NO149209B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149209B NO149209B NO781159A NO781159A NO149209B NO 149209 B NO149209 B NO 149209B NO 781159 A NO781159 A NO 781159A NO 781159 A NO781159 A NO 781159A NO 149209 B NO149209 B NO 149209B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- residue
- acid
- residues
- group
- piperazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 nicotinoyl residue Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JPHKNXPNCDGKEF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)peroxymethyl]oxirane Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(OOCC2OC2)=C1 JPHKNXPNCDGKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- UXOSNVACOJCMKK-UHFFFAOYSA-N (2-piperazin-1-ylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UXOSNVACOJCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSQCNASWXSCJTD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CC1 KSQCNASWXSCJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1OC VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZHSSFVSUZOXWGA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminophenyl)piperazin-1-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(OCC(O)CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)N)=C1 ZHSSFVSUZOXWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propanol Chemical compound CC(O)CBr WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJVMOCDIGKVAK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CCl)CC1 ZJJVMOCDIGKVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUNIGWWQYXBJA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(OC)=C1OC OLUNIGWWQYXBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZXYSDJORQGKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]phenol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(OCC(O)CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 CAZXYSDJORQGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJDZOJWVNCUKPA-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(2-acetamidophenyl)piperazin-1-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)propan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(OCC(CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)NC(C)=O)OC(C)=O)=C1 OJDZOJWVNCUKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIMSCSWKXKCRQ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)propan-2-yl] acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(COC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)OC(C)=O)CC1 DZIMSCSWKXKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RZPWWIJNWAEUTD-UHFFFAOYSA-N hydron;1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)propan-2-ol;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CC1 RZPWWIJNWAEUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical group CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWYIYWXIXRFRS-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4,5-trimethoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC([O-])=CC(OC)=C1OC NFWYIYWXIXRFRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I DOS 2.235-597 omtales blodtrykkssenkende forbindelse med den generelle formel
hvori A betyr et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, X betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, trifluormetyl-, hydroksy-, nitro-, amino-, acylamino- eller alkyl-sulfonylamino-gruppe og n betyr, tallene 0, 1 eller 2 samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til frem-
stilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvori betyr et hydrogenatom, en C2~Cg-alkanoylrest,
en C^-Cg-cykloalkylkarbonylrest, en benzoylrest, en C^-C^-alkoksybenzoylrest, en nikotinoylrest, en tienyl-
karbonvlrest. en fenylacetvlrest eller en C^-C^,-alkoksy-fenylacetylrest og R2 betyr en eventuelt med restene R^
og Rjj substituert-fenyl-, naftyl- eller pyridylrest, restene R^
og Rjj er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksyl,
fluor, klor, brom, nitrogruppen, trifluormetylgruppen, C^-Cg-alkylresten, C^-Cg-alkoksyresten, C^-Cg-alkyltiorester,
C^-Cg-alkanoylrester, aminogruppen, acylaminogrupper eller acyloksygrupper, idet i begge sistnevnte grupper kan acyl hver gang være en for R^ angitte acylrest samt deres salter.
Alkanoylrestene kan være rettlinjede eller forgrenede. Alkanoylrestene består spesielt av 2, 3 eller *J C-atomer. ;I tilfellet tienylresten kan det dreie seg om den tilsvarende tienyl-(2)- -resp. tienyl-(3)-karbonylresten. I tilfellet O^-C^-alkoksyfenylacetylresten eller C-^-C^-alkoksybenzoylresten kan fenylresten være substituert 1-, 2- eller 3 ganger med de lavere alkoksygrupper. Som alkoksygruppe kommer det her fortrinnsvis i betraktning metoksygruppen. ;Alkyl-, alkok_sy- og alkyltiorestene kan hver gang ;med hensyn til de eventuelle alkylgrupper være rettlinjet eller forgrenet. Eksempler hertil er: metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy, metyltio, etyltio,■propyltio, butyltio. ;Eksempler for acylaminogruppene er: acetaminogruppen, benzoylaminogruppen. Hvis R2 betyr en naftylrest, kan det dreie seg om naftyl-^(l)- eller naftyl-(2)-resten, idet denne naftylrest i begge ringer kan være substituert med restene R^ og R^. Fortrinnsvis er imidlertid naftylringen substituert i den ikke med piperazinringen tilknyttede 6-ring. ;Hvis R2 betyr en pyridylring, kan denne være knyttet ;med piperazinringen i 2-, 3_ eller 4-stilling'. ;R^ er eksempelvis hydrogen eller en alkanoylrest ;med 2, 3 eller H C-atomer. ;Hvis R2 betyr en fenyl- eller pyridylrest, befinner substituentene R^ og/eller R^ seg fortrinnsvis i den stilling som er naboplassert til tilknytningsstedet R2 med piperazinringen . ;Fortrinnsvis betyr R^ hydrogen~og R2 en C^-C^-alkoksy-fenylrest (eksempelvis metoksyfenyl, etoksyfenyl) en hydroksy-fenylrest, en aminofenylrest, en C2~C^-alkanoylaminofenylrest (eksempelvis acetylaminofeny1, propionylaminofeny1) eller en C2~Ci(-alkanoyloksyfenylrest (eksempelvis acetoksyfenyl, propionyl-oksyfenyl), idet disse substituenter står i o- eller p-stilling, ;spesielt i o-stilling. ;De nye forbindelser er farmakodynamisk virksomme og har eksempelvis en utpreget antiaggressiv virkning samt neuro-leptiske egenskaper, idet antikonvulsive og hypnotiske virkninger bare er tilstede i liten grad resp. mangler. Videre har de feber-senkende og ødemhemmende virkninger. Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å frembringe forbindelser med gunstig farmakodyna-miske egenskaper som er anvendbare som legemidler. ;Derimot har de i DOS 2.235-597 omtalte 1.3-(5,6,7,8-tetrahydro-naftyl-(l)-oksypropyl)-piperazin-derivat blodsukker-senkende og dermed antihype.rtensive egenskaper. I motsetning hertil har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ingen eller bare liten blodtrykkssenkende virkning. ;Fremstilling 'ifølge oppfinnelsen av forbindelsene foregår ved at en forbindelse med formel ;omsettes med en forbindelse med formel ;idet Y og Z hver gang er forskjellige og enten betyr hydrogen eller gruppen -CH2-CH(OR1)-CH2-V og V betyr klor, brom eller jod eller hvis R, betyr hydrogen kan sammen med denne hydroksy-gruppe også danne etylenoksyringen•og eventuelt en eller to nitrogrupper reduseres til aminogrupper og/eller de dannede forbindelser acyleres med en til resten R1 svarende syre resp. syrederivat. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til -fremstilling av forbindelsene kan gjennomføres med eller uten oppløsnings-middel ved temperaturer mellom 20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 150°C Som oppløsnings- resp. dispergeringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: aromatiske hydrokarboner som eksempelvis benzen, toluen, yxylen, alifatiske ketoner som eksempelvis aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som eksempelvis kloroform, tkarbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid, alifatiske etere som eksempelvis butyleter, cykliske etere som eksempelvis tetrahydrofuran, dioxan, sulfoksyder som eksempelvis dimetyl-sulfoksyd, tertiære syreamider som eksempelvis dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, alifatiske alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, tert.butanol, cykloalifatiske hydrokarboner som cyklohexan og lignende. Også avandige blandinger av de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes. Ofte arbeider man ved anvendt oppløsnings- resp. dispergéringsmiddels tilbakeløpstemperatur. Vanligvis settes reaksjonskomponentene i molare mengder. Eventuelt kan mimidlertid det være hensiktsmessig å anvende forbindelser III, hvis Z betyr et hydrogenatom i overskudd (eksempelvis 0,5 mol). Eventuelt kan man også gjennomføre omsetningen i nærvær av syrebindende midler som alkalikarbonater (pottaske, soda), alkalihydroksyder eller tert.aminer (eksempelvis trietylamin). Sistnevnte gjelder spesielt når det anvendes forbindelser hvori ;V betyr et halogenatom. ;Hvis det anvendes en forbindelse med formel II som utgangsstoff hvori Y betyr hydrogen, da kan denne forbindelse også anvendes i form av et metallsalt spesielt alkalisalt (natrium-eller kaliumsalt eksempelvis). Spesielt gjelder dette når i den annen reaksjonskomponent III i gruppen Z = -CH2-CH(0R1)-CH2V, symbolet V er et halogenatom. ;Ved gjennomføring av reaksjonen kan det som etylenoksyd-ut.gangsforbindelse istedenfor etylenoksyd-forbindelsen også anvendes det tilsvarende halogenhydrid eller en blanding av disse to forbindelser (syntese-råprodukt). ;I de dannede produkter kan tilstedeværende amino-og/eller hydroksygrupper samt middelplasserte sekundære hydroksygrupper (innføring av R^-acylresten) ved acylering, dvs. behandling med syrer~ med formel R-^OH, hvori R-^ foruten hydrogen har de angitte betydninger eller ved behandling med tilsvarende reak-sj onsdyktige syrederivater fås. ;Som tilsvarende syrederivater kommer det spesielt i betraktning, forbindelser med formel ;hvori W betyr klor, brom eller jod, gruppen -N-N, en gruppe med formel -OR', -SR' eller en gruppe med formel -OSO^H, -0-PO(OH)2, -OP(OR')2, -0-As(OR*)2 eller -OCO-R". Her betyr R' en alkylrest eller i tilfelle av -OR' resp. -SR' eksempelvis også en fenylrest, p-nitrofenylrest, cyanmetylrest eller karboksymetylrest, R" kan bety en rettlinjet eller forgrenet alkylrest, en alkoksyrest, en fenoksyrest, en karbobenzoksyrest eller også resten R^. Også alifatiske C2~Cg-ketener kan anvendes som acyleringsmiddel. Spesielt anvendes som acyleringsmiddel slike syrederivater med formel IV, hvor W betyr klor eller brom. Hvis R' resp. R" betyr alkyl-rester eller alkoksyrester, der disse fortrinnsvis lavmolekylære og består av 1 - 6 karbonatomer.
Acyleringen kan eksempelvis foregå i inert oppløsnings-resp. suspensjonsmidler som vann, lavere alifatiske alkoholer, lavere alifatiske ketoner, dioxan, dimetylformamid, benzen, toluen ved temperaturer mellom 0.til 200°C. Eventuelt arbeides under tilsetning av et syrebindende middel som alkalihydroksyder, alkalikarbonater "(kaliumkarbonat), alkalihydrogenkarbonater, alkaliace-tater, jordalkalikarbonater, tertiære aminer (eksempelvis trialkyl-aminer, pyridin) eller alkalialkoholater (natriumetylat).
Man kan også gå frem således at man først i forbindelsen som skal omsettes overfører gruppen som skal acyleres (hydroksygruppen, aminogruppen) i den tilsvarende alkaliforbindelse idet man setter dem i et inert oppløsningsmiddel som dioxan., dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkali-hydrider eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumfor-bindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsettes det acylerte stoff.
Hvis det anvendes den fri syre med formel R-^OH, så
er det nødvendig med dens aktivering ved nærvær av kondensasjons-midler som dicyklohexylkarbodiimid, svovelsyrling-bis-alkylamider (eksempelvis SOlN(CH-j)'2}2), N,N'-karbonyldiim.idazol osv. (Organic Reactions, vo. 12, 1962, s. 205 og 239).
Istedenfor det anførte acyleringsmiddel kan det også anvendes andre i kjemien vanlige kjemisk ekvivalente midler (se eksempelvis også: L.F. og Mary Fieser: "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley und Sons, Inc. New York, 1967, vol. 1,
s. 1303-4 og vol. 2, s. M71). Selvsagt kan i de dannede forbindelser tilstedeværende acylgruppe på kjent måte også igjen avspaltes, eksempelvis med vandig alkali eller alkoholisk alkali-lut (eksempelvis metanolisk KOH) eller eventuelt også ved hjelp av mineralsyrer som saltsyre eller svovelsyre i alkoholisk eller vandig alkoholisk oppløsning ved temperaturer mellom 20 og 100°C.
For'reduksjonen av en eller også to nitrogrupper kommer det spesielt i betraktning katalytisk hydrering. Som kata-lysatorer kommer det på tale eksempelvis: Raney-nikkel, edelmetaller som palladium og platina samt forbindelser herav, med og uten bærer som eksempelvis barium-sulfat, kalsiumsulfat osv. Det lønnser seg å foreta hydreringen av nitrogruppene ved temperaturer mellom 20 og 80°C og et trykk på omtrent 5 _ 50 ato i et oppløsningsmiddel, eksempelvis alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran osv. For den etterfølgende isolering av de reduserte forbindelser kan det i mange tilfelle være av fordel, når ved begynnelsen av blandingen som skal hydreres tilsettes tørkemidler, som vannfritt natrium- eller magnesiumsulfat.
Reduksjonen kan imidlertid også foretas med nasker-ende hydrogen, eksempelvis sink/saltsyre, tinn/saltsyre, jern/saltsyre eller med salter av svovelhydrogen i alkohol/vann ved ca. 70 til ca. 120°C eller med aktivert aluminium i vannholdig eter ved 20 til 40°C eller med tinn(II)-klorid/saltsyre.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen fås vanligvis som racemater. De optisk aktive antipoder får man enten ved anvendelse av optisk aktive utgangsstoffer eller ved racematspaltning over saltene av optisk aktive syrer som eksempelvis: L-(+)-vinsyre, D-(-)-vinsyre, (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, (-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyre, (-)-0,0'-di-p-toluoyl-L-vinsyre, (+)-0,0'-di-p-toluoyl-D-vinsyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre og andre.
Forbindelsen med den generelle formel I kan overføres etter kjente metoder i saltene. Som anioner for disse salter kommer det på tale de kjente og terapeutisk anvendbare syrerester. Eksempler på slike syrer er: H^SOjj, fosforsyre, halogenhydrogen-syrer, etylendiamintetraeddiksyre, sulfaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, metansulfonsyre, guajazulen-sulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, melkesyre, askorbinsyre, glykolsyre, salisylsyre, eddiksyre, propionsyre, glukonsyre, benzosyre, sitronsyre, acetaminoeddiksyre, oksyetan-sulfonsyre.
Fra saltene av forbindelsene kan det på vanlig måte igjen fremstilles de fri baser eksempelvis ved behandling av en oppløsning i et organisk middel, som alkoholer (metanol) med soda eller natronlut.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger resp. medikamenter kan inneholde en eller flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av disse med andre f:armasøytisk virksomme stoffer. Til fremstilling av de farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige far-masøytiske bærere og hjelpestoffer. Legemidlene kan anvendes enteralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, salver, geleer, kremer, pudder, liquida, støvpulver, eller aerosoler. Som liquida kommer det eksempelvis på tale: oljeaktig eller vandig oppløsning eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller olje oppløsninger eller suspensjoner.
Utgangsforbindelser med formel III, hvori Z betyr gruppen -CH2-CH(OH)-CH2-V kan eksempelvis fås på vanlig måte ved omsetning av epiklor- resp. epibromhydrin med det tilsvarende piperazin, som inneholder resten R2 i 4-stilling, i alkohol, fortrinnsvis metanol, under tilsetning av ca. 5 % vann ved 10°C. Reaksjonstiden utgjør eksempelvis J time. Deretter oppvarmes i 30-40°C og omrøres 5 timer.
Forholdet mellom piperazin og hydrazin utgjør eksempelvis 1:1,- 1:5» fortrinnsvis 1:1 - 1:2. Vanninnholdet kan ligge mellom 1 og 10 %, fortrinnsvis 2 og 6 %.
I de således dannede forbindelser kan det ved acylering med en forbindelse R^W under de allerede angitte betingel-ser innføres resten R^. På samme måte er det også mulig innføring av R^ i utgangsforbindelsen med formel II, hvori Y betyr gruppen
-CH2-CH(OH)-CH"2-V. De øvrige utgangsf orbindelser er kjent. Eksempel 1 (+)-l-(3~(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin. 12 g (0,05 mol) 3,4,5-trimetoksyfenoksy-glycidyleter kokes med 9,6 g (0,05 mol) 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin i 100 ml isopropanol 5 timer. Deretter avdestilleres det meste av oppløsningsmidlet og residuet behandles med overskytende isopropanolisk HC1 og dihydrokloridet av l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin utfelles ved tilsetning av dietyleter. Man får 18,4 g (73 % av det teoretiske) som fargeløst krystallinsk stoff, dihydrokloridets smeltepunkt 196-197°C.
3,4,5-trimetoksyfenoksy-glycidyleteren fremstilles eksempelvis som følger: I et egnet reaksjonskar med en innretning til azeo-trop vannutskillelse oppvarmes 18,4 g (0,1 mol) 3,4,5-trimetoksyfenol med 37 g (0,4 mol) epiklorhydrin til koking og i løpet av 30 minutter tildryppes 10 g (0,1 mol) 40 prosentig natronlut,
idet samtidig vannet utskilles azeotropt. Etter avsluttet tilsetning av natronlut lar man det etterreagere ennå en time ved værelsestemperatur, fortynner med ca. 100 ml toluen og frafiltrerer utskilt NaCl. Filtratet fraksjoneres først under normalt trykk-deretter i vakuum. 3,4,5-trimetoksyfenoksy-glycidyleteren fås ved kokepunkt1 Q = 175-l80°C som fargeløs olje.
Utbytte: 19,2 g, tilsvarende 80 % utbytte, referert til trimetoksyfenol.
Fremgangsmåten til fremstilling av fremgangsmåte-produktet kan også gjennom.føres som følger: 0,05 mol natrium-(3,4,5-trimetoksy)-fenolat oppvarmes under tilbakeløp til koking med 0,05 mol 1-(3-klor-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (fremstilt ved omsetning av 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin med epiklorhydrin) i 50 ml dioxan i 8 timer. Etter avkjøling frafiltreres utfelt NaCl og filtratet inndampes. Residuet behandles med isopropanolisk saltsyre og eter og det krystallinske, faste stoff omkrystalliseres fra metanol. Man får 8,2 g (32 % av det teoretiske) (+)-l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin som dihydroklorid med smeltepunkt 194-196°C.
En annen mulighet til gjennomføring av fremgangsmåtene er følgende: En blanding av 0,05 mol 3-(3 ,4 ,5-trimetoksyf enoksy) - r 2-hydroksy-propylbromid, 0,05 mol 1-(2-metoksyfenyl)-piperazin og 0,06 mol trietylamin i 100 ml toluen oppvarmes 5 timer under tilbakeløp til koking. Deretter frafiltreres det utfelte tri-etylammoniumbromid og filtratet inndampes. Residuet opptas i litt isopropanol og med isopropanolisk saltsyre og eter utfelles dihydrokloridet av (+)-1-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyll -4- (2-metoksyf enyl)-piperazin. Man får etter omkrystallisering fra metanol 10,1 g av den rene forbindelse (40 % av det teoretiske), smeltepunkt 195-197°C.
På analog måte som i første avsnitt av eksempel 1 fås av hver gang 0,0'5 mol 3,4,5-trimetoksyf enoksy-glycidyleter og "0,05 mol av en forbindelse med formel III de i tabell 1 opp-førte forbindelser med formel
Eksempel 22 (+)-l-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-(nikotinoyloksy)-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin. 13,0 g (0,03 mol) ( + )-l-( 3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin oppløses sammen med 3,34 g trietylamin (0,033 mol) i 80 ml vannfri benzen og dannes i løpet av 30 minutter med en oppløsning av 4,67 g (0,033 mol) nikotinsyreklorid i 50 ml vannfri benzen. Man etteromrører ennå i 2 timer ved værelsestemperatur og oppvarmer til slutt blandingen ennå en time ved 70-80°C. Etter avkjøling utrystes blandingen flere ganger med vann, ettervaskes med vandig NaHCO^ og vann og den benzeniske fase tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Det faste residuum opptas i dioxan. Etter tilsetning av overskytende isopropanolisk saltsyre og eter får man 13,0 g (67 % av det teoretiske) av ovennevnte forbindelse som trihydroklorid (fargeløse krystaller). Smeltepunkt l87-192°C (under spalting). Eksempel 23 ( + )3-[3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2- ((3,4,5-trimetoksy)-benzoyl-oksyJ-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin ( + )-l- (3~(3 j4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin omsettes analogt eksempel 20 med 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i nærvær av trietylamin. Reaksjons-produktet får man som dihydroklorid. Smeltepunkt 193-195°C (under spalting). Utbytte 38 %. Eksempel 24 (+)-l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-acet-amido-fenyl)-piperazin 4 g (+)-l-(3-(3j4,5-trimetoksyfenoksy-2-hydroksy-propyl)-4-(2-amino-fenyl)-piperazin (monohydroklaid) oppløses i 200 ml dioxan og blandes med 10 ml trietylamin. Deretter tildryppes. under omrøring ved -5°C 0,9 ml acetylklorid. Etter to timers etterreaksjon ved værelsestemperatur filtreres oppløsningen og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Ved tørrsøylekro-matografi på kiselgel,(elueringsmiddel eter-eddikester = 1:1) isoleres den ønskede forbindelse. Omkrystallisering foregår fra aceton-eter.
Utbytte: 50 %. Smeltepunkt 128-130°C.
Som mindre polart biprodukt som kan fås ved økning
av acetylkloridmengden til hovedproduktet fås (+)-1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-acetoksy-propyl)-4-(2-acetamido-fenyl)-piperazin. Smeltepunkt 54°C.
Eksempel 25
( + )-1- i 3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-acetoksy-propyl] -4-(2-' acetoksy-fenyl)-piperazin
6 g (0,0143 mol) ( + )-l-( 3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-hydroksy-fenyl)-piperazin og 2,9 g
(0,0286 mol) trietylamin oppløses i 80 ml absolutt metylenklorid
og blandes ved 0°C dråpevis med en oppløsning av 2,24 g (0,0286 mol) acetylklorid i 20 ml absolutt metylenklorid. Reaksjons-blandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur og det utfelte trietylaminhydroklorid frafiltreres. Deretter avdestilleres opp-løsningsmidlet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra eter/ petroleter. Utbytte: 57 %. Smeltepunkt 70°C.
Eksempel 26
( + )-l-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl) -4-(2-amino-fenyl)-piperazin 6 g (0,124 mol) (+)-l-l3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl)-4-(2-nitro-fenyl)-piperazin hydrogeneres i 300 ml metanol og i nærvær av 0,5 g Pd-C (10 prosentig) ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 94 %. Monohydrokloridets smeltepunkt: l8l-l83°C
Eksempel for racematspalting
(+)-1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (base = forbindelse la) og (-)-l-(3~(3,4,5-trimetoksyf enoksy)-2-hydroksy-propylJ-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin (base = forbindelse lb).
4,32 g (.0,005 mol) av den ifølge eksempel 1 fremstilte racemiske forbindelse oppløses varmt i 80 ml butylacetat og ved 80°C tilsettes porsjonsvis under god omrøring 4,04 g (0,005 mol)
(-)-di-p-toluoyl-L-vinsyre-hydrat, idet allerede den venstredreiende diastereomere saltpar faller ut. Man oppvarmer deretter ennå 10 minutter ved 110°C, lar det avkjøle til 80°C og frafiltrerer ut-fellingen. Saltparet omkrystalliseres fra aceton-dimetylformamid-
bensin ([a]p° - 48,6°, 1% i dimetylformamid) spaltes deretter ved behandling med konsentrert ammoniakk. Basen ekstraheres med eter og ekstraktet inndampes. Det faste residuum omkrystalliseres fra isopropanol: la-base fargeløse krystaller, smeltepunkt 103-104°C, [ct]p° + 7,2° (konsentrasjon 2% i CH^OH) . Ved oppløsning av basen i metanol og blanding med isopropanolisk saltsyre og eter får man dihydrokloridet av forbindelse la i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 189-193°C, [c]^<0>
11,4° (konsentrasjon = 2% i CH^OH).
Filtratet fra saltparutfellingen som inneholder den høyredreiende diastereomere saltpar inndampes i rotasjonsfordamper, hvis viskøse residuum oppslemmes i vann, blandes med konsentrert ammoniakk og med eter ekstraheres herav basen. Den eteriske oppløsning tørkes og inndampes og det faste residuum omkrystalliseres fra isopropanol: lb-base, fargeløse krystaller, smeltepunkt 100-101°C, [a]^° + 11,0 (konsentrasjon = 2% i CH^OH). Eksemp_el_27
(jO-l-[3~(3,4 ,5-trimetoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl] -4-(2-ac etoksy-fenyl)-piperazin
0,03 mol 1-(2-acetoksy-fenyl)-piperazin (råprodukt) og 7,2 g (0,03 mol) 3,4,5Ttrimetoksy-fenoksy-glycidyleter oppp-varmes i 150 ml isopropanol så lenge under tilbakeløp inntil reaksjonen er fullstendig ifølge tynnsjiktkromatografikontroll. Etter oppløsningsmidlets avdestillering fåes ved behandling med isopropanolisk saltsyre hydrokloridet og renses ved omkrystallisering fra isopropanol.
Smeltepunkt l89-191°C. Utbytte 18%.
Det som utgangsstoff anvendte l-[2-acetyloksy-fenylj-piperazin fåes som'følger:
192,8 g (1 mol) 2-metoksyfenylpiperazin, 130 ml
(1,1 mol) benzylklorid og 150 g (1,10 mol) kaliumkarbonat opp-
varmes i 800 ml xylen under tilbakeløp inntil omsetningen er fullstendig ifølge tynnsjiktkromatografikontroll. Det filtreres, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og overføres i hydroklorid på vanlig måte med isopropanolisk saltsyre (utbytte 70%). 60 g (0,2 mol) av det således dannede hydroklorid oppvarmes i 800 ml 63%-ig vandig bromhydrogensyre under tilbake-løp inntil eterspaltingen er fullstendig (tynnsjiktkromatografikontroll). Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og det dannede krystallinske residuum vaskes med eter (utbytte 70%). Fra dihydrobromidet frigjøres den fri base med fortynnet vandig ammoniakk på vanlig måte.
10 g (0,029 mol) av den således dannede fri base
og 15 ml trietylamin avkjøles i 50 ml dioksan til 5°C og blandes dråpevis med 0,032 mol acetylklorid ved en temperatur på maksimalt 10°C. Etter en times omrøring ved 10°C frasuges det utfelte triaminhydroklorid og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. I den dannede oljeaktige frie base avhydrogen-eres uten yttérligere rensing benzylgruppen som følger: 0,04 mol av den frie base oppløses i 150 ml metanol og hydrogeneres i nærvær av 2 g Pd/C 10%-ig ved 50°C og 5 bar. Etter avsluttet hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren og opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum. Det således dannede l-(2-acetoksy-fenyl)-piperazin kan videreomsettes direkte uten ytterligere rensing.
På analog måte som foregående eksempel fåes for
hver gang 0,03 mol 3,4,5-trimetoksyfenoksyglycidyleter og 0,03 mol av tilsvarende piperazinforbindelse de i tabell 2 oppførte forbindelser. Utgangspiperazin-forbindelsen fåes hver gang på analog måte som utgangsforbindelsen i foregående eksempel,'idet i acetyleringstrinnet anvendes i stedet for acetylklorid, hver gang det tilsvarende andre syreklorid (benzoylklorid, cykloheksankarboksylsyreklorid).
Eksempel 30 (-)-l-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-acetoksy-propyl]-4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin. 10 g (0,023 mol) (-)-1-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin suspenderes i 100 ml xylen. Dertil has 10 ml trietylamin og deretter tildryppes langsomt ved værelsestemperatur 9 ml acetylklorid. Oppløsningen hensettes 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres trietylammoniumhydrokloridet og oppløsnings-midlet avdestilleres i vakuum. Det dannede råprodukt renses ved tørrsøylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel kloroform/metanol 98:2). Hydrokloridet fås på vanlig måte ved behandling med isopropanolisk saltsyre og omkrystalliseres fra isopropanol. Hydrokloridets smeltepunkt: 178 - 179°C, utbytte 80%. Eksempel 31 (-)-l-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-(tienyl-(2)-karbonyloksy)-propyl]-4-(2-metoksy-fenyl)-piperazin. 15 g (0,0319 mol) (-)-1-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin-dihydroklorid og 3,3 g trietylamin suspenderes i 100 ml xylen. Umder om-røring blander man dråpevis med 4,7 g (0,0319 mol) tiofen-2-karboksylsyreklorid ved værelsestemperatur. Det videreomrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Deretter avdestilleres det utfelte trietylammoniumhydroklorid og oppløsningen inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i eter og blandes med isopropanolisk HCl. Det dannede dihydroklorid omkrystalliseres fra isopropanol.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 198 - 199°C (Stoffet inneholder 1 mol isopropanol som krystalloppløsningsmiddel). Utbytte: 4 2%.
Analogt ^foregår fremstilling av tilsvarende tienyl-(3)-forbindelse.
Dihydrokloridets smeltepunkt: 193 - 194°C. Utbytte 48%.
Eksempel 32
(-)-l-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-(tienyl-(2)-karbonyl-oksy)-propyl]-4-[2-(tienyl-(2)-karbonyloksy)-fenyl]-piperazin
Man suspenderer 7 g (0,0167 mol) (-)-1-[3-(3,4,5-trimetoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl]-4-(2-hydroksy-fenyl)-piperazin i 100 ml dioksan og 4 ml trietylamin. Under omrør-ing tilsettes ved værelsestemperatur porsjonsvis 5 g (0,034 mol) tiofen-2-karboksylsyreklorid. Etter avsluttet tilsetning omrøres ytterligere i 6 timer og deretter hensettes ved værelsestemperatur. Det dannede trietylammoniumhydroklorid frafiltreres og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det gjen-blivende oljeaktige produkt opptas i 100 ml eter, blandes med isopropanolisk saltsyre til sur reaksjon, og det utfelte hydroklorid frasuges. For rensing omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte: 61%. Hydrokloridets smeltepunkt: 221 - 222°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formelhvori betyr et hydrogenatom, en C2-Cg-alkanoylrest, en Cj-Cg-cykloalkylkarboriylrest, en benzoylrest, en C^-C^-alkoksy-benzoylrest, en nikotinoylrest, en tienylkarbonylrest, en fenylacetylrest eller en C^-C^-alkoksy-fenylacetylrest og R2 betyr en eventuelt med restene FU og R^ substituert fenyl-, naftyl- eller pyridylrest, restene R^ og Rl er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksyl, fluor, klor, brom, nitrogruppen, trifluormetylgruppen, C-^-Cg-alkylrester, C-^-Cg-alkoksyrester, C^-Cg-alkyltiorester, C^-Cg-alkanoylrester, aminogruppen, acylaminogrupper eller acyloksygrupper, idet i de to sistnevnte grupper kan acyl hver gang være en for R^ angitt acylrest samt deres salter,karakterisert ved at en forbindelse med formelomsettes med en forbindelse med formelidet Y og Z hver gang er forskjellige og enten betyr hydrogen eller gruppen -CH2—CH(OR^)-CH2-V og V betyr klor, brom eller jod eller hvis R^ betyr hydrogen kan sammen med denne hydroksygruppe også danne en etylenoksydring og eventuelt reduseres en eller to nitrogrupper til aminogrupper og/eller de dannede forbindelser acyleres med en til resten R-^ svarende syre resp. syrederivat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB14100/77A GB1583372A (en) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO781159L NO781159L (no) | 1978-10-05 |
NO149209B true NO149209B (no) | 1983-11-28 |
NO149209C NO149209C (no) | 1984-03-07 |
Family
ID=10034980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO781159A NO149209C (no) | 1977-04-04 | 1978-04-03 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6038383B2 (no) |
AR (1) | AR222149A1 (no) |
AT (1) | AT360997B (no) |
AU (1) | AU516315B2 (no) |
BE (1) | BE865642A (no) |
CA (1) | CA1124718A (no) |
CH (1) | CH638795A5 (no) |
CS (1) | CS249503B2 (no) |
DE (1) | DE2814168A1 (no) |
DK (1) | DK145225C (no) |
ES (1) | ES468486A1 (no) |
FI (1) | FI69627C (no) |
FR (1) | FR2395264A1 (no) |
GB (1) | GB1583372A (no) |
HU (1) | HU179952B (no) |
MX (1) | MX6120E (no) |
NL (1) | NL7803540A (no) |
NO (1) | NO149209C (no) |
PL (1) | PL112249B1 (no) |
SE (1) | SE435507B (no) |
SU (1) | SU893133A3 (no) |
YU (1) | YU40513B (no) |
ZA (1) | ZA781889B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4335126A (en) * | 1977-03-10 | 1982-06-15 | Degussa Aktiengesellschaft | 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity |
FR2488892A2 (fr) * | 1977-04-04 | 1982-02-26 | Degussa | Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament |
DE2824764A1 (de) * | 1978-06-06 | 1979-12-20 | Hoechst Ag | Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2568878B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-11-21 | Cortial | Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA967965A (en) * | 1968-12-24 | 1975-05-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Aromatic ethers and process for the manufacture thereof |
FR2068051A5 (no) * | 1969-11-26 | 1971-08-20 | Robert Jean | |
CA1012540A (en) * | 1972-06-17 | 1977-06-21 | Sumitomo Chemical Company | 2-propanol derivatives and preparation thereof |
DE2235597A1 (de) * | 1972-07-20 | 1974-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-04-04 GB GB14100/77A patent/GB1583372A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-31 FR FR7809675A patent/FR2395264A1/fr active Granted
- 1978-03-31 YU YU767/78A patent/YU40513B/xx unknown
- 1978-04-01 DE DE19782814168 patent/DE2814168A1/de active Granted
- 1978-04-01 HU HU78DE957A patent/HU179952B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-04-01 PL PL1978205745A patent/PL112249B1/pl unknown
- 1978-04-03 CA CA300,288A patent/CA1124718A/en not_active Expired
- 1978-04-03 ZA ZA00781889A patent/ZA781889B/xx unknown
- 1978-04-03 AU AU34703/78A patent/AU516315B2/en not_active Expired
- 1978-04-03 CH CH354378A patent/CH638795A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 FI FI781009A patent/FI69627C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 ES ES468486A patent/ES468486A1/es not_active Expired
- 1978-04-03 NL NL7803540A patent/NL7803540A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-03 SU SU782596099A patent/SU893133A3/ru active
- 1978-04-03 AT AT233078A patent/AT360997B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 SE SE7803742A patent/SE435507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 DK DK146678A patent/DK145225C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 BE BE6046420A patent/BE865642A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 CS CS782141A patent/CS249503B2/cs unknown
- 1978-04-03 NO NO781159A patent/NO149209C/no unknown
- 1978-04-04 AR AR271686A patent/AR222149A1/es active
- 1978-04-04 JP JP53039626A patent/JPS6038383B2/ja not_active Expired
- 1978-04-04 MX MX786995U patent/MX6120E/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO149209C (no) | 1984-03-07 |
HU179952B (en) | 1983-01-28 |
PL112249B1 (en) | 1980-10-31 |
ES468486A1 (es) | 1979-01-16 |
DK146678A (da) | 1978-10-05 |
SU893133A3 (ru) | 1981-12-23 |
YU40513B (en) | 1986-02-28 |
ATA233078A (de) | 1980-07-15 |
FR2395264B1 (no) | 1980-03-07 |
DK145225B (da) | 1982-10-11 |
FI781009A (fi) | 1978-10-05 |
FI69627B (fi) | 1985-11-29 |
FI69627C (fi) | 1986-03-10 |
PL205745A1 (pl) | 1979-05-07 |
SE7803742L (sv) | 1978-10-05 |
DE2814168A1 (de) | 1978-10-05 |
ZA781889B (en) | 1979-03-28 |
NL7803540A (nl) | 1978-10-06 |
CA1124718A (en) | 1982-06-01 |
AU3470378A (en) | 1979-10-11 |
YU76778A (en) | 1982-10-31 |
BE865642A (fr) | 1978-10-03 |
MX6120E (es) | 1984-11-19 |
JPS53130682A (en) | 1978-11-14 |
NO781159L (no) | 1978-10-05 |
DK145225C (da) | 1983-04-11 |
CS249503B2 (en) | 1987-03-12 |
AR222149A1 (es) | 1981-04-30 |
FR2395264A1 (fr) | 1979-01-19 |
AU516315B2 (en) | 1981-05-28 |
SE435507B (sv) | 1984-10-01 |
AT360997B (de) | 1981-02-10 |
GB1583372A (en) | 1981-01-28 |
CH638795A5 (en) | 1983-10-14 |
JPS6038383B2 (ja) | 1985-08-31 |
DE2814168C2 (no) | 1989-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3781284A (en) | Process for making 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,5-thiadiazoles | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
CS89592A3 (en) | Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof | |
US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
NO159384B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n6-(1-indanyl) adenosin-derivater. | |
NO760054L (no) | ||
NZ207428A (en) | Optionally heterocyclyl-substituted piperidinyl alkyl carboxamides and pharmaceutical compositions | |
DK162284B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner | |
JPS60255760A (ja) | 新規置換ビス‐(4‐アミノフエニル)‐スルホン | |
NO149209B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater | |
US3337568A (en) | Beta hydroxy heterocyclic aryl derivatives of acrylamide | |
US3926961A (en) | Sulphamoylbenzoic acid amides | |
US3476767A (en) | 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes | |
GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
IL43749A (en) | Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them | |
IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
US3821241A (en) | 1-imidazolyl-2-substituted hydroxy propyl amines | |
NZ247787A (en) | Di-substituted phenyl piperazine and piperidine derivatives, medicaments, and precursors | |
US2030373A (en) | Derivatives of thiazole and process of preparing the same | |
US3320269A (en) | beta-amino-alpha-phenoxy-2-stilbazole derivatives | |
US3268533A (en) | 4-aminophenylcyclopropyl ketones | |
US1959392A (en) | Nu-substituted phenyl alkylol amines | |
US3346583A (en) | Disubstituted-a-phenethylamines | |
US3031452A (en) | Derivatives of thiaxanthenone |