053230A (en) 4-arylpiperidine derivatives and processes for the production thereof
EP0549796A1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
CZ418597A3 (cs) 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně
AU746721B2 (en) Chemical synthesis of morpholine derivatives
SE435507B (sv) Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat
IE48915B1 (en) Aminoalkoxyphenylpyrrolidones,process for their manufacture and their use
US4619929A (en) Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
JPS5949225B2 (ja) 化合物の製造方法
HU182290B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolyl-phenols
HU220971B1 (hu) Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
Chapman et al. Synthesis of diastereomeric ketoconazole analogs
US3929902A (en) 1-Phenyl-2, 3-butadien-1-ols
CA1110642A (en) Process for the preparation of o-alkylated hydroxylamines
HU189226B (en) Process for producing basic oxime-ethers
JPS6175A (ja) 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US3268533A (en) 4-aminophenylcyclopropyl ketones

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7803742-1

Effective date: 19911108

Format of ref document f/p: F