HU190827B - Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines - Google Patents

Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines Download PDF

Info

Publication number
HU190827B
HU190827B HU824172A HU417282A HU190827B HU 190827 B HU190827 B HU 190827B HU 824172 A HU824172 A HU 824172A HU 417282 A HU417282 A HU 417282A HU 190827 B HU190827 B HU 190827B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazinyl
compound
formula
compounds
butyl
Prior art date
Application number
HU824172A
Other languages
English (en)
Inventor
Davis L Temple
Joseph P Yevich
Walter Lobeck
Original Assignee
Bristol-Myers Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Co,Us filed Critical Bristol-Myers Co,Us
Publication of HU190827B publication Critical patent/HU190827B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 4-helyzetben 2-(3-ciano)-piridil csoporttal szubsztituált új 1-(4-(4,4-dialkil-2,6-piperidindion-1 -il)-butil]-piperazinok előállítására, e vegyületek pszichotonikus hatásának felhasználása céljából.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyülethez hasonló szerkezetűek a (VI) általános képletű, ahol n jelentése 4 vagy 5, B jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-piridil vagy 2-pirimidil egység, vegyületekhez. Ilyen és hasonló vegyületeket már korábban is előállítottak mint pszichotonikus szereket és azokat az alábbi közleményekben leírták.
Wu és munkatársai, Journal of Medicinái Chemistry, 15/5, 477-479 (1972); Wu és munkatársai, 3 717 634 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1973. február 20-án); Wu és munkatársai, 3 907 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1975. szeptember 23-án); Wu és munkatársai, 3 976 776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1976. augusztus 24-én); Temple és munkatársai, 184 667 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva 1980. szeptember 8-án).
A (VI) általános képletű, ahol n jelentése 4, B jelentése 2-pirimidilcsoport, vegyűlet nyugtató hatását mutatták ki Casten és munkatársai és a vegyületet buspirone néven a 4 182 763 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (elfogadva 1980. február 8.) leírták. Jelenleg klinikai vizsgálatokat végeznek buspirone hatóanyaggal, hogy annak ideges neurózis kezelésére való, alkalmazására az Amerikai Egyesült Államok- Élelmiszer és Gyógyszerhatóanyag Hivatala az engedélyt megadja.
A hasonló szerkezetű vegyületek másik csoportját, amelyek között néhány glutárimid szerepel és amelyekben B jelentése fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport, írták le Wu és munkatársai a 3 398 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (elfogadva 1968. augusztus 20án); Wu és munkatársai a Journal of Medicinái Chemistry, 12/4, 876-881 (1969) közleményükben.
Nagyobb mértékben eltér a szerkezete a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületétől a (VII) képletű vegyületnek, amelyet Najer, H. és munkatársai írtak le a 7 921 307 brit szabadalmi bejelentésükben, amit 2 023 954 A (1980. január
3-án közzétett) közzétételi ügyiratban találhatunk meg. Ezek a CNS aktív anyagok mint hatásos nyugtatok és depresszió ellenes hatóanyagok ismertek.
Pollard és munkatársai a Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959)-ben közölt munkájukban leírták a (VIII) képletű vegyületet, de gyógyszerhatására nem közöltek adatokat.
Végül a (IX) általános képletű, 3,3-dialkil-glutárimideket, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, Benica és munkatársai a Journal of the American Pharmaceutical Associaton 1950, 451-456-ban megjelent közleményükben írták le. Farmakológiai vizsgálatuk nem mutatott ki jelentős fiziológiai aktivitást.
A találmány tárgya eljárás új központi idegrendszerre ható (I) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a buspirontól és analógjaitól elsősorban abban különböznek, hogy az azokban található spiro-alkilén gyűrű bennük geminális dialkilcsoporttal van helyettesítve.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai vizsgálata kimutatta, hogy azok pszichotonikus hatásúak, nyugtató és antipszichotikus hatást fejtenek ki.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárásokat a korábban említett 3 907 801 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 184 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták.
Ezek az eljárások módosítva a találmány szerinti vegyületek előállítására is alkalmasak, de nem eredeti eljárások. A találmány szerinti vegyületek előállítására, mint azt az irodalomban jártas kémikusok ismertetik, más módszerek is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket a B eljárás szerjnt állítjuk elő. Ennek során egy (Ilb) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott, és X jelentése alkalmas helyettesíthető csoport, célszerűen brómatom, glutárimidet (Illb) képletű 2-(lpiperazinil)-3-piridin-karbonitrillel szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és kívánt esetben az igy keletkezett (1) általános képletű vegyületet nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy egy keletkezett sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet.
Az eljárást a szekunder aminok tercier aminokká történő átalakítására megfelelő reakciókörülményeknek megfelelő körülmények között kell végrehajtani. A reaktánsokat alkalmas szerves oldószerben 60-150 °C közötti hőmérsékletre melegítjük savmegkötőszer jelenlétében. Előnyösen alkalmazható szerves oldószer lehet a benzol, a dimetilformamid, az etanol, az acetonitril, a toluol, az nbutanol. Előnyösen alkalmazható savmegkötőszer például a káliumkarbonát, de más szervetlen és szerves tercier bázisok, mint alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok, -hidrokarbonátok vagy -hidridek és tercier aminok is alkalmazhatók. Á módszer szerinti eljárást részletesen ismertetik Temple és munkatársai és Wu és munkatársai a fent idézett szabadalmi leírásokban, bejelentésekben és publikációkban. A kiindulási anyagként felhasznált (Ilb) általános képletű dialkil-glutársavimidek kereskedelemben beszerezhetők, illetve a kémiai irodalomban és az alábbiakban leírt módon előállíthatók. Előállításukat az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az 1. reakcióvázlaton R', R2 és X jelentése a fent megadott. A szintézist 1 ekvivalens (XVI) képletű keton és 2 ekvivalens (XVII) képletű ciánecetsavetilészter inért szerves oldószerben készített és oldott gázalakú ammóniát tartalmazó hűtött oldatának keverésével hajtjuk végre. A hűtött reakcióelegyet 24-48 óráig keverjük, és az így kapott (V)
190 827 általános képletű 2,4-diciano-glutárimid terméket erős ásványi sav segítségével hidrolizáljuk, aminek során a (IV) általános képletű dikarbonsavhoz jutunk, amelynek ecetsavanhidrid segítségével történő dehidratálása dialkil-glutársavanhidridet ad termékül. E termék (Ha) képletű glutárimiddé történő átalakításával, amelyet dehidratálás körülményei között ammóniumhidroxiddal végzünk, majd ennek megfelelő 1,4-diszubsztituált-butánnal, például
1,4-dibróm-butánnal való reakciójával a (Ilb) Nszubsztituált glutárimidet, állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyűlet pszichotonikus szerként használható, amely antipszichotikus és nyugtató hatással rendelkezik.
Az alábbi tesztelési eljárásokat alkalmaztuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotonikus hatásának meghatározására.
1. Orálisan kezelt éheztetett patkányok feltételes elkerülési válasza (CÁR). Az adatokat Wu és munkatársai fent idézett szabadalmi leírásaiban és közleményeiben leírt eljárás szerint nyertük.
2. Dopamin receptor kötési kísérlet, ami az antipszichotikus hatást jelzi [(Búrt, Crease és Synder, Molecular Pharmacology, 12 : 800 (1976); Búrt, Crease és Synder, Science, 196 : 326 (1977); Crease, Búrt és Synder, Science, 192 : 481 (1976)].
3. Apomorfin, viselkedési teszt nem koplaltatott patkányokon, ami kimutatja, hogy a központilag hatásos vegyületek mennyiben blokkolják a szokásos apomorfin indukálta viselkedést. Ez a klinika előtti teszt a potenciális antipszichotikus hatás kimutatására [Janssen és munkatársai, ArzneimittelForsch., 77 : 841, (1966).]
A találmány szerinti vegyületek patkányokon a feltételes elkerülési válasz vizsgálatában EDS0 100 mg/kg orális értéket mutattak.
Az IC50 < 1000 mmól érték a [3H] spiperon dopamin receptor kötési kísérletben jó antipszichotikus hatást jelent, míg az ICS0 < 1000 nm anxiolitikus hatásra utal. Ezek az értékek arra utalnak, hogy a találmány szerinti vegyületek emberben is antipszichotikus hatásúak. E vegyületek szelektív pszichotróp (anxiolitikus és/vagy antipszichotikus) hatásúak, mivel jelentős feltételes elkerülési választ váltanak ki, a kataleptikusnál alacsonyabb dózisban. Mivel 200 mg/kg-nál kisebb dózisoknál kataleptikus hatás nem jelentkezett, a találmány szerinti hatóanyagok előnyösebbek, mint a klinikailag használt eddigi anyagok, kevesebb mellékhatásuk miatt. Ugyancsak előnyös az anxiolitikus és antipszechotikus hatás kombinációja bizonyos betegek esetén.
A találmány szerinti néhány vegyűlet hatása:
Példa száma CÁR EDj0 mg/kg [3H] spiperon ICS0 (nM) Katalepszia 5 indukáció EDjo
6 73 1000 > 225
5 46 1700 > 180
4 64 220 250 60
általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik 0,01-40 mg/kg testsúly dózisú hatásos mennyiségét alkalmazzuk. Az alkalmazás alatt a hatóanyag orális, végbélen 5 keresztül vagy parenterális (azaz izomba történő, intravénás és bőr alatti) alkalmazását értjük. Általában azt találtuk, hogy amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot orálisan, azaz a legelőnyösebb úton, alkalmazzuk, a parente1 ° rális adagoláshoz képest nagyobb dózis alkalmazása szükséges ugyanolyan hatás kiváltásához. A klinikai gyakorlatnak megfelelően a hatóanyagot előnyösen olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely antipszichotikus/nyugtató hatású anélkül, hogy 15 bármilyen ártalmas vagy egyéb mellékhatása lenne. Terápiás célokra a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot, illetve ennek gyógy szerészetileg elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti készítmény formában alkalmazzák, amely az 20 (I) általános képletű hatóanyag antipszichotikusan/nyugtatóként hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. Az 1-500 mg aktív hatóanyagot tartalmazó dózisú gyógyszerészeti készítmények előnyösen al25 kalmazhatóak és tabletta, pasztilla, kapszula, por, vizes vagy olajos szuszpenzió, szirup, elixir és vizes oldat formában használják azokat.
Előnyösen alkalmazható orális formák a tabletták vagy kapszulák, amik a szokásos anyagokat, 30 mint kötőanyagokat, (például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragantgumi vagy polivinil-pirrolidon), töltőanyagokat (mint laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kálciumfoszfát, szorbitol vagy glicin), kenőanyagokat (mint magnéziumsztearát, tal35 kum, polietilénglikol, vagy szilíciumdioxid), mállasztóanyag (mint keményítő) és nedvesítő anyagokat (mint nátrium-lauril-szulfát) tartalmaznak. Az (I) általános képletű hatóanyag oldat vagy szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal készült 40 szuszpenzió formáját alkalmazzák parenterális adagolású kiszerelési formaként, vizes oldatot alkalmaznak intravénás injekció és olajos szuszpenziót intramuszkuláris injekció formájában. Ilyen kiszerelési formák, amelyek a parenterális adagolás45 hoz szükséges áttetszőségűek, stabilitásúak és alkalmazhatóságúak, úgy nyerhetők, hogy a hatóanyagot 0,1-10 súly % mennyiségben oldják vízben vagy más hordozóanyagban, amelyek lehetnek: polihidroxi-alifás alkoholok, mint például a glice50 rin, propilénglikolok és polietilénglikolok vagy ezek keveréke. A polietilénglikol nem illékony, normál körülmények között folyékony polietilénglikolok keveréke, amely vízben és szerves folyadékokban egyaránt oldható és átlagos molekulasúlya 55 200-1500 közötti.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. Ahol az nincs megadva, a hőmérséklet értéke °C-ban értendők.
A fenti farmakológiai vizsgálatok eredményei szerint az (I) általános képletű vegyületek ígéretes antipszichotikus/nyugtató szerek. Az emlősök nyugalmi és pszichotikus állapotának javítására az (I) 65
-3190 827
A kiindulási anyagok előállítása
1. példa
3-metil-3~propil~glutárimid
a) 2,4-diciano-3-metil-3-propil-glutárimid
107,8 g (1,25 mól) 2-pentanon, 282,8 g (2,5 mól) ciánecetsav etilészter és 650 ml száraz etanol elegyét, amely körülbelül 45 g oldott ammóniagázt tartalmaz keverünk 48 óráig, miközben hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. A nyersterméket leszűrjük, forró vízben újra feloldjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. Fehér szilárd anyag válik ki, amit leszűrünk. 218,7 g (80%) terméket kapunk, amelyben olvadáspontja, etanolból történő átkristályosítás után 204-205 ’C.
b) 3-Metil-3-propil-glutársav - 225 g (1,02 mól) a) pontban előállított glutárimidet részletekben hozzáadunk 480 ml cc. kénsavhoz. A kapott narancsszínű oldatot 12 órán át keverjük, majd lassan 420 ml vízzel hígítjuk. A széndioxidfejlődés azonnal megindul. A víz adagolása közben a keverék fokozatosan, túlzott habzás nélkül, visszafolyás melletti forrásig melegszik. A gázfejlődés 5 órán át történő visszafolyás melletti forralás után megszűnik, ekkor a reakcióelegyet 1 1 vízzel hígítjuk, nátriumkloriddal telítjük, majd háromszor 600 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk (Na2SO4 felett), leszűrjük és bepároljuk. Sárga megszilárduló szirupot kapunk, 88 g nyers dikarbonsav, amelynek olvadáspontja 90-92 ’C.
g (0,37 mól) fenti nyers dikarbonsavat oldunk 110 ml ecetsavanhidridben és visszafolyás mellett forraljuk 4 órán keresztül. Az oldatot betöményítjük, sötét színű olajat kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk. 53,2 g (84,5%) színtelen szirupot kapunk, forráspontja 111 °C/15,1 Pa.
A szirup 10 g-ját kis részletekben hozzáadjuk 120 ml cc. ammóniumhidroxidhoz. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet visszafolyás mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése során sárga olaj válik ki, ami üvegessé szilárdul. Az üveges anyag izopropanolból történő átkristályosításával 8g (80%) nyers terméket kapunk. Olvadáspont 110-112’C [irodalmi olvadáspont 115-116’C, lásd: N. S. Benica, C. O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 39, 451-454, (1950).]
2. példa
N- ( 4-bröm-butil) -3-metiT3-propil-glutárimid g (0,15 mól) az 1. példában előállított 3-metil3-propil-glutárimid, 33,5 g (0,15 mól) 1,4-dibrómbután és 40,6 g (0,29 mól) káliumkarbonát keverékét 250 ml acetonitrilben visszafolyás melletti forralás közben 16 óráig keverjük. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, a kapott olajat ledesztilláljuk és így 42,5 g (95%) világos sárga olajat kapunk. Forráspont 165-190 °C/13,6Pa.
3. példa
1-(3-ciano-2-piridinil) -piperazin
5,^ g (0,04 mól) 2-klór-3-ciano-piridint oldunk 80 ml etanolban, melegítés közben, majd 17,2 g (0,2 mól) piperazint adunk ehhez az oldathoz és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot víz és etiléter között megosztjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott szilárd maradékot Skellysolve B-ből átkristályosítjuk és így 3,2 g terméket kapunk. Olvadáspont 102-104 ’C.
Az (I) termék előállítása
Az alábbi példákban, hacsak másképp nem jelezzük, a közölt olvadáspontok nem korrigáltak. A mágneses rezonancia adatok tetrametil-szilán (TMS) referenciaanyagra vonatkoztatva (β) értékben vannak megadva ppm egységben kifejezve. A multiplicitás jelzésére széles szingulet (ss), szingulet (s), multiplett (m), dublett (d), triplett (t), kvartett (q) vagy kétszeres dublett (dd) jelölést alkalmazzuk. Az alkalmazott DMS0-d6 (deutero-dimetilszulfoxid), CDClj (deuterokloroform) rövidítések a szokásosan alkalmazottak. Az infravörös színkép (IR) adatai azokat az abszorpciós hullámszámokat (cm1) tartalmazzák, amelyek a funkciós csoportok meghatározása szempontjából jellemzőek. Az IR méréseket káliumbromid (KBr) pasztillában végeztük. Az elemanalízis adatai súlyszázalékbar vannak megadva.
4. példa
2-[4-/4-(4-metil-2,6-dioxo-4-propil-]-piperidinil)butill-I-piperazinilJ-3-piridin-karbonitril
3,70 g (0,012 mól) N-(4-bróm-butil)-3-metil-3propil-glutárimid, 2,29 g (0,012 mól) 2-(l-piperazinil)-3-piridin-karbonitril, 1,68 g (0,012 mól) káliumkarbonát és 0,90 g (0,006 mól) nátriumjodid keverékét körülbelül 125 ml acetonitrilben 12-18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradék olajat víz és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat etiléterben feloldjuk és minimális mennyiségű acetonitrilt alkalmazva, tozilát sóvá alakítjuk. A tozilát só leszűrésével 3,0 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 146,5-149 ’C.
Elemanalízis a C23H33N5O2.2C7H8O3S képlet alapján, számított: C 58,79; H 6,54; N 9,27, mért: C 58,47; H 6,60; N 8,98.
NMR (DMSO-d6): 0,86 (3, m); 0,94 (3, s); 1,25 (2, m); 1,56 (6, m); 2,30 (6, s); 2,53 (4, s); 3,19 (4, m); 3,60 (6, m); 4,27 [2, sd (13,0 Hz)]; 7,11 (3, m); 7,54 (2, m); 8,16 [1, dd (1,8, 7,5 Hz)]; 8,47 [1, dd (1,8, 4,7 Hz)]; 9,67 (1, ss); 11,0 (1, ss).
190 827
IR (KBr): 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435, 1555, 1620, 1670, 1720, 2230, 2960 cm-'.
5. példa
2-[ 4-)4-( 4,4-dietil-2,6-dioxo-l -piperidinil) -butit)1-piperazinil]-3-piridin-karbonitril hidroklorid
3,4 g (0,012 mól) N-(4-bróm-butil)-3,3-dietil- 1 glutárimid, 2,3 g (0,012 mól) l-(3-ciano-2-piridinil)-piperazin, 1,7 g (0,012 mól) káliumkarbonát és
1,8 g (0,012 mól) nátriumjodid elegyét reagáltatjuk acetonitrilben a 6. példában leírt eljárás szerint.
A termék sósavas savaddiciós sóként történő fel- 1 dolgozásával 1,1 g fehér szilárd terméket kapunk. Olvadáspont 134-139 °C.
Elemanalízis a C23H33N5O2.HC1 képlet alapján, számított: C 61,6; H 7,66; N 15,64, mért: C 61,41; H 7,56; N 15,54. 2
NMR (DMSO-d6): 0,79 [6, t(7,2)]; 1,32 [4, q(7,2)]; 1,65 (4, m); 2,55 (4, s); 3,14 (4, m); 3,67 (6, m); 4,28 [2, sd (13,2)]; 7,06 [1, dd(4,8, 7,8)]; 8,17 [1, dd(l,6, 7,8)]; 8,48 [1, dd(l,6, 4,8)]; 11,90 (1, ss).
IR (KBr): 1120, 1360, 1440, 1555, 1585, 1670, 2 1720, 2210, 2450, 2965 cm-1.
6. példa
2-[ 4-)4- ( 4,4-dimetil-2,6-dioxo-l-piperidinil) -butilf
-1 -piperazinil]-3~piridin-karbonitril hidroklorid hidrát
A 6. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk 2,0 g (0,007 mól) N-(4-bróm-butil)-3,3-dimetilglutárimidet, 1,4 g (0,007 mól) l-(3-ciano-2-piridinil)-piperazint, 1,1 g (0,008 mól) káliumkarbonátot és 0,1 g káliumjodidot. 1,5 g fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 185-190 °C (bomlik).
Elemanalízis a C21H29N5O2.1,6 HC1.O.25H2O képlet alapján, számított: C 56,51; H 7,02; N 15,69; Cl 12,71, mért: C 56,85; H 6,89; N 15,65; Cl 12,89.
NMR (DMSO-d6): 1,00 (6, s); 1,60 (4, m); 2,56 (4, s); 3,10 (4, m); 3,64 (6, m); 4,25 [2, sd(13,0)]; 7,06 [1, dd(4,6, 7,5)]; 8,17 [1, dd(l,8, 7,5)]; 8,50 [1, dd(l,8, 4,6)]; 9,5 (1, ss).
IR (KBr): 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, 2212, 2400, 2960 cm’1.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ilb) általános képletű, ahol R* és R2 jelentése a fent megadott, és X jelentése alkalmas helyettesíthető csoport, célszerűen brómatom, glutárimidet (Illb) képletű 2-(l-piperazinil)3-piridin-karbonitrillel szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben az így keletkezett (I) általános képletű vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy egy keletkezett sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2-(4-/4-(4metil-2,6-dioxo-4-propil-1 -piperid inil)-but i 1,/-1 piperazinil]-3-piridin-karbonitril és nem toxikus savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(4-bróm-butil)-3-metil-3-propil-gIutárimidet és 2-(l-piperazinil)-3-piridinil-karbonitrílt reagáltatunk
HU824172A 1981-12-28 1982-12-27 Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines HU190827B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,689 US4361565A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190827B true HU190827B (en) 1986-11-28

Family

ID=23308356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824172A HU190827B (en) 1981-12-28 1982-12-27 Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4361565A (hu)
JP (1) JPS58118583A (hu)
KR (1) KR880002011B1 (hu)
AT (1) AT380880B (hu)
AU (1) AU560667B2 (hu)
BE (1) BE895505A (hu)
CA (1) CA1237722A (hu)
CH (1) CH653682A5 (hu)
CY (1) CY1378A (hu)
DE (1) DE3248138A1 (hu)
DK (1) DK162284C (hu)
ES (1) ES518511A0 (hu)
FI (1) FI70892C (hu)
FR (1) FR2518994B1 (hu)
GB (1) GB2114121B (hu)
GR (1) GR77101B (hu)
HK (1) HK5188A (hu)
HU (1) HU190827B (hu)
IE (1) IE54620B1 (hu)
IT (1) IT1158040B (hu)
KE (1) KE3714A (hu)
LU (1) LU84562A1 (hu)
NL (1) NL8204974A (hu)
PT (1) PT76037B (hu)
SE (1) SE449748B (hu)
SG (1) SG29687G (hu)
ZA (1) ZA828546B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387221B (de) * 1980-09-08 1988-12-27 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung des neuen
AT387773B (de) * 1983-09-12 1989-03-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
ES2084763T3 (es) * 1990-10-23 1996-05-16 Akzo Nobel Nv 4-(4- o 6-(2-trifluormetil piridinil))1-piperazinilalquilo lactamas sustituidas.
WO1992011011A1 (en) * 1990-12-24 1992-07-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
HUE031039T2 (hu) * 2007-03-29 2017-06-28 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company Antihisztamin és antiallergén hatású szer, valamint eljárás az elõállítására

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones

Also Published As

Publication number Publication date
AU560667B2 (en) 1987-04-16
US4361565A (en) 1982-11-30
DK573282A (da) 1983-06-29
IE54620B1 (en) 1989-12-20
FR2518994B1 (fr) 1986-09-05
DK162284C (da) 1992-03-16
FI824443L (fi) 1983-06-29
FI70892B (fi) 1986-07-18
SE8207426L (sv) 1983-06-29
IT1158040B (it) 1987-02-18
IT8249720A0 (it) 1982-12-22
BE895505A (fr) 1983-06-28
CA1237722A (en) 1988-06-07
FI70892C (fi) 1986-10-27
LU84562A1 (fr) 1983-09-08
FI824443A0 (fi) 1982-12-23
ES8402832A1 (es) 1984-03-01
DE3248138C2 (hu) 1992-12-10
CY1378A (en) 1987-08-07
GB2114121A (en) 1983-08-17
ES518511A0 (es) 1984-03-01
JPH0567637B2 (hu) 1993-09-27
DE3248138A1 (de) 1983-07-07
PT76037B (en) 1985-12-16
HK5188A (en) 1988-01-29
AU9108482A (en) 1983-07-07
GR77101B (hu) 1984-09-06
DK162284B (da) 1991-10-07
NL8204974A (nl) 1983-07-18
AT380880B (de) 1986-07-25
ATA467682A (de) 1985-12-15
ZA828546B (en) 1983-09-28
SG29687G (en) 1987-07-17
SE8207426D0 (sv) 1982-12-27
SE449748B (sv) 1987-05-18
GB2114121B (en) 1985-11-27
KE3714A (en) 1987-04-16
CH653682A5 (de) 1986-01-15
PT76037A (en) 1983-01-01
JPS58118583A (ja) 1983-07-14
IE823068L (en) 1983-06-28
KR880002011B1 (ko) 1988-10-12
KR840002826A (ko) 1984-07-21
FR2518994A1 (fr) 1983-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890000566B1 (ko) 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법
NL193283C (nl) 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen.
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
KR920005113B1 (ko) 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.
RU2193561C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение
KR970009728B1 (ko) 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염의 제조방법
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
HU190997B (en) Process for preparing benzisothiazolyl-and benzisoxazolyl-piperazine derivatives
US4367335A (en) Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
US4880930A (en) Psychotropic acyclic amide derivatives
CA2141210A1 (en) Novel piperazine carboxamides
KR940000829B1 (ko) 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법
US20040034036A1 (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
US4456756A (en) Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
HU191869B (en) Process for producing new nicotinamide-1-oxide derivatives of histamine h-2 receptor-blocking activity and pharmaceutical compositions containing them
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
US3433802A (en) 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines
JPS6175A (ja) 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
HU190793B (en) Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
KR790001537B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
JPH05345764A (ja) 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee