DK162284B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner Download PDF

Info

Publication number
DK162284B
DK162284B DK573282A DK573282A DK162284B DK 162284 B DK162284 B DK 162284B DK 573282 A DK573282 A DK 573282A DK 573282 A DK573282 A DK 573282A DK 162284 B DK162284 B DK 162284B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid addition
piperazinyl
butyl
formula
piperidinyl
Prior art date
Application number
DK573282A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162284C (da
DK573282A (da
Inventor
Davis L Temple
Joseph P Yevich
Walter G Lobeck
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK573282A publication Critical patent/DK573282A/da
Publication of DK162284B publication Critical patent/DK162284B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162284C publication Critical patent/DK162284C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i
DK 162284 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-[4-[(4-substituerede-2,6-piperidindion-l-yl)butyl]-l-piperazinyl]-3-cyano-pyridiner med den i krav l's indledning angivne almene formel (I), hvilke forbindelser har anxiolytisk virkning 5 på mennesker.
Beslægtet teknik kan generelt angives ved hjælp af forbindelser af følgende strukturtype: 10 ΓΛγΛ /~\
<c^ X )^^WB
15 hvori n er 4 eller 5, og B er en substitueret eller usubstitueret 2-pyridyl- eller 2-pyrimidylgruppe. Disse og beslægtede forbindelser er fremstillet som psykotrope midler og er beskrevet i:
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972)
Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.717.634 udstedt 20.2.1973 20 Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.907.801 udstedt 23.9.1975 Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.976.776 udstedt 24.8.1976 Temple, et al., USA patentans. nr. 184.677 indleveret 8.9.1980 Anxiolytisk brug af en af de ovennævnte forbindelser (n « 4, B = 2-pyrimidyl), som kaldes buspiron, er omhandlet i USA patentskrift nr.
25 4.182.763. For tiden udføres kliniske studier til støtte for en ansøgning til U.S. Food & Drug Administration for anvendelse af buspiron ved behandling af angstneuroser.
En anden beslægtet gruppe forbindelser, herunder nogle glutarimi-der, hvori dog substituenten B er phenyl eller substitueret phenyl, er 30 omhandlet i:
Wu, et al., USA patentskrift nr. 3.398.151
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969)
Af voksende forskellighed er forbindelsen med følgende struktur, som er omhandlet i GB patentskrift nr. 2.023.594.
O QP
35
DK 162284 B
2
De CNS-aktive forbindelser beskrives som nyttige ved behandling af angst og depression.
En piperidyl forbindel se med følgende struktur blev omtalt af Pollard, et al., i The Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959), 5 men ingen anvendelighed blev anført.
10
Endelig er nogle - ikke nært - beslægtede 3,3-dialkylglutarimider, som vist ved følgende struktur, omtalt af Benica, et al., Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456.
"S _/ 20 1 2 hvori R er Cj-C4 alkyl, og R er H eller Cj-C^ alkyl. Farmakologisk testning af disse glutarimider afslørede ingen nyttig fysiologisk aktivitet af betydning.
25 Fra USA patentskrift nr. 4.305.944 kendes psykotrope forbindelser med formlen o // cn r\o
30 LA_/ w N
'0 i o hvori R og R er hydrogen eller methyl. Det fremgår af nævnte pa-35 tentskrift, at disse forbindelser besidder et dobbelt aktivitetsspektrum, nemlig anxiolytisk og neuroleptisk virkning, da de ved dopaminbindingstesten udviser IC^-værdier, som er mindre end 1000 nM.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en
DK 162284 B
3 anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt serie CNS-aktive forbindelser med anxiolytisk virkning på mennesker.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes forbindelser med den almene strukturformel (I) 5 yc~^o-® (i) og de non-toxiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser overraskende har anxiolytisk virkning uden samtidig 1 2 15 at have neuroleptisk virkning. I ovenstående formel er R og R uafhængigt udvalgt blandt Cj-i^ alkylgrupper. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
De foreliggende forbindelser afviger mest bemærkelsesværdigt fra 20 buspi ron og dets beslægtede analoge ved, at disses spiroal kylen-del er blevet erstattet af geminale dial kylgrupper.
Testning i biologiske modelsystemer har vist, at de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er psykotrope midler med virkninger, der indicerer anxiolytisk virkning.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er beskrevet nærmere nedenfor.
Metoderne B og C foretrækkes til syntese af de omhandlede forbindelser.
DK 162284B
4 >C)-" ' '© 1 5 R2 -¾. / _________* it —®-........................... gi ............. .
1 7 10 I dette skema har R og R de samme betydninger som tidligere anført i forbindelse med formel (I). Symbolet "W" er H eller -(CH2)4-X eller -(CH2)4-N SlH.
'— Θ —vx/—s /—v
Symbolet "Y" er X-(CH2)4-N^N-, 15 eller X. Relationen mellem W og Y er:
Metode nr. a b c
H (Ila) -(CH_). -X -(CH„).-N M
20 hvis W er: 2 4 2'4 n—> ___(Ilb)__(Ile) så er Y: x-(ch2)4~n n- ^s- HN N- x (Illc) (Illa) -· (Illa’) (I-IIb) i 25 :
Symbolet "X" refererer til en passende fraspaltelig gruppe, såsom chlorid, bromid, i odid, sulfat, phosphat, tosyl at eller mesylat.
DK 162284B
s
Metode A
\ύ · o Illa 5 Ila , y® „lO x / N—\ ,.¾. .. øop— 1 .
r2 % ' iua' CN
10 Metode B
* o-p—' 15 ^ b r XXb «lb
Metode C
20 ')CH> * >^> —
R ^ I
o CN
25 tt IIIc
Ile
For metoderne A til C udføres fremgangsmåden fortrinsvis under 30 reaktionsbetingelser, som er egnede til fremstilling af tertiære aminer, ved al kyl ering af sekundære aminer. Reaktanterne opvarmes i en passende organisk væske ved temperaturer fra fortrinsvis ca. 60®C til ca. 150°C i nærværelse af et syrebindende middel. Benzen, dimethyl formamid, ethanol, acetonitril, toluen og n-butylal kohol er foretrukne eksempler på de 35 organiske flydende reaktionsmedier. Det foretrukne syrebindende middel er kaliumcarbonat, men andre uorganiske og tertiære organiske baser kan anvendes, herunder andre alkalimetal- og jordal kalimetal-carbonater, -bicarbonater eller -hydrider, og de tertiære aminer. Alle tre frem /
DK 162284 B
6 gangsmåder er passende beskrevet i ansøgningen fra Temple, et al. og patentskrifterne og artiklerne af Wu, et al., som er anført ovenfor.
De som mellemprodukter anvendte dialkylglutarimider med formel (II) er kommercielt tilgængelige, findes beskrevet i den kemiske litteratur, 5 eller er beskrevet her. Den almene syntese af disse forbindelser er belyst i-skema 1-.------------------------- ... ___________ ______
Skema 1 r1 _u )Γ\ 10 .. ......,........... CN o t
Rl-0.+ 2 A ™3 “x/HL, H + R\/_C02H (Ila) ^ NC ^ ^ CN ° 15 CV) (IV) Φ
20 K1 J
(Ilb)
ElxH° /-Λ O
X Wvti nu
KzA-< W *-1 o (Ile) 1 2
DK 162284 B
7 I dette skema har R , R og X samme betydninger som ovenfor anført.
Den generelle syntese udføres ved omrøring af en afkølet blanding af 1 ækvivalent af ketonen med 2 ækvivalenter ethylcyanoacetat i et inert organisk opløsningsmiddel indeholdende opløst gasformig ammoniak. Efter 5 omrøring af den afkølede reaktionsblanding i 24 til 48 timer opnås 2,4-dicyanoglutarimidproduktet (V), som hydrolyseres i stærk mineral syre til di carboxyl syreproduktet (IV). Dehydrering med eddikesyreanhydrid giver dialkylglutarsyreanhydridet, som igen kan omdannes til dialkylglutar-imidet (Ila) ved behandling med ammoniumhydroxid under dehydrati serende 10 betingelser. Det N-substituerede glutarimid (Ilb) opnås let ved at behandle (Ila) med en passende 1,4-disubstitueret butan, f.eks. 1,4-dibrombutan.
Pyridin-mellemprodukterne (III) er beskrevet i de førnævnte Temple, et al. og Wu, et al. referencer. Selv om disse procedurer kan anvendes 15 til fremstilling af andre pyridin-mellemprodukter, som ikke er specifikt omtalt heri, men som kræves som mellemprodukter i forbindelse med den foreliggende opfindelse, anføres repræsentative synteser af (III) som udførelseseksempler til yderligere eksemplificering. Mellemprodukterne (Illa') og (Hib) opnås let ud fra (IIIc) ved anvendelse af standardme-20 toder, som er vist af Wu, et al. og af Temple, et al., supra. Nogle (IIIc) pyridiner er kommercielt tilgængelige.
Syntese af (III) 8 % '
DK 16 2 2 8 4 B
0(0
5 (Illb) CN
^ o^c°2H OO O"™2 10 HOAc vH2°2
O
,--- lbrr\ overskydende _ . CN ^ pATu „ -OP ^ Qf ‘ CN » (Hib) (IIIc) 0
X/^^X
20 © x-—0-0 ©O~~0
ΓΝ I
w CN
(Illa) (Illa*) 25
Dette synteseskema begynder med en kommercielt tilgængelig amino-nikoti nsyre og forløber via kendte organiske reaktioner via nikotinamidet og sluttelig til pyridi n-mel lemprodukterne.
30 Forbindelserne med formel (I) er nyttige psykotrope midler, der udviser anxiolytisk virkning og svag eller ingen neuro-lepti-sk virkning.
De følgende screen-tests blev anvendt som grundlag for bestemmelse af de psykotrope virkninger af de omhandlede forbindelser.
Disse tests er: 35
DK 162284 B
9 1. Konditioneret undgåelsesreaktion (CAR) hos oralt behandlede, fastende rotter. Disse data blev opnået ved hjælp af de metoder, som er beskrevet i ovennævnte Wu, et al. patentskrifter og publikationer. Afspejler anxiolytisk virkning.
5 2. Dopamin-receptorbindingsprøve, som afspejler antipsyko- tisk aktivitet (Burt, Crease, og Synder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976); Burt, Crease and Synder, Science, 196:326 (1977); Crease, Burt og Synder, Science, 192:481 (1976).
10 3. Apomorphin stereotypi-opførselstest i ikke-fastende rotter, som bestemmer evnen hos centralt aktive forbindelser til at blokere apomorphininduceret stereotyp opførsel. Denne prækliniske test er en indikation for potentiel antipsykotisk effektivitet (Janssen, et al., Arzneimittel-Forsch., 17:841 15 (1966)).
De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser god aktivitet ved test 1 og meget ringe aktivitet ved test 2 .
Endvidere er disse forbindelser inaktive ved orale doser på 200 mg/kg 20 ved rotte-katalepsitesten (Costall og Naylor, Psychopharmacologica, 34:233 (1974)), hvilket betyder lavt potentiel for uønskede extrapyrimi-dale bivirkninger.
Af Tabel I fremgår biologiske data opnået for forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
25 Tabel I
Dopami nreceptorbi ndi ngs-3 CAR prøve H spiperon
Eks.nr. ED5ømg/kg ICgQ nM
7 46 1700 8 73 >1000 35 I henhold til den ved de ovennævnte tests etablerede farmakologiske profil har forbindelserne med formlen (I) lovende potentiel som anxio-lytiske midler.
Udtrykket systemisk administrering som her anvendt refererer til orale, rektale og parenterale (dvs. intramuskulære, intravenøse og sub-40 kutane) veje. I almindelighed vil det blive fundet, når en af de omhand-
DK 162284 B
ίο lede forbindelser administreres oralt, som er den foretrukne vej, at der kræves en større mængde af den aktive bestanddel for at fremkalde den samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt. I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere de fore-5 liggende forbindelser i et koncentrationsniveau, som vi.l fremkalde.effektive* anxiolytiske· virkninger uden at.bevirke nogen skadelige eller uønskede bivirkninger.
Terapeutisk indgives de omhandlede forbindelser i almindelighed som farmaceutiske præparater omfattende en effektiv anxiolytisk mængde af-en· 10 forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater, som indeholder fra ca. 1 til 500 mg af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis, foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vandige eller olieagtige suspensioner, 15 sirupper, eliksirer og vandige opløsninger.
Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler, der kan indeholde konventionelle excipienter, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth eller polyvinyl pyrrol i -don), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calcium-20 phosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumdioxid), disintegreringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formlen (I) i konventionelle farmaceutiske vehikler kan anvendes til parenterale præpa= 25 rater, såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en oliesuspension til intramuskulær injektion. Sådanne præparater med den ønskede klarhed, stabilitet og egnethed til parenteral brug opnås ved at opløse fra 0,1 til 10 vægtprocent af den aktive forbindelse i vand eller en vehikel bestående af en polyvalent alifatisk alkohol, såsom glycerin, 30 propylenglycol, og polyethylenglycoler eller blandinger deraf. Polyethylenglycol erne består af en blanding af ikke-flygtige, normalt flydende polyethylenglycoler, der er opløselige i både vand og organiske væsker, og som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende 35 eksempler 6-9, hvor alle temperaturer er i °C, med mindre andet er anført.
DK 162284 B
11
Syntese af mellemprodukter
Eksempel 1 3-Methyl-3-n-propylglutarimid (Ila)
S
________ (a) 2,4-dicyano-3-methyl-3-n-propylglutarimid (V). - En blanding af 107,8 g (1,25 mol) 2-pentanon, 282,8 g (2,5 mol) ethylcyanoacetat og 650 ml vandfri ethanol indeholdende ca. 45 g opløst ammoniak omrørtes i 48 timer, idet blandingen blev holdt ved 0°C. Det rå produkt fjernedes ved 10 filtrering, genopløstes i varmt vand og opløsningen gjordes sur med kone. HC1, hvilket resulterede i bundfældning af et hvidt fast stof, som isoleredes ved filtrering til opnåelse af 218,7 g (80%) af et materiale, som efter omkrystallisation fra ethanol havde et smeltepunkt på 204-205eC.
15 (b) 3-Methyl-3-n-propylglutarsyre (IV). - Glutarimidet (V) (225 g, 1,02 mol) sattes portionsvis til 480 ml kone. HgSO^. Den resulterende orange opløsning omrørtes i 12 timer og fortyndedes dernæst ved langsom tilsætning af 420 ml 1^0. Udvikling af carbondioxid begyndte straks. Ef-20 ter at tilsætningen af vand var tilendebragt, opvarmedes blandingen gradvist, for at undgå for stærk skumning, til tilbagesvaling. Gasudvikling ophørte efter 5 timers tilbagesvaling, og reaktionsblandingen fortyndedes med 1 liter vand, mættedes med NaCl og ekstraheredes tre gange med 600 ml-portioner af ether. Etherekstrakterne tørredes (Na2S0^), 25 filtreredes og koncentreredes til en rest af gul sirup, som størknede til opnåelse af 88 g af det rå di syre-produkt, smp. 90-92eC.
En 70 g portion (0,37 mol) af denne rå glutarsyre (IV) opløstes i 110 ml eddikesyreanhydrid og til bagesval edes mildt i et tidsrum af 4 timer. Opløsningen koncentreredes til en mørk olie, der destilleredes til 30 et udbytte på 53,2 g (84,5%) af en farveløs sirup med kp. 111°C ved 0,1 mm.
En 10 g (0,06 mol) mængde af denne sirup sattes i små portioner til 120 ml kone. NH^OH. Efter at tilsætningen var tilendebragt, varmedes blandingen til mild tilbagesvaling og omrørtes i 4 timer. Efter afkøling 35 af reaktionsblandingen udfældede en gul olie, som størknede til et glas-agtigt produkt. Krystallisation af det glasagtige produkt fra isopropyl-alkohol gav 8 g (80%) af det rå produkt, smp. 110-112°C (litteratur smp. 115-116°C, Cf: N.S. Benica og C.O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 12
DK 16 2 2 8 4 B
39, p. 451-454 (1950)).
Eksempel 2 N-{4-brombutyl)-3-methyl-3-n-propylgiutarimid (IIb) 5 En blanding af det i eksempel 1 fremstillede produkt (Ila) (25 g, 0,15 mol), 1,4-dibrombutan (33,5 g, 0,15 mol) og KgCOj (40,6 g, 0,29 mol) omrørtes i et tidsrum af 16-timer i 250 ml acetonitril under tilbagesvaling. Det uorganiske faste materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes til en olie, der destilleredes til dannelse af 10 42,5 g (95%) af en lysegul olie, kp. 165-190°C ved 0,09 mm.
Eksempel 3 N-[4-(l-Piperazinyl)but.yll-3,3-dimeth.y1qlutarimid (Ile)
En blanding af N-(4-brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid (20,0 g, 0,07 15 mol) fremstillet ud fra 3,3-dimethylglutarimid under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 2], piperazin (31,0 g, 0,36 mol), ^COg (29,8 g, 0,22 mol) og Kl (o,l g) til bagesval edes i 250 ml acetonitril i 18 timer. Blandingen filtreredes, koncentreredes, og uomsat piperazin fjernedes ved vakuum-sublimering. Resterende materiale destilleredes til opnåelse 20 af 17,2 g (85%) produkt, kp. 170-178eC ved 0,01 mm.
Eksempel 4 8-(2-(3-Cyano)pyridinyl)-8-aza-5-azoniaspiror4.51decanbromid (Illa')
En blanding af l-[2-(3-cyano)pyridinyl]piperazin (37,4 g, 0,2 mol), 25 1,4-dibrombutan (108 g, 0,5 mol) og fint pulveriseret natriumcarbonat (21,2 g, 0,2 mol) i 400 ml isopropanol omrørtes og til bagesval edes i et tidsrum af 16 timer. Den varme reaktionsblanding filtreredes, og filtratet gav ved henstand i stuetemperatur 50 g (80% udbytte) produkt. (Mellemproduktet med åben kæde, 1-(4-brombutyl)-4-(2-(3-cyano)-30 pyridinyl)piperazin (Illa), kan syntetiseres i henhold til metoder, som er beskrevet af Wu et al., USA-patentskrift nr. 3.717.634, eller Pollard et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 24, p. 764-7 (1959)).
Eksempel 5 35 l-(3-Cyano-2-pyridinyl)piperazin (IHb) 2-Chlor-3-cyanopyridin (5,5 g, 0,04 mol) opløstes i 80 ml ethanol (opvarmning), og piperazin (17,2 g, 0,2 mol) forenedes med denne opløsning, hvorefter det hele omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Reak-
DK 162284 B
13 ti onsblandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes til en rest, som deltes mellem Et,,0 og H.,0. Vandlaget gjordes basisk og ekstraheredes med Et20. Et20-ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (MgSO^), koncentreredes til et fast stof, som omkrystalliseredes fra Skellysol ve 5 B til opnåelse af 3,2 g produkt, smp. 102-104eC.
Syntese af produkter (I) I de efterfølgende eksempler er smeltepunkter ukorrigerede, 10 medmindre andet er anført. De kernemagnetiske resonansspektre (NMR) refererer til kemiske skifter (δ) udtrykt som dele pr. million (dpm) i forhold til tetramethylsilan (TMS) som referencestandard. Det angivne relative areal for de forskellige skifteværdier i de H-NMR-spektrale data svarer til antallet af hydrogenatomer i en bestemt funktionel 15 gruppe i molekylet. Arten af skifterne med hensyn til multiplicitet er rapporteret som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), triplet (t), kvartet (q) eller dublet af dubletter (dd). Koblings-intervaller i Hz resulterende fra toppunktsspaltning af tilgrænsende protoner er anført i kantede parenteser. Anvendte forkortelser er DMSO-20 dg (deuterodimethylsul foxid), CDC13 (deuterochloroform) og er i øvrigt konventionelle. De infrarøde spektralbeskrivel ser (IR) omfatter kun bølgeabsorptionstal (cnf*) med en funktionel gruppe af identifikationsvær-di. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Elementæranalyserne er angivet som vægtprocenter.
25
DK 162284B
14
Eksempel 6 2-Γ4-Γ4-(4-Methyl-2,6-dioxo-4-n-propyl-1-pi peri di nyl)butyl] -1 -piperazinyll-3-pyridincarbonitnl
En blanding af N-(4-brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid (3,70 5 g, 0,012 mol), 2-(l-piperazinyl)-3-pyridinylcarbonitril (2,29 g, 0,012 mol), KgCO^ (1,68 g, 0,012 mol) og Nal (0,90 g, 0,006 mol) forenedes i ca. 125 ml acetonitril og til bagesvaledes i 12-18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og koncentreredes i vakuum til en restolie, som deltes mellem chloroform og vand. Chloroformlaget tørredes (MgSO^) og kon-10 centreredes til en olie, som blev optaget i ethylether og omdannet til tosylatsaltet under anvendelse af en minimal mængde acetonitril.
Frafiltrering af tosylatsaltet gav 3,0 g hvidt fast stof, smp. 146,5-149®C.
Analyse beregnet for CgjH^N^'ZCjHgOjS: 15 C, 58,79; H, 6,54; N, 9,27.
Fundet: C, 58,47; H, 6,60; N, 8,98.
NMR (DMSO-dg): 0,86 (3, m); 0,94 (3, s); 1,25 (2, m); 1,56 (6, m); 2,30 (6, s); 2,53 (4, s); 3,19 (4, m); 3,60 (6, m); 4,27 (2, bd [13,0 Hz]); 7,11 (3, m); 7,54 (2, m); 8,16 (1, dd [1,8, 7,5 Hz]); 8,47 (1, ss 20 [1,8, 4,7 Hz]); 9,67 (1, bs); 11,00 (1, bs).
IR (KBr): 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435, 1555, 1620, 1670, 1720, 2230 og 2960 cm-1.
Eksempel 7 25 2-r4-r4-(4,4-Dieth.yl-2,6-dioxo-l-piperidiny1)butyn-l-piperazinyll-3-p.yri di ncarboni tril ,hydrochl orid N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid (3,4 g, 0,012 mol), l-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazin (2,3 g, 0,012 mol), KgCOj (1,7 g, 0,012 mol) og Nal (1,8 g, 0,012 mol) omsattes i acetonitril på den i eksempel 6 30 beskrevne måde. Oparbejdning af produktet som hydrochloridsaltet gav 1,1 g off-white fast stof, smp. 134-139°C.
Analyse beregnet for ^23^33^5^2^1 C, 61,67; H, 7,66; N, 15,64.
Fundet: C, 61,41; H, 7,56; N, 15,54.
35 NMR (DMS0-d6): 0,79 (6, t [7,2]); 1,32 (4, q [7,2]); 1,65 (4, m); 2,55 (4, s); 3,14 (4, m); 3,67 (6, m); 4,28 (2, bd [13,2]); 7,06 (1, dd [4,8, 7,8]); 8,17 (1, dd [1,6, 7,8]); 8,48 (1, dd [1,6, 4,8]); 11,90 (1, bs).
DK 162284 B
15 IR (KBr): 1120, 1360, 1440, 1555, 1585, 1670, 1720, 2210, 2450 og 2965 cm"*.
Eksempel 8 5 2-Γ4-Γ4-(4,4-Di methyl-2,6-di oxo-1-pi peri di nyl) butyl1-1-pi perazi n.yl]-3- pyridincarbonitril,hydrochlondhydrat
Ved anvendelse af fremgangsmåden fra Eksempel 6 gav N-(4-brom-butyl)-3,3-dimethylglutarimid (2,0 g; 0,007 mol), l-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazin (1,4 g; 0,007 mol), K^CO^ (1,1 g; 0,008 mol) og Kl (0,1 g): 1,5 g af et off-white fast stof, smp. 185-190°C (dekomp.)
Analyse beregnet for ^j^gNt^HCl,0,25 H20: C, 56,51; H, 7,02; N, 15,69; Cl, 12,71.
Fundet: C, 56,85; H, 6,89; N, 15,65; Cl, 12,89.
NMR (DMSO-dg): 1,00 (6, s); 1,60 (4, m); 2,56 (4, s); 3,10 (4, m); 15 3,64 (6, m); 4,25 (2, bd [13,o]); 7,06 (1, dd [4,6, 7,5]); 8,17 (1, dd [1,8, 7,5]); 8,50 (1, dd [1,8, 4,6]); 9,50 (1, bs).
IR (KBr): 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, 2212, 2400 og 2960 cm"1.
Følgende produkt med formel (I) kan fremstilles under anvendelse af 20 det passende glutarimid og pyridinylpiperazin ved fremgangsmåden fra eksempel 6.
i J> 25 R ,_// ,-v N—\
0 CN
30
Eksempel R1 9 Et Me

Claims (6)

1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af 2-[4-[(4-substituerede-2,6-piperidindion-l-yl)butyl]-l-piperazinyl3-3-cyano-pyridiner med formel (I) 5 . 'χ3~θρ R \ CN (X) 1 2 15 hvori R og R , som er ens eller forskellige, betegner Cj til C4 alkylgrupper eller non-toxiske, farmaceutisk acceptable syreadditions-salte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter et glutarsyreimid med formel (II) a
20 R1 // x> R2 W o 25 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og W er H, -(CH2)4-X eller -(CH2)4-/^\h, 30 hvori X er en passende fraspaltelig gruppe, med en pyridin med formel (III) (nx)
35 CN 5 DK 162284 B hvori Y er X-(CH2)4-f^ 1 HN^^N~ eller X, hvori X er som anført ovenfor, i en passende organisk væske i nærværelse af et syrebindende middel ved en passende temperatur i et tilstrækkeligt tidsrum til dannelse af den resulterende forbindelse med formel (I), hvorefter om ønsket, den resulterende forbindelse med formel 10 (I) omdannes til et non-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelsen 2-[4-[4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-l-piperidinyl)butyl]-l-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril (la) eller forbindelsen 2-[4-[4-(4,4-diethyl-2,6-15 dioxo-l-piperidinyl)butyl]-l-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril (Ib) eller non-toxiske syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter N-(4-brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid eller N-(4-brombutyl)-3,3-diethylglutarimid med l-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazin, ved tilbagesvaling i en passende organisk væske i et tilstrækkeligt tidsrum i nærvæ-20 relse af et syrebindende middel til opnåelse af den frie base med formel (la) eller (Ib), hvorefter man om ønsket omdanner den frie base (la) til hydrochloridhydratsaltet eller omdanner den frie base (Ib) til hydro-chloridsaltet eller omdanner den frie base (la) eller (Ib) til et andet non-toxisk syreadditionssalt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelsen 2- [4-[4-(4-methyl-2,6-dioxo-4-n-propyl-1-piperidinyl)butylJ-1-pipera-zinyl]-3-pyridincarbonitril (Ic), eller et non-toxisk syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter N-(4-brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid med 2-(l-piperazinyl)-3-pyridinylcarbonitril i nærvæ-30 relse af et syrebindende middel ved tilbagesvaling i en passende organisk væske i tilstrækkelig tid til at give den frie base (Ic), hvorefter den frie base (Ic) om ønsket omdannes til tosylatsaltet eller et andet non-toxisk syreadditionssalt.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man ud fra 35 tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 2-[4-[4-(4,4-dimethyl-2,6- dioxo-l-piperidinyl)butyl]-l-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man ud fra DK 162284 B tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 2-[4-[4-(4,4-diethyl-2,6-dioxo-l-piperidinyl)butyl]-l-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man ud fra 5 tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 2-[4-[4-(4-methyl-2,6-dioxo-4-propy1-l-piperidinyl)butyl]-l-piperazinyl]-3-pyndincarbonitril eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 10 15
DK573282A 1981-12-28 1982-12-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner DK162284C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,689 US4361565A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
US33468981 1981-12-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK573282A DK573282A (da) 1983-06-29
DK162284B true DK162284B (da) 1991-10-07
DK162284C DK162284C (da) 1992-03-16

Family

ID=23308356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK573282A DK162284C (da) 1981-12-28 1982-12-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4361565A (da)
JP (1) JPS58118583A (da)
KR (1) KR880002011B1 (da)
AT (1) AT380880B (da)
AU (1) AU560667B2 (da)
BE (1) BE895505A (da)
CA (1) CA1237722A (da)
CH (1) CH653682A5 (da)
CY (1) CY1378A (da)
DE (1) DE3248138A1 (da)
DK (1) DK162284C (da)
ES (1) ES8402832A1 (da)
FI (1) FI70892C (da)
FR (1) FR2518994B1 (da)
GB (1) GB2114121B (da)
GR (1) GR77101B (da)
HK (1) HK5188A (da)
HU (1) HU190827B (da)
IE (1) IE54620B1 (da)
IT (1) IT1158040B (da)
KE (1) KE3714A (da)
LU (1) LU84562A1 (da)
NL (1) NL8204974A (da)
PT (1) PT76037B (da)
SE (1) SE449748B (da)
SG (1) SG29687G (da)
ZA (1) ZA828546B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387221B (de) * 1980-09-08 1988-12-27 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung des neuen
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
AT387773B (de) * 1983-09-12 1989-03-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
DE69116302T2 (de) * 1990-10-23 1996-05-30 Akzo Nobel Nv 4-[4- oder 6-(Trifluormethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituierte Laktame
CA2097607A1 (en) * 1990-12-24 1992-06-24 Marcel Hibert Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
PT2159226T (pt) * 2007-03-29 2016-12-16 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A7 (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones

Also Published As

Publication number Publication date
DK162284C (da) 1992-03-16
DE3248138A1 (de) 1983-07-07
CA1237722A (en) 1988-06-07
FI824443L (fi) 1983-06-29
CY1378A (en) 1987-08-07
GB2114121A (en) 1983-08-17
KR880002011B1 (ko) 1988-10-12
SE8207426D0 (sv) 1982-12-27
HK5188A (en) 1988-01-29
SE449748B (sv) 1987-05-18
SE8207426L (sv) 1983-06-29
FR2518994A1 (fr) 1983-07-01
FI824443A0 (fi) 1982-12-23
ES518511A0 (es) 1984-03-01
KE3714A (en) 1987-04-16
AU560667B2 (en) 1987-04-16
GR77101B (da) 1984-09-06
ES8402832A1 (es) 1984-03-01
IT1158040B (it) 1987-02-18
BE895505A (fr) 1983-06-28
PT76037A (en) 1983-01-01
LU84562A1 (fr) 1983-09-08
DK573282A (da) 1983-06-29
ZA828546B (en) 1983-09-28
ATA467682A (de) 1985-12-15
IT8249720A0 (it) 1982-12-22
IE823068L (en) 1983-06-28
SG29687G (en) 1987-07-17
PT76037B (en) 1985-12-16
JPS58118583A (ja) 1983-07-14
FI70892B (fi) 1986-07-18
FI70892C (fi) 1986-10-27
CH653682A5 (de) 1986-01-15
NL8204974A (nl) 1983-07-18
GB2114121B (en) 1985-11-27
JPH0567637B2 (da) 1993-09-27
HU190827B (en) 1986-11-28
KR840002826A (ko) 1984-07-21
FR2518994B1 (fr) 1986-09-05
AT380880B (de) 1986-07-25
IE54620B1 (en) 1989-12-20
DE3248138C2 (da) 1992-12-10
AU9108482A (en) 1983-07-07
US4361565A (en) 1982-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162389B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
FI111641B (fi) Menetelmä aryylipiperatsinyyli-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
US4619930A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4305944A (en) N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
CA2516822C (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compound
US4757073A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
US4935424A (en) 4 or 5-(substituted piperazinylalkyl)-2-aminothiazoles as antipsychotic agents
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
US4320131A (en) N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones
US4581357A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
FI76787B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbanyl)-/3-4&#39;-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet.
JPH05345764A (ja) 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
NO872691L (no) Nye nitro-, amino- og aroylamino-n-fenylpyridinaminer.