CH653682A5 - 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridine. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Gruppe von Verbindungen, welche eine Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem aufweisen, und durch die Verbindungen der Formel I
653 682
Im Vergleich zu Buspiron und seinen verwandten Analogen unterscheiden sich die vorliegenden Verbindungen dadurch, dass ihr Spiroalkylenteil durch geminale Dialkylgrup-pen ersetzt wurde.
Test in biologischen Modellsystemen haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen psychotrope Wirkstoffe sind, welche Reaktionen zeigen, die auf anxiolytische und antipsychotische Wirksamkeiten hindeuten.
Synthetische Methoden, welche zur Herstellung von Verbindung der Formel I verwendet werden können, sind in der oben zitierten U.S. Patentschrift 3 907 801 und in der U.S. Patentanmeldung Serial 184 677 beschrieben. Diese Methoden können angepasst werden indem sie so abgewandelt werden, dass andere Verbindungen, welche durch die vorliegende Erfindung umfasst werden, jedoch nicht ausdrücklich offenbart sind, hergestellt werden können. Varianten dieser Methoden, mit welchen in etwas verschiedener Art die gleichen Verbindungen hergestellt werden können, sind für den Fachmann naheliegend. Bestimmte Beispiele werden zur Erläuterung angegeben.
Ein einheitliches Verfahren, welches die verschiedenen präparativen Methoden (A, B und C), welche verwendet werden können, vereinigt, ist unten angegeben. Zur Herstellung der Zielverbindungen werden die Methoden B und C be-25 vorzugt.
15
20
(X)
30
In dieser Gleichung haben R1, R2 und Z die gleichen 35 Bedeutungen wie sie vorher bei der Definition der Formel I angegeben wurden. W bedeutet, H,-(CH2)4-X oder
-CH2)4-nQ NH. Y bedeutet
40
/—A I X/° \ / \
X-(CH2)4-Nv_yN-,|©/NvJ^-f oderX.
und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen umfasst werden. In der vorstehenden Formel bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander Cj bis C4 Alkyl und Z Wasserstoff, Halogen oder Pseudohalogen, vorzugsweise Fluor, 45 Die Beziehung zwischen W und Y ist die folgende: Chlor oder Trifluormethyl.
Methode
A
B
C
wenn W ist
H (Ila)
-(CH2)a-X (IIb)
- (CH2) 4-N([^)NH (Ile)
dann ist Y
X-(CH2)4-lQN-j^N^>
(Illa) (Illa')
HO
(IIli>)
X (UIC)
65
X bedeutet eine verdrängbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat.
653 682
4
Methode A
R
L A
2. \( NH
jS~l
IIb
®C)-p
CN
Methode B
M
:n n
Methode C
CN
Illb
N
n nh
CN
Ile
Bei den Methoden A bis C wird das Verfahren unter solchen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen verwendet werden. Die Reaktanten werden in einem organischen Lösungsmittel in der Regel auf eine Temperatur von 60-150 °C in Gegenwart eines Säurebindungsmittels erwärmt. Auf organische, flüssige Reaktionsmedien werden
IIIc nen ebenfalls verwendet werden. Alle drei Methoden sind ausreichend beschrieben in der zitierten Patentanmeldung von 45 Temple, et al. und in den zitierten Patentschriften und Artikeln Wu, et al. Sie sind eingangs der Beschreibung angeführt und es wird hiermit in vollem Umfang auf sie Bezug genommen.
Die Dialkylglutarsäureimide der Formel II, die als AusBenzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und 50gangsverbindungen verwendet werden, sind im Handel er-
n-Butanol bevorzugt. Das bevorzugte Säurebindungsmittel ist Kaliumcarbonat, jedoch andere anorganische und tertiäre organische Basen, wie andere Alkali oder Erdalkalimetallcar-bonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine kön-
hältlich, können in der chemischen Literatur gefunden werden, oder sind hierin beschrieben. Die allgemeine Synthese dieser Verbindungen wird durch das Schema 1 erläutert.
0
: O + 2
A
nh.
NC CO„Et-
(Ila)
(V)
(IV)
5
653 682
R
2yw
R 0
(IIb)
?1 r-4
R'
HN~\:
H
NH
(Ile)
Im obigen Schema haben R1, R2 und X die vorher gegebenen Bedeutungen. Die allgemeine Synthese wird durchgeführt durch Rühren einer gekühlten Mischung von einem Equivalent des Ketons mit 2 Equivalenten Ethylcyanoacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel, welches gasförmiges Ammoniak gelöst enthält. Die gekühlte Reaktionsmischung wird während 24 bis 48 Stunden gerührt und anschliessend wird das 2,4-Dicyanoglutarimidprodukt (V) in einer starken Mineralsäure zu Dicarbonsäureprodukt (IV) hy-drolysiert. Durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid wird das entsprechende Dialkylglutaranhydrid erhalten, welches anschliessend durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid unter dehydratisierenden Bedingungen in das Dialkylglutar-imid (IIa) übergeführt werden kann. N-substituiertes Glutar-imid (IIb) wird dann durch Behandlung der Verbindung IIa durch ein 1,4-disubstituiertes Butan, wie 1,4-Dibrombutan,
erhalten. Die anschliessende Umsetzung der Verbindung (IIb) mit Piperazin führt zur Verbindung (Ile). 20 Die Pyridin-Zwischenprodukte (III) sind in den vorher zitierten Druckschriften von Temple, etal. und Wu, etal. beschrieben. Obschon diese Verfahren auch zur Herstellung von anderen Pyridin-Zwischenprodukten, welche nicht spezifisch offenbart sind, verwendet werden können, jedoch als Zwi-25 schenprodukte in der vorliegenden Erfindung notwendig sind, werden repräsentative Synthesen von III als Arbeitsbeispiele zur weiteren Erläuterung angegeben. Die Zwischenprodukte lila oder lila' und Illb sind leicht aus Verbindungen der Formel IIIc unter Verwendung von üblichen Methoden, so wie sie durch Wu, etal. und durch Temple, etal. in den obengenannten Literaturzitaten beschrieben sind, erhältlich. Einige Pyridine der Formel IIIc sind im Handel erhältlich.
Synthese von (III)
_HN—N-
w
CN
Diazotierung ersetzen durch Z
C02H 1) SQC1?
2) NH.
w
N
0
CNH„
mTV<(
Ueberschuss Z an Piperazin
1'
CN
POC1-
N • >C1 PClj (IIIc)
©
/ \ /
^N
HOAc
H2°2
0
CNH,
N
t
0
CN
(lila)
(Illa')
653 682 6
Z bedeutet Halogen oder Pseudohalogen. bit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllmittel (z.B.
Das Syntheseschema beginnt mit einer im Handel erhält- Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder liehen Amminonikotinsäure und führt über bekannte organi- Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyeth-
sche Reaktionen über das Nikotinamid schliesslich zu den Py- ylenglycol oder Siliciumdioxyd), Zerfallsmittel (z.B. Stärke),
ridin-Zwischenprodukten. 5 und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen und
Die Verbindungen der Formel I sind nützliche psychotro- Suspensionen von Verbindungen der Formel I mit üblichen pe Wirkstoffe, welche antipsychotische und anxiolytische Re- pharmazeutischen Hilfsmitteln können als parenterale Zu-
aktionen bewirken. sammensetzungen, wie als wässerige Lösungen für intravenö-
Die folgenden screening tests sind nützlich zur Bestim- se Injektionen oder als ölige Suspensionen für intramuskulöse mung der psychotropen Reaktion der erfindungsgemässen 10 Injektionen vorliegen. Solche Zusammensetzungen, welche
Verbindungen. Diese Tests bestehen aus: die gewünschte Klarheit, Stabilität und Anpassungsfähigkeit
1. Bedingte Vermeidungsreaktion in befestigten Ratten, für den parenteralen Gebrauch aufweisen, werden durch Aufweiche oral behandelt wurden. Die Daten wurden gemäss den lösen von 0,1 % bis 10% (Gewicht) der aktiven Verbindung in Methoden erhalten, welche durch Wu, etal. in den vorher zi- Wasser oder einem Hilfsmittel, welches aus einem mehrwerti-tierten Patenten und Publikationen beschrieben sind. 1S gen aliphatischen Alkohol, wie Glyzerin, Propylenglycol und
2. Die Dopaminrezeptor-Bindungsprobe zur Wiedergabe Polyethylenglycolen oder Mischungen davon besteht, erhal-der antipsychotischen Aktivität (Burt, Crease, und Synder, ten. Die Polyethylenglycole bestehen aus einer Mischung von Science, 196:326 (1977); Crease, Burt und Synder, Science, nicht-flüchtigen, normal flüssigen Polyethylenglycolen, wel-192:481 (1976). che sowohl im Wasser wie auch in organischen Flüssigkeiten
3. Der apomorphin stereotype Verhaltenstest bei nichtbe- 2o löslich sind und welche ein Molekulargewicht von etwa 200 festigten Ratten, welche die Fähigkeit von zentralaktiven Ver- bis 1500 aufweisen.
bindungen bestimmt, das durch apomorphin induzierte, ste- Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung
\ reotype Verhalten zu blockieren. Dieser vorklinische Test ist werden die folgenden Beispiele angegeben.
eine Angabe über die potentielle antipsychotische Wirksamkeit (Janssen, et al., Arzneimittel-Forsch. 17:841 (1966). 25 Synthese von Ausgangsverbindungen
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine gute Herstellung 1
Aktivität in diesem Test. Zusätzlich sind diese Verbindungen 3-Methyl-3-n-Propylglutarimfd ( IIa)
bei oralen Dosen von 200 mg/kg inaktiv im Rattenkatalepsie- (a) 2,4-Dicyano-3-methyl-3-n- propylglutarimid (V). Eine test (Costali und Naylor, Psychopharmacologica, 34:233 Mischung von 107,8 g (1,25 Mol) 2-Pentanon, 282,8 g
(1974), was ein niederes Potential von unerwünschten extra- 30 (2,5 Mol) Ethyl Cyanoacetat und 650 ml wasserfreies Eth-
pyramidalen Nebeneffekten bedeutet. anol mit ungefähr 45 g gelöstem Ammoniakgas wurde wäh-
Gemäss dem pharmakologischen Profil, das durch die rend 48 Stunden bei einer Temperatur von 0 °C gerührt. Das vorher erwähnten Tests erstellt wurde, haben die erfindungs- Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt, in heissem gemässen Verbindungen der Formel I ein vielversprechendes Wasser wieder aufgelöst und konzentrierter HCl aufgelöst. Es
Potential als antipsychotische/anxiolytische Wirkstoffe. Die 35 wurde anschliessend ein weisser Feststoff durch Filtration ab-
erfindungsgemässen Verbindungen können somit zur Verbes- getrennt, welcher 218,7 g (80%) eines Materiales ergab, wel-
serung des anxiolytischen oder psychotischen Zustandes in ches nach Umkristallisation aus Ethanol einen Schmelzpunkt Säugetieren durch eine systemische Verabreichung einer wirk- von 204 bis 205 0 C aufwies.
samen Dosis von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht von Ver- (b) 3-Methyl-3-n-Propylglutarsäure (IV). Das Glutarimid bindungen der Formel I oder von pharmazeutisch annehmba- 40 (V) (225 g, 1,02 Mol) wurde portionenweise zu 480 ml kon-
ren Säureadditionssalzen davon, verwendet werden. zentrierter H2S04 zugegeben. Die erhaltene orangefarbene
Die Verabreichung kann auf oralem, rektalen oder paren- Lösung wurde während 12 Stunden gerührt und dann durch teralem (d.h. intramuskulärem, intravenösem und subkuta- langsame Zugabe von 420 ml H20 verdünnt. Die Kohlendio-
nem) Weg erfolgen. Im allgemeinen bedeutet die orale Verab- xidentwicklung begann unmittelbar. Nach der vollständigen reichung der erfindungsgemässen Verbindungen den bevor- 4S Zugabe von Wasser wurde die Mischung stufenweise erhitzt,
zugten Weg; es ist eine grössere Menge der aktiven Kompo- um ein übermässiges Schäumen zu vermeiden, bis hinauf zum nente erforderlich, um den gleichen Effekt wie eine kleinere Rückfluss. Die Gasentwicklung hörte nach 5 Stunden unter
Menge, die parenteral verabreicht wurde, zu erzielen. In Rückfluss erwärmt auf und die Reaktionsmischung wurde
Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis werden mit 1 Liter NaCl gesättigtem Wasser verdünnt und dreimal die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise in Kon- 50 mit Portionen von 600 ml Äther gewaschen. Die Ätherextrak-
zentrationen verabreicht, welche wirksame antipsychotische/ te wurden getrocknet (Na2S04), filtriert und zu einem gelben anxiolytische Effekte bewirken, jedoch ohne schädliche oder Sirup konzentriert, welcher erstarrt 88 g eines rohen Dicar-
ungünstige Nebenwirkungen. bonsäureproduktes ergab, Schmelzpunkt 90-92 °C.
Zur Therapie werden die erfindungsgemässen Verbindun- Eine 70 g (0,37 Mol) Portion dieser rohen Glutarsäure gen im allgemeinen als pharmazeutische Zusammensetzun- 55 (IV) wurde in 110 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst und wäh-
gen, welche eine wirksame antipsychotisch/anxiolytische rend 4 Stunden mässig unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung
Menge der erfindungsgemässen Verbindung der Formel I wurde zu einem dunklen Öl konzentriert, welches destilliert oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz 53,2 g (84,5%) eines farblosen Sirups ergab, mit einem davon und einen pharmazeutisch annehmbaren T räger ent- Schmelzpunkt vonlll°CbeilOPa.
halten, verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, 60 Eine Menge von 10 g (0,06 Mol) dieses Sirups wurde in welche eine Menge von 1 bis 500 mg der aktiven Komponente kleinen Portionen zu 120 ml konzentrierten NH4OH zugege-
pro Einheitsdosis aufweisen, sind bevorzugt und werden wie ben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung unter
üblich als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Puder, wässerige mässigem Rückfluss während 4 Stunden gerührt. Nachdem oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässerige Lö- die Mischung abgekühlt war, wurde ein gelbes Öl abgeschie-
sungen zubereitet. -65 den, welches zu einem Glas erstarrte. Die Aufkristallisation
Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen in Form dieses Glases aus Isopropylalkohol ergab 8 g (80%)
von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Excipi- eines rohen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 110 bis zientien wie Bindemittel (z.B. Sirupe, Acazia, Gelatine, Sor- 112 °C (Literatur Schmelzpunkt 115 bis 116 °C, N.S. Benica
und C.O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 39, Seite 451-454 (1950) ).
Herstellung 2
N-(4-BrombutylJ-3- methyl-3-n-propylglutarimid (IIb)
Eine Mischung des IIa Produktes, das gemäss Herstellung I hergestellt wurde (25 g, 0,15 Mol), 1,4-Dibrombutan (33,5 g, 0,15 Mol), und K2C03 (40,6 g, 0,29 Mol) wurde während 16 Stunden in 250 ml Acetonitril unter Rückfluss gerührt. Der anorganische Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu einem Öl konzentriert, welches destilliert 42,5 g (95%) eines leicht gelben Öls, Siedepunkt 165 bis 190° bei 9 Pa ergab.
Herstellung 3
N-f 4- ( 1-Piperazinyl) butyl]- 3,3-dimethylglutarimid ( IIa )
Eine Mischung von N-(4-Brombutyl)- 3,3-dimethylglu-tarimid (20,0 g 0,07 Mol; [hergestellt aus 3,3-dimethylglutar-imid unter Verwendung der Herstellung 2], Piperanzin (31,8 g, 0,36 Mol)- K2C03(29,8 g, 0,22 Mol) und KI (0,1 g) wurde in 250 ml Acetonitril während 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde filtriert, konzentriert und das unreagierte Piperazin wurde durch Vakuumsublimation entfernt. Das zurückbleibende Material wurde destilliert, wobei 17,2 g (85%) eines Produktes mit einem Siedepunkt von 170 bis 178 °C bei 10 Pa erhalten wurden.
Herstellung 4
8-[2-(3-CyanoJpyridinyl]- 8-a:a-5-azoniumspiro [4,5Jdecan-Bromidf Illa' j
Eine Mischung von l-[2-(3-cyano)pyridinyl] piperazin (37,4 g, 0,2 Mol), 1,4-dibrombutan (108 g, 0,5 Mol) und fein gepulvertes Natriumcarbonat (21,2 g, 0,2 Mol) in 400 ml Iso-propanol wurde gerührt und während 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die heisse Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei 50 g (80% Ausbeute) des Produktes erhalten wurden.
(Die offenkettige Verbindung l-(4-brombutyl)-4- (2-(3-cy-ano)pyridinyl) piperazin (lila) kann gemäss den folgenden Publikationen synthetisiert werden:
Wu, etal., U.S. Patent 3 717 634 oder Pollard, et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 24, 764-7 (1959) ).
Herstellung 5
l-(3-Cyano-2-pyridinyl) piperazin (IHb)
2-Chlor-3-cyanopyridin (5,5 g, 0,04 Mol) wurde in 80 ml Ethanol unter Erwärmung aufgelöst und Piperazin (17,2 g, 0,2 Mol) wurde zu dieser Lösung gegeben und das Ganze wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem Rückstand aufkonzentriert, welcher zwischen Äther und Wasser verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgS04), zu einem Feststoff konzentriert, welcher aus «Skellysolve B» zu 3,2 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 °C umkristallisiert wurde.
Andere Mb Ausgangsstoffe können ähnlich, durch Auswahl der geeigneten substituierten 2-Chlor-3-cyanopyridine, hergestellt werden. Die letzteren sind im Handel erhältlich, in der chemischen Literatur beschrieben, oder können aus Nikotinsäuren oder Nikotinsäureamiden, wie vorher schematisch dargestellt, hergestellt werden.
Synthese der Produkte I
In den folgenden Beispielen sind die Schmelzpunkte,
wenn nicht anders angegeben, unkorrigiert. Die Kenndaten
7 653 682
der Kernresonanzspektren (NMR), beziehen sich auf chemische Verschiebungen (8) ausgedrückt in «parts per million» (ppm) gemessen gegen Tetramethylsilan (TMS) als Eichsubstanz. Die relativen Angaben, die den verschiedenen Verschie-5 bungen, welche den H NMR Spektraldaten zugeordnet sind, entsprechen der Nummer der Wasserstoffatome eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Feinstruktur der Verschiebungen wird als breites Singlet (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplet (t), Quartet (q) oder Du-10 blett eines Dubletts (dd) angegeben. Die Kopplungskonstanten in Hz, die von der Peakaufspaltung durch benachbarte Protonen herrühren, sind in Klammern angegeben. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulf-oxid), CDC13 (Deuterochloroform), und im übrigen die übli-15 chen. Die Infrarotspektren (IR) betreffen nur die Absorptionswellenzahlen (cm1), welche einen Identifikationswert für funktionelle Gruppen haben. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid hergestellt. Die Elementaranalyse wurde durch Gewichtsprozente angegeben.
20
Beispiel I
2-[4-[4-(4-Methyl-2,6-dioxo-4-propyl-piperidinylj butyl]-l-piperazinyl]- 3-pyridincarbonitril
Eine Mischung von N-(4-Brombutyl)- 3-methyl-3-n-prop-25 ylglutarimid (3,70 g, 0,012 Mol), 2-(l-piperazinyl)- 3- pyri-dincarbonitril (2,29 g, 0,012 Mol), K2C03 (1,68 g, 0,012 Mol) und Nal (0,90 g, 0,006 Mol) wurden in ungefähr 125 ml Acetonitril gegeben und während 12 bis 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und in 30 Vakuum eingeengt bis zu einem zurückbleibenden Öl, welches zwischen Chloroform und Wasser verteilt wurde. Die Chloroformphase wurde getrocknet (MgS04) und zu einem Öl konzentriert, welches in Ethylaether aufgenommen wurde und in das Tosylatsalz umgewandelt wurde unter Verwen-3s dung der kleinstmöglichen Menge von Acetonitril. Die Filtrierung des Tosylatsalzes ergab 3,0 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 146,5 bis 149 °C.
Anal. Ber. für C23H33N502-2C7H803s: C, 58,79; H, 6,54; N, 9,27 Gef.: C, 58,47; H, 6,60; N, 8,98. 40 NMR/DMSO-d6:0,86 (3, m); 0,94 (3, s); 1,25 (2, m); 1,56 (6, m); 2,30 (6, s); 2,53 (4, s); 3,19 (4, m); 3,60 (6, m); 4,27 (2, bd [13, OHz]); 7,11 (3, m); 7,54 (2, m); 8,16 (1, dd [1,8,7,5 Hz]); 8,47 (1, dd [1,8,4,7 Hz]); 9,67 (1, bs); 11,00 (1, bs).
IR(KBr): 815,1010,1030,1120,1165,1225,1350,1435, 45 1555,1620,1670,1720,2230 und 2960 cm"1.
Beispiel 2
2-[4-[4- (4,4-Diethyl-2,6-dioxo-l-piperidinyl) butyl]-l-pipera-zinyl]- 3-pyridincarbonitril Hydrochlorid 50 N-(4-Brombutyl)- 3,3-diethylglutarimid (3,4 g,
0,012 Mol), l-(3-cyano-2-pyridinyl) piperazin (2,3 g, 0,012 Mol), K2C03 (1,3 g, 0,012 Mol) und Nal (1,8 g, 0,012 Mol) wurden in gleicher Weise in Acetonitril umgesetzt wie im vorhergehenden Beispiel 1 beschrieben. Die Aufarbei-55 tung des Produktes als Hydrochloridsalz ergab 1,1g eines weissen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 139 °C.
Anal. Ber. für C,3H33N502HC1: C, 61,67; H, 7,66; N, 15,64, Gef: C, 61,41; H, 7,56; N, 15,54. 60 NMR (DMSO-d6): 0,79 (6, t [7,2]); 1,32 (4, q [7,2]); 1,65 (4, m); 2,55 (4, s); 3,14 (4, m); 3,67 (6, m); 4,28 (2, bd [13,2]); 7,06 (l.dd [4,8,7,8]); 8,17 (l,dd [1,6,7,8]); 8,48 (1, dd [1,6, 4,8]); 11,90 (1, bs.)
IR(KBr): 1120,1360,1440,1555,1585,1670,1720,2210, 65 2450, und 2965 cm 1.
Beispiel 3
2-[4-[4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-l-piperidinyl) butyl]- 1-pi-
653 682
8
perazinyl]3-pyridincarbonitril Hydrochlorid Hydrat
Unter Verwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1 ergaben N-(4-Brombutyl)- 3,3-dimethylglutarimid (2,0 g; 0,007 Mol), l-(3-cyano-2-pyridinyl)- piperazin (1,4 g, 0,007 Mol), K2C03 (1,1g, 0,008 Mol) und KI (0,1 g) ergaben 1,5 g eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 1985 bis 190 °C(Zers.).
Anal. Ber. für C21H,90,1,6HC1-0,25 H,0: C, 56,51; H, 7,02; N, 15,69; Cl, 12,71.
Gef. C, 56,85; H, 6,89; N, 15,65; Cl, 12,89. NMR (DMSO-d6): 1,00 (6, s); 1,60 (4, m); 2,56 (4, s); 3,10 (4, m); 3,64 (6, m); 4,26 (2, bd [13,0]); 7,06 (1, dd [4,6,7,5]); 8,17 (1, dd [1,8,7,5]); 8,50 (1, dd [1,8,4,6]); 9,50 (1, bs).
IR(KBr): 1125,1350,1440,1550,1605,1620,1670,1720, 2212.2400 und 2960 cm"1.
Die folgenden Produkte der Formel I können unter Verwendung der entsprechenden Glutarimide und Pyridinylpipe-
razine gemäss dem Verfahren des Beispiel 6 hergestellt werden.
io Beispiel
R1
R2
Z
4
Et
Me
H
5
n-Bu
Me
5-F
6
Et
Et
5-C1
15 7
Me
Me
5-CF-
8
Et
Et
5-F
9
n-Pr
Me
5-F
Claims (10)
1
(CH2'n n n-b
35
40
(II)
worin R1 und R2 wie oben definiert sind und W Wasserstoff, -(CH2)1r-X oder -(CH2)4-N^ ^NH, worin X eine verdrängbare Gruppe ist, mit einem Pyridin der Formel III
50
D
55
(III)
F-
worin Z wie oben definiert ist, Y X-(CH2)4-N I— \ /~\
€> N N-, HN Jt- oder X bedeutet, wobei X wie oben definiert ist, in einem flüssigen organischen Medium in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umgesetzt wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
60
worin n 4 oder 5 ist und B einen gegebenenfalls substituierten 2-Pyridyl- oder 2-Pyrimidylrest bedeutet. Diese und ähnliche Verbindungen wurden als psychotrope Wirkstoffe synthetisiert und sind beschrieben in
Wu, et al., Journal of Médicinal Chemistry, 15/5,477-479 (1972).
Wu, et al., U.S. Patent No. 3 717 634 Wu, etal., U.S. Patent No. 3 907 801 Wu, etal., U.S. Patent No. 3 976 776 Temple, et al., U.S. Patentanmeldung No. 184 677
Die anxiolytische Verwendung einer der obengenannten Verbindungen (n = 4, B = 2-pyrimidyl), welche unter dem Namen Buspiron bekannt ist, ist aus dem U.S. Patent 4 182 763 bekannt. Laufende klinische Studien sollen die Unterbreitung von Buspiron zur Verwendung bei der Behandlung von Angstzuständen und Neurosen bei der U.S. Food & Drug Administration stützen.
Eine weitere verwandte Gruppe von Verbindungen, welche einige Glutarimide umfassen, in welchen jedoch der Substituent B gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, sind durch die folgenden Druckschriften bekannt: Wu,etal.,U.S.Patent3 398 151 Wu, et al., Journal of Médicinal Chemistry, 12/4,876-881 (1969).
Von zunehmender Verschiedenheit sind die Verbindungen folgender Formel, welches aus der GB-A-2 023 594 bekannt sind.
65
Diese Verbindungen, welche auf das zentrale Nervensystem wirksam sind, werden als nützlich bei der Behandlung von Angst und Depression bezeichnet.
Eine Piperidyl-Verbindung der folgenden Struktur wurde durch Pollard et al. im Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959) beschrieben; es wurde jedoch keine Verwendung angegeben.
o®
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z die Bedeutung Fluor, Chlor oder Trifluormethyl hat.
3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Z 5-Fluor bedeutet.
4.2-[4-[4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-l-piperidinyl) butyl]-l-piperazinyl]- 3-pyridincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
5.2-[4-[4-(4,4-Diethyl-2,6-dioxo- l-piperidinyl)butyl]-1-piperazinyl]- 3-pyridincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
6.2-[4-[4-(4-Methyl-2,6-dioxo-4-propyl- 1-piperidinyl) butyl]-l- piperazinyl]-3- pyridincarbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, welche Zusammensetzung einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel I enthält.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und deren nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass ein Glutar Imid der Formel II
9. Verfahren gemäss Anspruch 8 zur Herstellung von 2-[4-[4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-1 -piperidinyl)butyl]-1 -piperazin-yl]-3-pyperidincarbonitril (Ia) oder 2-[4-[4-(4,4-Diethyl-2,6-dioxo-1 -piperidinyl)butyl]-1 -piperazinyl]-3-Pyridincarboni-tril(Ib) oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethyl-glutarimid oder N-(4-Brombutyl)-3,3-diethylglutarimid mit l-(3-Cyano-2-pyridinyl)- piperazi in einem flüssigen organischen Medium unter Rückfluss und in Gegenwart eines Säurebindungsmittels umgesetzt wird und die erhaltene freie Base gegebenenfalls in das Hydrochloridhydratsalz oder in das Hydrochloridsalz oder in ein anderes nicht-toxisches Säure-ädditionssalz übergeführt wird.
10. Verfahren gemäss Anspruch 8 zur Herstellung von i5 2-[4-[4-(4-Methyl-2,6-dioxo-4- propyl-1-piperidinyl)- but-yl]-l- piperazinyl]- 3-pyridincarbonitril (Ic) oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass N-(4-Brombutyl)- 3-methyl-3-n-propylglutarimid mit 2-(l-Piperazinyl)-3- pyridinylcarbonitril in Gegenwart ei-20 nes Säurebindungsmittels in einem flüssigen organischen Medium unter Rückfluss umgesetzt wird und die erhaltene freie Base gegebenenfalls in das Tosylat oder ein anderes nicht-toxisches Säureadditionssalz übergeführt wird.
30
Es sind Verbindungen der folgenden Formel bekannt: 0
10
Schliesslich werden einige 3,3-Dialkyl-Glutarimide, welche jedoch nicht sehr nahe verwandt sind, durch die folgende Strukturformel dargestellt
N-R
worin R1, C, bis C4 Alkyl und R2, H oder C, bis C4 Alkyl bedeutet. Sie sind in Benica, et al., im Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950,451-456, beschrieben. Pharmakologische Tests dieser Glutarimide ergaben jedoch keine ausgeprägte nützliche physiologische Aktivität.
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