DE3248138A1 - 2-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

2-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

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DE3248138A1 DE19823248138 DE3248138A DE3248138A1 DE 3248138 A1 DE3248138 A1 DE 3248138A1 DE 19823248138 DE19823248138 DE 19823248138 DE 3248138 A DE3248138 A DE 3248138A DE 3248138 A1 DE3248138 A1 DE 3248138A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖXCEf* " ^
DR. ING. WOLFRAM BUNTE
REITSTÖTTER. KINZEBACH β, PARTNER POSTFACH 7βΟ. D-βοοο MÜNCHEN A3
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (ΟβΒ) 2 71 65 83 TELEX: OS2152O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
München, 27. Dezember 1982
UNSERE AKTE: M/23 OUR REF:
BETREFF: RE
BRISTOL-MYERS COMPANY
345 Park Avenue, New York 10022
U.S.A.
2-[4-[(4,4-DIALKYL-2.6-PI PERI DINDION-1-YL) BUTYL] 1-PIPERAZINYL]PYRIDINE, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN A3. POSTFACH 78Ο
M/23
Die Erfindung betrifft 1-[4-(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl]piperazine mit 2-(3-Cyano)pyridylsubstituenten in 4-Stellung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Diese Verbindungen weisen brauchbare psychotrope Eigenschaften auf.
Die Verbindungen des Stands der Technik können anhand der folgenden Strukturformel dargestellt werden:
worin η für 4 oder 5 steht und B eine substituierte j oder unsubstituierte 2-Pyridyl- oder 2-Pyrimidylgruppie~ rungen bedeutet. Diese und verwandte Verbindungen stel- j len psychotrope Mittel dar und sind in folgenden Publi- '■ kationen beschrieben. \
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972).
Wu, et al., U.S.tPS 3 717 634.
Wu, et al., U.S.-PS 3 907
Wu, et al., US-PS 3 976 Temple, et al". US1SN 184
M/23 283
Die Verwendung einer dieser Verbindungen, die als Buspiron bezeichnet ist (n = 4, B = 2-pyrimidyl), als Anxiolytikum ist von Casten et al. in der US ~PS 4 182 763 beschrieben. Gegenwärtig werden klinische Untersuchungen durchgeführt, bei denen Buspiron zur Behandlung von Angstneurosen verwendet wird.
Eine weitere verwandte Verbindungsgruppe,, einschließlich einiger Glutarimide, worin der Substituent B jedoch eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, ist in folgenden Publikationen beschrieben:
Wu, et al, US-PS 3 398 151.
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969).
Von geringerer Verwandtschaft sind die von H. Najer et al, GB-Anmeldung 7 921 307, veröffentlicht in GB-PS 2 023 594 A, beschriebenen Verbindungen folgender Struktur:
Diese CNS-aktiven Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen.
Pollard, et al, beschreibt in Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959) ohne Angabe eines VerwendungsZweckes eine Piperidinverbindung folgender Struktur: *
M/23
Schließlich beschreibt Benica, et al., Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950/ 451-456 die nicht sehr nahe verwandten 3,3-Dialky!glutarimide folgender Strukturformel:
1
worin R eine C. bis C .-Alkylgruppe bildet und R ein Wasserstoffatom oder eine C1 bis G.—Alkylgruppe bedeutet. Pharmakologische Tests mit diesen Glutarimiden erbrachten jedoch keine brauchbaren und signifikanten physiologischen Wirkungen.
Gegenstand der Erfindung sind CNS-aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D
Μ/23 281 " "" * ""
und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche
1
Säureadditionssalze. In obiger Formel bedeuten R und R
unabhängig voneinander C. bis C.-Alky!gruppen; Z bedeutet ein Wasserstoff-; Halogen- oder Pseudohalogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe.
10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von Buspiron und dessen Analoga dadurch, daß die Spiroalkylengruppierungen durch geminale Dialkylgruppen ersetzt sind.
15
Tests anhand biologischer Modellsysteme haben erbracht/ daß die erfindungsgemäßen Verbindungen psychotrope Mittel mit anxiolytischer und antipsychotischer Wirkung
sind.
20
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind in der oben erwähnten US-PS 3 907 801 und in der US-SN 184 667 beschrieben. Diese Verfahren können zur Herstellung weiterer, jedoch nicht spezifisch ΔΌ offenbarter erfindungsgemäßer Verbingungen abgewandelt werden. Derartige Verfahrensvariationen zur Herstellung der gleichen Verbindungen auf etwas unterschiedliche Weise sind dem Fachmann offenbar. Die spezifische Erläuterung erfolgt anhand bestimmter Beispiele.
Ein zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbares allgemeines Verfahren, das verschiedene präparative Methoden (A, B und C) umfaßt, ist nachfolgend erläutert. Die Methoden B und C sind bevorzugt.
M/23 281
Allgemeines Verfahren
10
II
III
15 20
1 O
In diesem Reaktionsschema haben R , R und Z die oben an-
r steht für H7 -(CH2) 4-X . Y steht für X- (CH2) 4~ N
© N' N- HN N- oder X.
gegebenen Bedeutungen. W steht für H7 -(CH2J4-X oder -(CH2J4-N NH
Zwischen W und Y besteht folgender Zusammenhang:
Methode A (IHa') B C
when W ist: H (Ha) (Hb) -(CH^-N^JJH .
(lic)
dann ist Y: X-(CH2)4-N N- HN N- X (HIc)
(HIa) (III)
• · β
Μ/23
-Jf
■Χ bedeutet eine geeignete austauschbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
Methode A
Ila
R"
IHa
Methode B
RJ
Hb
Methode C
Hc
η/ Λ /(
IHb
CN
NH +
CN
HIc
μ/23 281 7
Die Verfahrensweisen A bis C führt man unter Reaktionsbedingungen durch, die zur Herstellung tertiärer Amine'
durch Alkylierung von sekundären Aminen geeignet sind. 5
Die Reaktanten werden in einer geeigneten organischen Flüssigkeit bei Temperaturen von ungefähr 60 C bis ungefähr 150 C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Benzol, Dimethylformamid, Äthanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte organische flüssige Reaktionsmedien. Das bevorzugte säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können jedoch auch andere anorganische und organische Basen, einschließlich weiterer Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate,-bicarbonate oder je -hydride und tertiärer Amine, verwendet werden. Alle drei Verfahren wurden ausreichend in der Anmeldung von Temple et al und Wu/ et al in den oben zitierten Patenten und Publikationen beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird und die somit Teil der Erfindung sind.
Die Dialkylglutarsäureanhydrid- oder-Imidzwischenprodukte der Formel II stellen handelsübliche Produkte dar, sind in der chemischen Literatur zu finden oder im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Die allgemeine Synthese dieser Verbindungen ist in Schema 1 erläutert.
M/23
-Z-
β · · to «
Schema 1
10
20
cd
M M
Oi
iS
30
CM O
■ο
CM
!■■ι»
ιΗ / CM
RS BJ
Μ/23 281 -τβ-
1 2
In obigem Schema haben RyR und X die oben angegebenen Bedeutungen. Die Synthese ; erfolgt durch Rühren einer gekühlten Mischung von 1 Äquivalent des Ketons mit 2 Äquivalenten Ethylcyanoacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel/ das gasförmiges Ammoniak gelöst enthält. Nach 24 bis 48-stündigem Rühren der gekühlten Mischung erhält man die 2,4-Dicyanglutarimidverbindung der allgemeinen Formel (V) , die in starken Mineralsäuren zu den DicarbonSäureverbindungen (IV) hydrolysiert werden. Die Dehydratisierung mit Acetanhydrid ergibt die Dialkylglutarsäureanhydridverbindungen (Ha) die durch Behandeln mit Ammoniumhydroxid unter dehydratisierenden Bedingungen in die Dialky!glutarimide (lib) überführt werden Die N-substituierten Glutarimide (lic) erhält man auf einfache Weise durch Behandeln der Verbindungen (lib) mit einem geeigneten 1,4-disubstituierten Butan, beispielsweise 1,4-Dibrombutan.
20
Die Pyridinzwischenprodukte (III) sind in den oben erwähnten Publikationen von Temple,et al. und Wu7 et al. beschrieben. Obwohl diese Verfahren für die Herstellung weiterer Pyridinzwischenprodukte verwendbar sind, welche in obigen Publikationen nicht spezifisch offenbart sind, aber als Zwischenprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlich sind, wird zur weiteren Erläuterung die Synthese von III in Form eines repräsentativen Herstellungsbeispiels beschrieben. Die Zwischenprodukte HIa oder
IHa' und IIIb sind aus IHc leicht unter Anwendung der von Wu, et al. und Temple, et al. aufgezeigten Standardverfahren erhältlich. Einige Pyridine der Formel IHc sind im Handel erhältlich.
M/23 281
1
Synthese von (III)
«o-p1
(III)
Substitution durch (Z)
Z Z
überschüssiges v ΓΝ
/Λ
fc^ Z X
CN
Z
nach Diazotierung ^r^" 2) NH
3 N
HOAc
Piperazin "^N^^ci "PCl1.
(IIIc) . °
,X
•-Ο'
CN
(IIIa> (IHa')
In diesem Formelschema steht Z für ein Halogen- oder
Pseudohalogenatom.
^7- V7- 1 O.-;:::v
M/23 281
9 "»« A Q
Das Verfahren geht aus von einer handelsüblichen Aininonikotinsäure und führt unter Anwendung bekannter organischer Reaktionsstufen über ein Nikotinamid schließlich zu den Pyridinzwischenprodukten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind brauchbare psychotrope Mittel mit antipsychotischer und anxiolytischer Wirkung»
Die nachfolgend beschriebenen Screeningtests bildeten die Grundlage zur Bestimmung der psychotropen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
1. Bedingter Fluchtreflex bei Ratten, die gefastet hatten, nach oraler Verabreichung. Diese Daten wurden gemäß Verfahren erhalten, die in den oben erwähnten Patenten von Wu, et al und den darin zitierten Publikationen beschrieben sind.
2. Dopamin-Rezeptor-Bindungs-Assay, der die antipsychotische Aktivität wiedergibt (Burt, Crease, and Synder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976); Burt, Crease, and Synder, Science, 196:326 (1977)? Crease, Burt, and Snyder, Science, 192:481 (1976).
3. Apomorphin-induziertes stereotypes Verhalten an Ratten, die nicht gefastet hatten, womit die Fähigkeit zentral wirksamer Verbindungen das Apoxnorphininduzierte, stereotype Verhalten zu blockieren, bestimmt wird. Dieser vorklinische Test gibt einen Hinweis auf potentielle antipsychotische Wirksamkeit (Janssen, et al, Arzneimittel-Forschung, 17, 841 (1966)].
3248Ί38
M/23 281 "^"
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesen Tests gute Aktivität. Darüber hinaus sind diese Verbindungen nach Verabreichung oraler Dosen von 200 mg/kg beim Ratten-Katiälepsietest inaktiv [Costall and Naylor, Psychopharmacologica, _3_4, 233 (1974)], was ein geringes Potential ein unerwünschten extrapyramidalen Nebenwirkungen bedeutet.
Entsprechend dem mit Hilfe der obigen Tests bestimmten pharmakologischen Profil sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als potentielle antipsychotische/anxiolytische Mittel zu betrachten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen deshalb zur Verbesserung von Angstzuständen oder psychotischen Zuständen bei Säugetieren, wobei man ihnen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon in einer wirksamen Dosis von ungefähr 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht systemisch verabreicht.
Der hier verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bedeutet Verabreichung auf oralem, rektalem, parenteralern (d.h. intramuskulärem, intravenösem und subkutanem) Weg. Orale Verabreichung ist bevorzugt, wobei festgestellt wurde, daß dabei' im allgemeinen eine größere Menge an Wirkstoff erforderlich ist, um den gleichen Effekt wie nach parenteraler Verabreichung zu erzielen.
in der klinischen Praxis ist es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge zu verabreichen, die wirksame antipsychotische/anxiolytische Effekte zur Folge hat ohne schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen zu verursachen.
M/23 281
-J-
Zur therapeutischen Behandlung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine antipsychotisch/anxiolytisch wirksame Menge wenigstens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen
1Q pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Pharmazeutische Mittel mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 500 mg pro Dosiseinheit sind bevorzugt und werden üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Syrupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen·formuliert»
Bevorzugte Mittel zur oralen Verabreichung liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Exzipientien enthalten, wie Bindemittel (beispielsweise Syrup, Akacia, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel !beispielsweise Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Silica), Disintegrationsmittel (beispielsweise Stärke) und Netzmittel (beispielsweise Natriumlaury!sulfat). Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet man für parenterale Mittel, beispielsweise eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.. Derartige Mittel,, die die erwünschte Reinheit, Stabilität und Anwendbarkeit zur parenteralen Verabreichung aufweisen, werden hergestellt, indem man 0,1 bis 10~Gew.-% Wirkstoff in Wasser
Μ/23 281 -Y^-
oder einem Träger löst, der aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie Glycerin, Propylenglycol, oder PoIyethylenglycolen oder Mischungen davon besteht. Die Polyethylenglycole bestehen aus einer Mischung nichtflüchtiger, üblicherweise flüssiger Polyethylenglycole, die sowohl in Wasser als auch organischen Lösungsmitteln löslich sind und ein Molekulargewicht von ungefähr 00 bis 1500 aufweisen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Wenn nicht angegeben, bedeuten in den nachfolgenden Beispielen alle Temperaturangaben 0C.
Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel 25
S-Methyl-S-n-propylglutarimid (Ha)
(a) 2,4-Dicyano-3-methyl-3-n-propylglutarimid (V)
Eine Mischung von 107,8 g (1,25 Mol) 2-Pentanon, 282,8 g (2,5 Mol) Ethylcyanoacetat und 650 ml wasserfreies Äthanol, das ungefähr 45 g Ammoniakgas gelöst enthält, wird 48 Stunden bei 00C geführt. Das Rohprodukt wird abfiltriert, in heißem Wasser wieder gelöst und die
Lösung mit konzentrierter HCl angesäuert, wobei ein weisser Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Man erhält auf diese Weise 218.7 g (80 %) Produkt, das nach Umkristallisation aus Ethanol einen Schmelzpunkt von
M/23 281
204 bis 2 05^C aufweist.
(b) 3-Methyl-3-n-propyIglutarsäure (IV).
Das Glutarimid (V) (225 g; 1,02 Mol) wird portionsweise zu 480 ml konzentrierter H3SO4 gegeben. Die so erhaltene orange Lösung rührt man 12 Stunden und verdünnt sie dann durch langsame Zugabe von 420 ml H3O. Die Kohlendioxidentwicklung beginnt augenblicklich. Nach beendeter Wasserzugabe wird die Mischung zur Vermeidung übermäßiger Schaumbildung allmählich auf Rückfluß erhitzt. Die Gasentwicklung endet nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird mit einem Liter Wasser, das mit NaCl gesättigt ist, verdünnt und dreimal mit jeweils 600 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet (Na-SO.) , filtriert und eingeengt,' wobei man einen Rückstand in Form eines gelben Sirups erhalt, der fest wird und 88 g roher Dicarbonsäure mit einem Schelzpunkt von 90-920C liefert.
70 g (0,37 Mol) der rohen Glutarsäure (IV) löst man in 110 ml Acetanhydrid und erhitzt die Lösung 4 Stunden unter leichtem Rückfluß. Die Lösung ergibt nach dem Einengen ein dunkles öl, das bei der Destillation 53,2 g (84,5 %) eines farblosen Syrups mit einem Siedepunkt von 111°C/.0,1 mm liefert.
10 g (0,06 Mol) dieses Syrups werden in kleinen Portionen zu 120 ml konz. NH.OH gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung bis zu leichtem Rückfluß erhitzt und 4 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen ' der Reaktionsmischung fällt ein gelbes öl aus, das sich zu einem Glas verfestigt. Kristallisation des Glases aus Isopropanol ergibt 8 g (80 %) Rohprodukt
Μ/23 281 -><r-
mit einem Schmelzpunkt von 110-112 C (Literaturschmelz punkt 115-116°C; siehe N.S. Benica and CO. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc, 39, Seite 451-454 (1950).
BEISPIEL 2 N- (4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid (lib)
Eine Mischung aus der Verbindung Ha, hergestellt gemäß Beispiel 1 (25 g; 0,15 Mol), 1,4-Dibrombutan (33,5g;
!5 =,15 Mol) und K2CO3 (40,6 g; 0,29 Mol) wird 16 Stunden in 250 ml Acetonitril unter Rückfluß gerührt. Die anorganischen Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat zu einem öl eingeengt, das bei der Destillation 42,5 g (95 %) ein leicht gelbes öl mit einem Siedepunkt von 165-190°C/6,09 mm liefert.
BEISPIEL 3
N- [4- (1-PiperazinyDbutyl] -3,3-dimethylglutarimid (lic)
Eine Mischung von N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid (2 0,0 g; 0,07 Mol [hergestellt aus 3,3-Dimethylglutarimid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren]), piperazin (31,0 g; 0,36 Mol), K3CO3(29,8 g; 0,22 Mol); und KJ (0,1 g) werden in 250 ml Acetonitril 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird filtriert, eingeengt und das unumgesetzte Piperazin wird durch Vakuumsublimation entfernt. Der Rückstand ergibt bei
Μ/23 281
der Destillation 17,2 g (85 %) Produkt mit einem Siedepunkt von 170-178°C/0,01 mm.
BEISPIEL 4
^q 8- (2- (3-Cyano) pyridiny])-8-aza-5-azoniaspiro [4,5],decanbromid (HIa')
Eine Mischung von 1-[2-(3-Cyano)pyridinyl]piperazin (37,4 g; 0,2 Mol), 1,4-Dibrombutan (108 g; 0,5 Mol) und fein gepulvertem Natriumcarbonat (21,2 g;0,2 Mol) in 400 ml Isopropanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert. Beim Stehen bei Raumtemperatur ergibt das Filtrat 50 g (80 %) Produkt.
(Das offenkettige Zwischenprodukt, 1-(4-Brombutyl)-4-(2-(3-cyano) pyridinyl)piperazin (IHa) kann gemäß den von Wu, et al, U.S.-PS 3 717 634 oder Pollard et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 24, Seiten 764-767
(1959) hergestellt werden.
-BEISPIEL 5
30
1- (3-Cv.ano-2».pyrldihyl) -piperazin (HIb)
Man löst 2-Chlor-3-cyanopyridin (5,5 g; 0,04 Mol) in 80 ml Äthanol (unter Erwärmen), gibt zu dieser Lösung Piperazin (17,2 g; 0,2 Mol) und rührt die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung
M/23 281
1
wird filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, der zwischen Äther und Wasser verteilt wird. Die Wasserschicht wird alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Skellysolve B umkristallisiert, 3,2 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 102-1040C ergibt.
Andere Zwischenprodukte der Formel IHb können auf ähnliche Weise hergestellt werden/ indem man die entsprechend substituierten 2-Chlor-3-cyanopyridine verwendet. Diese sind im Handel erhältlich, in der chemischen Literatur beschrieben oder können aus Nikotinsäuren oder Nikotinamiden gemäß den oben beschriebenen Reakt ions schemata '.hergestellt werden.
Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelzpunkte, wenn nicht anders angegeben, nicht korrigiert. Die Kernresonanzdaten (NMR) bedeuten chemische Verschiebungen (6) / ausgedrückt als parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die relative Fläche der einzelnen Signale der H-NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome einer bestimmten funktioneilen Gruppe in Molekül. Die Multiplizität : der chemischen Verschiebungen ist angegeben als
breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t), Quartett (q) oder Dublett vom Dublett (dd). Die von der Aufsplittung durch be-
o_ nachbarte Protonen herrührenden Kopplungskonstanten 35
in Hz sind in eckigen Klammern angegeben. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl3(Deuterochloroform) und sind
• η - β ♦
Μ/23 281
ansonsten übliche Abkürzungen. Die Infrarotdaten (IR) betreffen nur solche Wellenzahlen (cm ) , die für die g Identifikation funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gew-r-% angegeben.
BEISPIEL 6
2-[4-[4-(4-Methyl-2,6-dioxo-4-propyl-1~piperidinyl) butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril
Eine Mischung von N- (4-Brombutyl) -3~methyl-3-n-propylglutarimid (3,70 g; 0,012 Mol); 2-(1-piperazinyl)-3-pyridinylcarbonitril (2,29 g; 0,012 Mol); K3CO3 (1,68 g; 0,012 Mol); und NaJ (0,90 g; 0,006 Mol) wird in ungefähr 125 ml Acetonitril 12-18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der zwischen Chloroform und Wasser verteilt wird. Die Chloroformphase wird getrocknet (MgSO^) und zu einem öl eingeengt, das in Ethylather aufgenommen wird und in das Tosylat unter Verwendung einer minimalen Menge Acetonitril überführt wird. Filtration liefert 3,0g des Tosylats in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 146,5-149°C.
Analyse für C23H33N5O2^C7HgO3S:
Berechnet: Gefunden:
C 6 H N 27
58 ,79 6 ,54 9, 98
58 ,47 ,60 8,
M/23 281
NMR (DMSOd6): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,25 (2,m);
1,56 (6,m); 2,30 (6,s); 2,53 (4,s); .; 3,19 (4,m); 3,60 (6,m); 4,27 (2,bd [13,oHz]); 7,11 (3,m); 7,54 (2,m); 8,16 (1,dd [1,8; 7,5 Hz]); 8,47 (1,dd [1,8; 4,7 Hz]); 9,67 (1,bs); 11,00
10
IR (KBr); 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435,
1555, 1620, 1670, 1720, 2230 und 2960 cm"1.
15
BEISPIEL 7
2-[4-[4-(4,4-Diethyl-2,6-dioxo-1-piperidinyl) butyl] -1-piperazinyl]-3-pyridincarbonitrilhydrori ."■>:. chlorid
N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid (3,4 g; 0,012 Mol), 1-(3-Cyano-2-pyridinyl)piperazin (2.3 g; 0,012 Mol), K2CO3 (1,7 g; 0,012 Mol) und NaJ (1,8 g; 0,012 Mol)
werden in Acetonitril gemäß dem inBeispiel 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Aufarbeiten des Produkts unter überführung in das Hydrochlorid ergibt 1,1g Produkt eines gebrochen-weißen Feststoffes mit einem
Schmelzpunkt von 134-139°C.
Analyse für C 23H33N5°2'HC1: c H N
35
Berechnet: Gefunden:
61 /67 7 ,66 15 ,65
61 /41 7 ,56 15 /54
M/23 2
NMR (DMSO-dc)
0,79 (6,t [7,21]; 1,32 (4,q [7,2]; 1,65 (4,m); 2,55 (4,s); 3,14 (4,m); 3,67 (6,m); 4,28 (2,bd [13,2]; 7,06 (1,dd [4,8/ 7,8]); 8,17 (1,dd [1,6; 7,8]); 8,48 (1,dd [1,6/ 4,8]); 11,90
10 IR (KBr) :
1120, 1360, 1440, 1555, 1585, 1670, 1720, 2210, 2450 und 2965 cm"1.
15
BEISPIEL 8
20 25
2-[4-[4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-1-piperidinyl) butyl] -1-piperazinyl)-S-pyridincarbonitrilhydrochlorid-
Hydrat -
Umsetzung von N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid (2,0 g; 0,007 Mol), T- (3-Cyanc—2-pyridinyl)-piperazln (1,4 g; 0,007 Mol), K3CO3 (1,1 g; 0,008 Mol und KJ (0,1 g) gemäß dem in Beispiel 6 angegebenen Verfahren ergibt 1,5 g eines gebrochen-weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 185-1900C (Zersetzung).
30
Analyse für C31H29N5O2-I,6HCl-0,25
Berechnet: Gefunden:
C H 02 N 5 ,69 CL 71
56 ,51 7, 89 1 5 ,65 12, 89
56 ,85 6, 1 12,
NMR (DMSO-dc): ob · ο
1,00 (6,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 3,10 (4,m); 3,65 (6,m); 4,25 (2,bd [13,0]; 7,06 (1,dd [4,6;7,5]); 8,17 (1,dd [1,8; 7,5J); 8,50 (1,dd [1,8; 4,6]); 9,50 (1, bs) .
M/23 281
■um <φ
IR (KBr): 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, 2212, 2400 und 2960 cm"1.
Unter Verwendung der entsprechenden Glutarimide und Pyridinylpiperazine können gemäß den in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
Beispiel
10 11 12 13 14
R Et
n-Bu Et Me Et n-Pr
Me Me Et Me Et Me
5-F
5-Cl
5-CF.
5-F
5-F

Claims (10)

  1. M/23
    Patentansprüche
    Γ 1.Jpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel (I)
    (D
    worin 12
    R und R unabhängig voneinander eine C- bis C^
    Alkylgruppe bedeuten, Z für ein Wasserstoff-, Halogen- oder Pseudohalogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom * oder eine Trifluormethy!gruppe steht und deren nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z für ein 5-Fluoratom steht.
    Μ/23 283 ~2~
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-[4-(4,4-Dimethyl-2/6-dioxo-1-piperidinyl)butyl]-1-piperazinyl] -3-pyridincarbonitril oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-[4- (4,4-Diethyl-2,6-dioxo-1-piperidinyl)butyl]-1-piperazinyl]- 3-pyridincarbonitril oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[4-[4-(4-Methyl-2,6-dioxo-4-propy1-1-piperidinyl)butyl]-1-piperazinyl] -3-pyridincarbonitril oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Glutarsäureimid der allgemeinen Formel (II)
    R1
    (H)
    1 2
    worin R und R die in Anspruch 1 angegebenes Bedeu„._ tungen besitzt und W für H, -(CH~).-X oder
    u 2'4
    /—v
    -(CH ) - N NH steht, wobei X eine geeignete austauschbare Gruppe
    bedeutet, mit einer Pyridinverbindung der
    0 0 0 a
    Μ/23 283
    -3-
    allgemeinen Formel (III)
    N kJ-
    (III)
    worin Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, Y für
    X-(CH2)4-N N-r
    +) N N- ; HN N-,
    oder X steht, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten organischen flüssigen Medium in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer geeigneten Temperatur ausreichend lange umsetzt, und/oder, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt»
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von 2-[4-14-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-1-piperidiny1)butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril (Ia) oder 2-[4-[4-(4,4-Diethyl-2,6-dioxo-1-piperidiny1)butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril (Ib) oder einem nicht-toxischen Säureadditionssalz davon, dadurch
    M/23 283 .-4-
    gekennzeichnet, daß man N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid oder N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid mit 1-(3-Cyano-2-pyridinyl)-piperazin in einem geeigneten organischen flüssigen Medium unter Rückfluß in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausreichend lange zur Reaktion bringt/ wobei man die freie Base von (Ia) oder (Ib) erhält, und anschließend die freie Base von (Ia) in das Hydrochloridhydrat oder die freie Base von (Ib) in das Hydrochlorid oder die freien Basen von (Ia) oder (Ib) in ein anderes nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von 2-[4-[4-(4-Methyl-2/6-dioxo-4-propyl-1-piperidinyl) butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril (Ic) oder einem nicht-toxischen Säureadditionssalz davon/ dadurch gekennzeichnet, daß man N-(4-Brombutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimid mit 2-(1-Piperazinyl)-3-pyridinylcarbonitril in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem geeigneten organischen flüssigen Medium unter Rückfluß ausreichend lange zur Reaktion bringt, wobei man die freie Base von (Ic) erhält, und anschließend die freie Base von (Ic) in das Tosylat oder in ein anderes nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
  9. 9. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenistens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls in Kombination pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.
  10. 10. Mittel nach Anspruch 9, in ^Foxm einer Dosiseinheit zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, dadurch gekennzeichnet,
    M/23 283 ~5~
    daß es einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der Formel (I) in einer wirksamen nichtptoxischen Dosis von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht enthält.
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