DD215544A5

DD215544A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen

Info

Publication number: DD215544A5
Application number: DD83254486A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; Peter E Cross; John K Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-04
Filing date: 1983-09-02
Publication date: 1984-11-14
Also published as: JPS6222985B2; ES532038A0; DK161700C; IE55904B1; ATE39112T1; YU179985A; YU43659B; YU178583A; EP0106462B1; SU1364237A3; PT77283A; HU191092B; DE3378632D1; CS639583A2; PT77283B; KR880000180B1; PH19166A; SU1378782A3; EP0106462A2; FI80262B

Abstract

1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze zur Verfuegung gestellt, worin R Aryl oder Heteroaryl; R hoch 1 und R hoch 2 jeweils unabhaengig C tief 1 -C tief 4 -Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind; Y -(CH tief 2)tief 2 -, -(CH tief 2)tief 3-, -CH tief 2 CH(CH tief 3) oder -CH tief 2 C(CH tief 3)tief2-; R hoch 3 Wasserstoff oder eine Gruppe ausgewaehlt unter worin R hoch 9 -NH tief 2, -NH mal (C tief1 - C tief 4 -Alkyl), -NH-Aryl oder C tief 1 - C tief 4 -Alkoxy ist, i) -SO tief 2 R hoch 10, worin R hoch 10 -NH tief 2, -N(C tief 1 -C tief 4 -Alkyl)tief 2, Aryl oder C tief 1 -C tief 4 - Alkyl ist, und j) -COR hoch 11, worin R hoch 11 H, Halogenmethyl, -COO(C tief1 - C tief 4 -Alkyl), -CH tief 2 O(C tief 1 - C tief 4-Alkyl), -CH tief 2 O(C tief 1 - C tief 4 -Alkyl), C tief 1 - C tief 4 - Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Morpholino oder 5-Oxo-pyrrolidin-2-yl ist, werden hergestellt. Die Verbindungen sind als anti-ischaemische und anti-hypertensive Mittel brauchbar.

Description

Die, Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung ·.. bestimmter Dihydropyridine, insbesondere bestimmter 1,4-Dihydropyridine mit einer gegebenenfalls substituierten Piperazinylgruppe in einer in 2-Stellung stehenden Seitenkette, die als anti-ischämische und anti-hypertensive Mittel brauchbar sind.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen reduzieren die Bewegung von Calcium in die Zelle und vermögen so die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, die, wie angenommen wird, durch eine Ansammlung von intrazellulärem Calcium Unter ischämischen Bedingungen verursacht wird. Zu starkes Einfließen von Calcium während der Ischämie kann eine Reihe zusätzlicher schädlicher Wirkungen haben, die das ischämische Myokard weiter gefährden würden. Dazu gehören weniger wirksame Sauerstoffnutzung für die ATP-Produktion, ^%die Aktivierung der Mitochondrien-Fettsäureoxidation und möglicherweise die Förderung der Zellnekrose. So sind die Verbindungen brauchbar bei der Behandlung oder

Verhinderung einer Vielzahl von Herzzuständen, wie Angina pectoris, Herzarrhythmien, Herzanfällen und Herzhypertrophie. Die Verbindungen besitzen auch gefäßerweiternde Aktivität, da sie das Einfließen von Calcium in Zellen des Gefäßgewebes. hemmen können, und sie sind somit, auch als Antihypertensiva und zur Behandlung von Koronarvasospasmen brauchbar.

Erfindungsgemäß werden neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel , . .;' .-. .'.

HR R-OOC _ N<" COOR²

I¹OOC JX*

CH-O-Y-N N-R H ^

— (D

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Verfügung gestellt, worin R Aryl oder Heteroaryl;

1 2

R und R jeweils unabhängig C₁-C··.—Alkyl

oder 2-Methoxyethyl sind;

Y - (CH₂)₂-, - (CH₂)₃-, -CH₂CH(CH₃) oder

R Wasserstoff oder eine Gruppe ausgewählt ' unter ~ ^;:- .

a) -C-NHR⁴

.· .-. 11 . · .

"' '' '4 '· '

worin R H, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl,

-COO (C₁-C₄-Al]CyI) , -CH₂COO (i-C₄-Alkyl), Aryl, -SO₂-Aryl oder Heteroaryl und XO oder S ist,

Il

c) -C-R⁵

N. CN

— "3. —.

worin R⁵ 1-Pyrrolidinyl, -NH₂, -NH(Cj-C^

; -N(C₁-C₄-Alkyl)₂ Oder -NH(CH₂)₂N(C₁-C₄"Alkyl)

d) -C-NH(C₁-C.-Alkyl) , " «

worin R C -C^-Alkyl oder Aryl ist,

e) -C-NHR⁷ ,

Il

NH

worin R⁷ -CONH (C₁-C₄-AlHyI) oder -CÖO (C₁-C₄-Al]CyI) ist, • f) -C-NH.CO (C₁-C₄- Alkyl),

g) -C=N.R

worin R⁸ -CN, -SO₂(C₁-C₄-Alkyl) oder -.SO₂-Aryl ist,

h) -CH₂CO-R⁹, worin R⁹>NH₂, -NH.(C₁-C₄-Alkyl), -NH-Aryl oder C₁-C₄-AIkOXy ist,

i

i) -SO₂R¹⁰, worin R¹⁰ -NH₂, -N(C₁-C₄-AlKyI)₂, Aryl oder C-.-C₄-Alkyl ist, und

j) -COR¹¹, worin R¹¹ H, Halogenmethyl, -COO(C₁-C₄-

Alkyl) , -CH₂O(C₁-C₄-AIkYl), -CH₂CO(C₁-C₄-AIkYl), · .' ' C₁-C₄-AIkOXy, Aryl, Heteroaryl, Morpholino oder 5-Oxo-pyrrolidin-2-yl ist.

Die Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren Asymmetriezentren kommen als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren vor,

. .' \ . '

und solche Paare oder einzelnen Isomeren können nach physikalischen Methoden trennbar sein, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren der freien Basen oder geeigneter Salze oder durch Chromatographie der freien Basen. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Gemische, als racemische Gemische oder als getrenn-

-A-

te, optisch aktive isomere d- und 1-Formen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die sich mit Säuren bilden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Süccinat und Tartrat.

Der Begriff "Aryl", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, umfaßt Phenyl und substituiertes Phenyl, z.B. durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Nitro, Halogen, C₁-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Trifluormethyl, (Cj-C₄-AIkOXy)-carbonyl und Cyano. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.

Der Begriff "Heteroaryl", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, und umfaßt z.B. Benzofuranyl; Benzothienyl,· Pyridyl, gegebenenfalls monosubstituieft durch Methyl oder Cyano,· Quinolyl/ Benzoxazolyl; Benzthiazolyl/ Furyl; Pyrimidinyl/ Thiazolyl/ 2,1 ,3-Benz-oxadiazol-4-yl,· 2,1, 3-Benzthiadiazol-4-yl und gegebenenfalls durch Halogen oder C.-C.-Alkyl monosubstituiertes Thienyl. Die bevorzugten Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Furyl und Thiazolyl.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Alkyl- und Alkoxygruppen mit drei"oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt sein.

R ist vorzugsweise Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Halogenatome oder eine einzelne CF„-Gruppe, oder es ist 1- oder 2-Naphthyl. Die bevorzugteren Arylgruppen R -sind 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2, 6-Dichlorphenyl, 1-Naphthyl, 3-Chlorphenyl und 2-Fluorphenyl.

R ist vorzugsweise CH_. ^k

R is.t vorzugsweise C₂H₅. Y ist vorzugsweise - (C^) ₂~ ν '

3 4 4

R ist vorzugsweise -GONHR , worin R H oder Cj-C.-Alkyl ist.

Bei den bevorzugten Einzelverbindungen ist R 2,3-Dichlorphenyl, R¹ ist CH₃, R² ist C₂H₅, Y ist - (CH₂)₂~, und R³ ist'-CONH₃ ^-

oder -CONHCH₃. j

Die Verbindungen der Formel (I) können nach einer Reihe von Wegen hergestellt werden, dazu gehören folgende:

(1) Verbindungen der Formel (I), worin R H ist, können durch Entfernen einer geeigneten Schutzgruppe aus dem entsprechenden N-geschützten Piperazin-Derivat hergestellt werden, d.h.:

ι·.· · · * ^H

• R 0OC H <

Schutzgruppe Q ;'

CH ""^N ""^ CH₀OYN N-Q i ' _,

(ID !.

Bevorzugte Schutzgruppen sind Benzyl, 4-Chlorbenzyl (beide durch Hydrieren abspaltbar) und Trityl (durch Säure abspaltbar).

Die¹N-geschützten Piperazine sind in herkömmlicher Weise erhältlich. Die N-Benzyl- und N-(4-Chlorbenzyl)-Derivate sind z.B. in der eigenen Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0060674 beschrieben und beansprucht, deren Offenbarungsgehalt durch diese Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.

Wege zu diesen Ausgangsmaterialien sind wie folgt:

a) Hantzsch'sche Synthese:

^ COOF R 00C^

ι. + RCHO + . I Wärme y (H)

CH₃

Entweder werden der Ketoester und der Aldehyd zuerst zusammen erhitzt und dann das Crotonat zugesetzt, oder alle drei Reaktionskomponenten werden zusammen erwärmt, wie dem Fachmann bekannt oder

R . ' ' . /

τ ' 2

R 0OC CH ^, COOR

Wärme _(II)

NH₂ CH₂OYN NQ

Im allgemeinen wird das Crotonat in situ durch Umsetzen des entsprechenden Acetoacetats

COOR

CH₇OYN NQ \ /

mit Ammoniumacetat, wie dem Fachmann bekannt, hergestellt.

3 &

(2) Verbindungen der Formel (I), worin R· -CNHR" ist, worin

4 »

R eine andere Bedeutung als Wasser- X stoff hat, können durch Umsetzen einer Verbindung der For-

mel (IA) (siehe obigen Weg (1)) mit einem Isocyanat oder Iso-

4 ' '' ' ·

thiocyanat der Formel R NCX hergestellt werden, d.h.

R ooc CH.

C(X)R² R⁴. NCX

CH ,,OYN NH

² V

COOR²

H 4

CH₀OYN N-CNHR

² \/

(IA)

Die Umsetzung erfolgt in herkömmlicher.Weise. Im allgemeinen reicht ein Umsetzen für einige wenige Stunden bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, aus. '

Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R H ist, sollte Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat in Gegenwart von Säure (z.B. Essigsäure) verwendet werden. Die Säure kann, wenn gewünscht, durch Verwendung von (IA) als Säureadditionssalz zur Verfügung gestellt werden.

(3) Viele der Verbindungen der Formel (I) können durch Alkylieren oder Acylieren der Verbindung (IA) hergestellt werden:

N^y-CN(C₁-C₄

Γ~\ 9

N N-CH₂COR

N-SO₂R (R nichtNH₂) n N-COR¹¹ (R^1:LnichtH)

.N—/

£'HaJ." = Cl oder Br/ ( * ~ . r-—ν

N N-C

Il "

O H

Diese Umsetzungen werden in herkömmlicher Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines Halogenids oder Säurehalogenids ist_;die Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat oder Diethylamin, wünschenswert. In vielen Fällen verläuft die Umsetzung durch Zusammenrühren der Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bis zum Ende. In manchen Fällen ist Erwärmen, z.B. auf Rückfluß, wünschenswert, um sicherzustellen, daß die Umsetzung in vernünftiger Zeit bis zu Ende abläuft.

ο ρ

(4) Die Verbindungen der Formel (I), worin R -C=NR ,

SCH₃ . .. -C-NHR⁷ oder -C-NHCO(C₁-C₄-AIkYl) ist, können wie folgt

NH NCO(C₁-C₄-AIkYl)

hergestellt werden:

I k

CH. N CH₀OYN,

^{3 H 2}

(IA)

Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Erwärmen der Reaktionskomponenten, vorzugsweise unter Rückfluß, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Isopropanol, für bis zu beispielsweise 6 h.

(5) Die Verbindungen der Formel (I), worin R -C-R oder -C-NH(C₁-C.-Alkyl) ist, können wie folgt NCN

NSO₂R^b hergestellt werden: .

^R COOR²

CH_OYN

-C-SCH₃

N. CN oder 5

N-) -C-SCH- oder

N. SO₂R

-C-R

Il

N- N N.CN oder

-C.NH(C₁-C -Alkyl) ι 6

Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Erwärmen der Reaktionskomponenten, z.B. auf Rückfluß, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, für einige wenige Stunden.

(6) Die Verbindungen der Formel · (I) , worin R -NH„ ist (d.h.

R =

= -SO₂NH₂), können 'wie folgt hergestellt werden:

R 0OC

H R

COOR

(NH₂)

CH₃ ^VN .CH₂OYN NH

N-SO-NH₀

^{2 2}

(IA)

Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Erwärmen der Reäktionskomponenten für einige wenige Stunden, vorzugsweise auf Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan.

(7) Die Verbindungen der Formel (I).> worin R -COCH-COCH^ ist, können wie folgt hergestellt werden:

COOR

R COC

Diketen

CH₂OYN

NH

v__y

COOR

CH OYN

N-COCH₂COCH₃

- 1Ό -

Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Rühren der Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, für kurze Zeit.

(8) Die Verbindungen der Formel (I), worin R H ist (d.h. R ist -GHO), können wie folgt hergestellt werden:

CH₂OYN N-CHO.

(IA)

Die Umsetzung erfolgt typischerweise unter Erwärmen des Piperazins (IA) in 98%iger Ameisensäure für kürze Zeit.

(9) Säureadditionssalze können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer Lösung der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel und entweder Gewinnen des Salzes durch Filtrieren, wenn es aus Lösung ausfällt, oder durch Einengen der Lösung bis zur Trockne.

Das Vermögen der Verbindungen zur Hemmung der Bewegung von Calcium in die Zelle zeigt sich in ihrer Wirksamkeit beim Senken der Reaktion isolierten Herzgewebes auf eine Erhöhung der CaI-ciumionenkonzentration in vitro.. Der Test erfolgt unter Anbringen spiralig geschnittener Streifen von Rattenäorta mit einem fixierten Ende, wobei das andere an einem Kraftwandler befestigt ist. Das Gewebe wird in ein Bad physiologischer Salzlösung eingetaucht, die Kaliumionen in 45 mmolarer Konzentration und kein Calcium enthält. Calciumchlorid wird dem Bad mit einer Pipette bis zu 2 mmolarer Calciumionen-Endkonzentration zugesetzt. Die durch die sich ergebende Kontraktion des Gewebes verursachte Änderung der Spannung wird festgestellt. Die Badlösung kann ab-

tropfen und wird durch frische Salzlösung ersetzt, und nach 45 min wird der Test mit der speziell zu testenden, in Salzlösung vorhandenen Verbindung wiederholt. Die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um die Reaktion um 50 % zu senken, wird festgehalten.

Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird auch nach oraler Verabreichung durch Messung des Blutdruckabfalls bei spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden ermittelt. . . . . · : ..

Zur Verabreichung beim Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen und Hypertension liegen orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 2 bis 100 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder Kapseln im allgemeinen 1 bis 20 mg, insbesondere 1 - 10 mg aktive Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dosierungen für intravenöse Verabreichung liegen typischerweise im Bereich von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, es kann natürlich aber auch Einzelfälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und auch sie liegen im Rahmen der Erfindung.

Für die Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Eiern, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisieren-

de und färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan

Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. . .

So liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein pharmazeutisches Mittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger .

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zum Schützen des Herzens vor schädlichen Einflüssen von Ischämie, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder ein pharmazeutisches Mittel, wie oben definiert, verabreicht wird.

Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zum Behandeln von Hypertension, bei dem eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder ein pharmazeutisches Mittel, wie oben . definiert, verabreicht wird.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:

Beispiel -1

Herstellung von 4- (2-Chlorphenyl) -2-/"2-{4- (N-cyano-N'-methylamidino)piperazin-1-yl}ethoxymethyl/~3-ethoxycarbonyl-5-meth- oxycarbonyl-6-methyl-i, 4-dihydropyridin-Oxalat

CH₃OOC

C=N.CN NHCH₃

4-(2-Chlorphenyl)-2-/2-{4-(2-cyano-1-methylthioformimidoyl)-piperazin-1-yl]ethoxymethyl/-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (Verbindung "A", s. Beispiel 63) (1,5 g) wurde in einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Ethanol (20 ml) gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 2h auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt und der Rückstand in etwas Toluol an einer "Florisil"-Säule (6 g) unter Eluieren mit Toluol chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Ethylacefcat gelöst und dann mit einer Lösung Oxalsäure in Ethylacetat behandelt, um die Titel-

verbindung (650 mg), Schmp. 165 zu ergeben.

(Zers.) (aus wenig Methanol)

Analyse für

ber.: C 53,66, H 5,75, N 12,95 gef.: C 53,35, H 6,04, N 13,05.

Beispiele 2-8

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von der Zwischenstufe "A" und dem geeigneten Amin oder Ammoniak (Beispiele 2-6) oder von Methylamin und einem Piperazin-Ausgangsmaterial mit -SO₂CH₃ oder -SO₂~Phenyl anstelle der -CN-Gruppe der Zwischenstufe ¹¹A"

(Beispiele 7 und 8) und wurden in der angegebenen Form charakterisiert.

CH₃CXDC

COOC₂H₅

N-R"

Beispiel	R³	isolierte Form	Schmp.(°^c)	Analyse, ί (theoretisch in C H	6.47	Klammen) N
2	NCN	Hydrochlorid	146°	56.51	6.34	13.08
				(56.69	6.47	13.22)
3	NCN	Dihydrochlorid	140°	52.23	6.26	12.64 ..
	"\_mcH(CH3)2			(52.77'	5.76	12.73)
4	NCN	Sesquimaleat	70°	54.07	5.80	11.04
				(54.65	6.31	11.25)
5	NCN	freieBase	171-3°	57.65	6.10	15.51
				(57.30	15.42)

Beispiel	NCN	H	isolierte Form	3chmp. (⁰C)		Analyse, % (theoretisch in Klarrmern) C H N	6.06	9.99
6	NSO-CH- //	^ NHCH₃	Trismaleat	50°	90-1°	51.94	5.64	10.17)
				(52,36	6.27	10.98
T	NSO₂Ph	freie Base	-	52.79	6.26	11.44)
		(hygroskopisch)	(52.97	5.45	. 8.71
8	Maleat		54.06	5.68	8.76)
	Hemihydrat.	(54.09

Beispiel 9

Die folgende Verbindung, Schmp. 78-80°, wurde ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von dem entsprebhenden A- (2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin und Methylamin:

CH₃OOC

CH.

COOC₂H₅

CH₂OCH₂CH₂N N-C

N NHCH.

Analyse für C₂₇H₃₄Cl₂N^O₅'1/2H₂O, %

gef.: C 53,98 H 5,85 N 13,65 ber.: C 53,82 H 5,86 N 13,95.

Beispiel 10

Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methy1-2-/2(4-{N-methylthiocarbamoyl}piperazin-l-yl) ethox^anethyl7-1 ,4-dihydropyridin-Hydrochlorid .

CH₃OOC

CH^NCS

r~\

CH₀OCH₀CH₀N NH

² ² ²

10OCH₂CH

,CCH₀CH₀N N-CNECH.

^{2 2 2}V_y

Das Piperazin "B" (s. Beispiel 55) (0,5 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (15 ml) gelöst, und Methylisothiocyanat (0,2 g) wurde unter Rühren zugesetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand in Ethylacetat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und wieder zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde beim Verreiben mit trockenem Ether fest und ergab die Titelverbindung (450 mg), Schmp. 168-170°.

Analyse für C₂₆H₃₅ClN₄O₅S-HCl, %

ber.: C 53,15 H 6,18 N 9,54 gef.: C 52,96 H 6,22 N 9,65

Beispiele 11 - 37 .

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel hergestellt, ausgehend von dem geeigneten Piperazin und Isocyanat oder Isothiocyanate und wurden in der angegebenen Form charakterisiert. In Beispiel 14 wurde Kaliuincyanat verwendet, and das Piperazin-Ausgangsmaterial war in der Oxalat-Form. In Beispiel 37 wurde Kaliumcyanat und wässrige Essigsäure ver-

wendet.

CH₃OOC

CH-

N-R

Beispiel	Y	R³	isolierte Form	Schmp.(°C)	Analyse, % (theoret. in Klammer)
				* ' ·	CH N
11	(*H₂)₂	-CSNHCO₂C₂H₅	Hydrochlorid	110°	52.51 6.05 8.72
		-			(52.09 5.73 8.68)
12	(CH₂)₂	-CONHC(CH₃)₃	Hydrochlorid	138-140°	55.84 6.86 9.19
			// Hemihydrate		(55.94 6.96 9.00)
13	(CH₂)₂	-CONHCH₃	Hydrochlorid	165-7°	54.49 6.31 9.67
					(54.64 6.35 9.80)
14	(CH₂)₂	-CONH₂	Dihydrochloride	150°	50.74 6.02 9.22
				Zers.	(50.55 6.11 9.43)
15	(CH₂)₂	-CONHPh	Hydrochlorid	130°	58.48 5.98 8.54
					(58.77 6.05 8.84)

3eispiel	Y	R³	isolierte Form	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klairanern) C H H
16	(CH₂)₂	-CONHSO₂-Z^)-CH₃	Hydrat	200-2°	55.30 5.72 8.05 (55.43 5.96 8.08)
17	' (CH₂)₂	-CONHCH₂CO₂C₂H₅	Hydrochlorid Hemihydrate	135°	53.44 6.28 8.56 (53.37 6.33 . 8.59)
18	(CH₂)₂	-CONH-<^j	Hydrpchlorid Hydrat	198-200°	54.76 6.28 9.10 (54.63 6.55 9.10) i
19	(CH₂)₂	-CONH-(CH₂)₃CH₃	Hydrochlorid	125°	56.45 6.76· 8.93 (56.77 6.90 9.13)

Beispiel	Y	R³	isolierte Form	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N
20		-CONH-XV^V-CO₂C₂H₅	Hydrochlorid	216°	57.70 6.11 8.29 (57.87 6.00 7.94)
21	(CH₂)₂	-CONH-/ V-F	Hydrochlorid	120°	56.51 5.59 8.47 (57.14 5.72 8.60)
22	(CH₂)₂	-CONHCH(CH₃)₂	freie Base	155-6°	59.80 7:08 9.82 (59.72 6.98 9.95)
23	(CHj)₂-	-CONH-/\	Hydrochlorid . · ^: - - . .- .. . -	155°	" 58,07 6.87 8.98 (58.21 6.83 8.76)

Beispiel	Y	R³	isolierte Form	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N
24	(CH₂)2	-CONH-^ J	Trihydrochlorid	90°	50.52 5.70 9.66 (50.92 5.56 9.90)
25	(CH₂)2	-CONH(CH₂)₂CH₃	Hydrochlorid	105°	* 54.09 6.61 8.73 (54.45 6.86 9.07)
26	-CH₂CH(CH₃)-	-CONHCH₃	Hydrochlorid	185°	55.20 6.43 9.67 (55.38 6.54 9.57)
27	-CH-CH(CH.)-	-CONHC₂H₅	Hydrochlorid	140°	55.34 6.67 9.12 (56.09 6.72 9.35)
28	-CH₂CH(CH₃)-	-CONHCH(CH₃)2	Hydrochlorid	115°	56.29 6.90 9.11 (56.77 6.90 9.13)

C*.

Beispie]	Y	R³	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse, % " (theoretisch in Klammern C H N
29	-CH₂C(CH₃)₂-	-CONHCH₃	Hydrochlorid	180-3°	55.64 6.65 9.03 (56.09 6.72 9.35)

CH₃OOC

GH.

N H

CH₀CXIH₉CH₀N ^{2 2}

N-R

U) I

Beispiel	R	R³	isolierte Form	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N
30	2-CF₃-i>henyl	-CONHCH₃	freie Base	73-75°	57.17 6.22 10.07 (57.03 6.20 9.85)

Beispiel	R	R³	isolierte Form	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N
31	2,3-Dichlor-phenyl	-CONHCH₃	freie Base	72-74°	54.18 5.96 9.93 (54.84 6.02 9.84)
32	3,5-Dichlor-phenyl	-CONHCH₃	Hemihydrat	72-74°	5ίμ1° 6.09 9.71 (53.98 6.10 9.68)
33	2,6-bichlor-phenyl	-CONHCH₃	Hemihydrat	160-162°	53.58 5.99 9.65 (53.98 6.10 9.68)
34	3-Chlor-phenyl	-CONHCH₃	freie Base	69-71°	58.41 6.70 10.46 (58.37 6.59 10.47)

3eispiel	R	R³	isolierte Form	Schmp.(⁰C)	Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H N
35	2-Fluor-phenyl	-CONHCH₃	Hydrat	84-85°	58.04 6.78 10.70 (58.19 6.95 10.44
36	2-Thiazolyl	-CONHCH₃	Hemihydrat	142-143° .	53.25 6.51 12.97 (53.47 6.63 13.56
37	2,3-Dlchlor-phenyl	-CONH₂	Hemihydrate	168-170°	53.10 5.73 9.78 (53.19 5.89 £.93)

Beispiel 38 ... .'.. ' '' ' ' '" .- ^: ^: : '^^;':'\^:: '

Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-2-/2-{4-(N-/2 ,ephenyl/carbamoy lmethy 1 )piperaz in-l-y 1 j e thoxymethyl./-Z- carbonyl-S-methoxycarbonyl-S-inethyl-i ,4-dihydropyridin

CH

ClCH₂CONH

₂CH₃ Na₂CO

CH₂OCH₂CH

Das Piperazin "B" (s. Beispiel 55) (0,5 g), N-Chloracetyl-2,6-dimethylanilin (0,21 g) und wasserfreies Natriumcarbonat (0,5 g) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde 3 h gerührt und auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann filtriert, zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Toluol/Ether (1:1) wurde an "Florisil"- (3 g) unter Elution mit Toluol/Ether (1:1), Toluol und dann Chloroform chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Ether kristallisiert, um die Titelverbindung (175 mg), Schmp. 162 ⁰C, zu ergeben.

Analyse für C₃₄H₄₃ClN₄Og, %

C 63,89 H 6,78 N 8,77 C 63,67 H 6,54 N 8,56,

Beispiele 39 und 40

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode hergestellt, ausgehend von der Verbindung "B" und entweder ClCH₂CO₂CH₃ oder und wurden in der angegebenen Form charakterisiert.

CH

COOCH₀CH.

/ 3

CH₀OCH₀CH₀N N-R

2 2 2 γ y

Beisp.	R³	Lösungs mittel	Base	Reaktions zeit	isolierte Form	Schmp.⁰C	Analyse, % (theoretisch in Klaitmern) C H N
39	-CH₂COOCH₃	CH₂Cl₂	Na₂CO₃	18 h	Dihydro- chlorid	110°	52.06 6.40 6.72 ' (52.05 6.15 6.75)
40	-CH₂CONH₂	CH₃CH₂OH	N(CH₂CH₃)₃	18 h Ti"	Bis- oxalat .	160°	49.72 5.49 7.65 (50.39 5.50 7.83)

Beispiel 41 ;

Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-2-/2-(4-{N,N-dimethylcarbamoylJpiperazin-l-ylJethoxymethyiy-S-ethoxycarbonyl-S-methpxycarbonyl-6-methyl-1^-dihydropyridin-Hydrochlorid

S^

^N

^CH₀OCH

ClCON(CH₃)

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Cl_v

H

VCOOCH₀CH-

V

N-CN(CH₃I₂

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Na₀CO-

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CH-OOC

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-^ CH₀OCH₀CH₀N

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CH₃

1

³ y-~\

CH₃

₂CH₂N NH

V-/

. _ . .' '

Das Piperazin "B" (0,5 g) und wasserfreies Natriumcarbonat (0,2 g) wurden bei Raumtemperatur in trockenem Methylenchlorid (15 ml) gerührt und Dimethylcarbamoylchlorid (0,1 ml) wurde zugesetzt. Nach 1 h wurd'e wässriges Natriumcarbonat (5 ml) zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt, (über Na₂COg) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand in Ethylacetat wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und wieder zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit trockenem Ether verrieben, um die Titelverbindung (350 mg), Schmp. 202-204° (aus Isopropanol) zu ergeben.

Analyse für C₂₇H₃₇ClN₄O₆-HCl, %

ber.: C 55,38 H 6,54 N 9,57 gef.: C 55,00 H 6,45 N 9,75

Beispiele 42 - 50

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der im vorigen Beispiel beschriebenen Methode hergestellt, ausgehend von Piper^ azin "B" und dem geeigneten Acyl-, Sulfonyl- oder Carbamoyl-

Chlorid, und wurden in der angegebenen Form charakterisiert,

CH

N-R

Beispiel	-	46	R³	isolierte Form	Schmp. (⁰C)	Analyse, % (theoretisch in C H	6.09	Klammern) N '. '
42		-S0₂N(GH3)₂	Hydrochlorid	115°	49.70	6.16	8.95
			•	(50,24	5.62	9.01)
43	-SO₂CH₃	Oxalat	120°	49.98	5,62*	6.21
			' -	(50.19	5.86	6.50)
44	-ζ}	Hydrochlorid	120°	56.76	5.79	6.64
				(57.23	6.13	6.90)
45	-COCO₂CH₂CH₃	Hydrochlorid	110°	54.36	6.07	6.59
			(54.73	6.35	6.84)
-COCH₂OCH₃	Hydrcchlorid	90°	54.92	6.36	7.09
		' ;	(55.29	7.16)

Beispiel Γ. : ."' ...	"' .:. . ' - . ·	isolierte Form	Schmp. (⁰G)	Analyse, (theoretisch in C H	5.47	"Klammern) N -
47	-COCH₂Cl	Hydrochlorid	75°	52.36	5.80	6.97
				(52.85	5.59	7.11)
48	±Q	Trihydrochlorid.	120°	52.19	5.53	7.85
				(52.03	6.53	8.09)
49	-CO₂CH₂CH₃	Hydrochlorid	130°	55.32	6.36	7.00
				(55.29	6.61	7.16)
50	-CON 0	freie Base	150°	58.82	6.65	9.17
				(58.93	9.48)

Beispiel 51

Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-^-/^-(4-formylpiperazin-l-yl)ethoxymethy]_s7-5-methoxycarbonyl--6-rnethyl-1,4-dihydropyridin-Bisoxalat .'. ' '· ' . · . ;'

HCOOH

CH₃OOC

-2OCH₂GH₂S

NH

COOCH₂CH

CH OCH₉CH₀N

^{2 2 2}

N-CHO

Das Piperazin "B" (lg) wurde in 98%iger Ameisensäure (10 ml) gelöst und auf einem Dampfbad 15 min erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (3p ml) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde (über Na₃CO₃) getrocknet, filtriert und mit einer Lösung von Oxalsäure in Ethylacetat behandelt, um die Titelverbindung (95 mg), Schmp. 85°, zu erge-. ben.. '"'.. - . ' .. ' , . . ..' ' ··;.;' ;/.' .'.' _: · .

Analyse für

bet-, ι 50,92 H 5,01 N 6,14 gef.: 50,48 H 5,47 N 5,96

Beispiel 52

Herstellung von 2-/2-(4-Acetoacetylpiperazin-l-yl)ethoxymethyl/-4-(2-chlorphenyl) "-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-1,4-dihydropyridin-Hydrochlorid-Hydrat '··.." ·>.'. ·

Diketen

CH₂OCH₂CH,

MH

CH₃COC

CH

.COOCH₂CH₃

CH-OCH₀CH₀N N-COCH-COCH, 2 2 2 ν / 2 3

Das Piperazin "B" (O₇5 g) wurde in trockenem Acetonitril (15 ml) gelöst und Diketeri (0,2 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann zur Trockne , eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetät gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Lösung wurde wieder zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit trockenem Ether verrieben, um die Titelverbindung (230 mg), Schmp. 95° (Schaum) zu ergeben. '

Analyse für

ber.: 54,54 H 6,38 N 6,81 gef.: 54,97 H 6,22 N 6,64.

Beispiel 53 ·

Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbony1-6-methy1-2-/2-(4-sulfamoylpiperazin-l-yl)ethoxymethy 1 ,^-dihydropyridin-Hydrochlorid-Hydrat |

CH₃COC

CCOCH₂CH₃

CH-OCH₀CH₉N NH

^{22 2}V-/

Das Piperazin "B" (0,5 g) und SuIfamid (1,5 g) in trockenem Dioxan (15 ml) wurde 1 h au'f Rückfluß erwärmt, dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (25 ml) und wässrigem Natriumcarbonat (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde (über Na₃CO₃) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, dann erneut zur Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus wenig Ethylacetat und ergab die Titelverbindung (180 mg), Schmp. 175-177°.

Analyse für C₂₄H₃₃ClN₄O₇S-HCl-H₂O, % V

ber.: C 47 13 H 5,93 N 9,16 gef.:; C 46,74 H 5,51 N 9,06.

Beispiel 54

Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarboriyl-S-methQxycarbonyl-6-methy1-2-/2-(4--fl-5-oxo-pyrrolidin-2-ylcarbonyi}~ piperazin-1-yl)ethoxymethyl/-1,4-dihyäröpyridin-Hydrochlprid- · Hydrat ' '' . .· \'" ;'': ..'' [ '

aN-O-CO ¹^X_n ^V₀ ' " H

CH-OOC

Das Piperazin "B" (0,5 g.) wurde in trockenem THF (15 ml) gelöst, und l-5-Oxopyrrolidin-2-carbonsäure, Succiniinidoester (0,3 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raum·^ temperatur gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser-(20 ml) yerteilt,

die organische Phase (über MgSO₄) getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und zur Trockne eingeengt. Verreiben des Rückstands mit trockenem Ether ergab die Titelverbindung (135 mg), Schmp. 15Or (Schaum).

Analyse für C₂₉H₃₇ClN₄O₇-HCl-H₂O, %

ber.: C 54,12 gef.: C 54,09

H 6,26 N 8,70 H 5,96 N 8,64.

Beispiel 55

Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)^3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-/2-(piperazin-1-yi)ethoxymethy 1/-1,4^-dihydropyridin und sein Bis-oxalat

	Cl "ν	CÖOCH-CH-	Hj/Pd/C	•ζ¹' H_n CH-COC >f	Cl	Cl	^ AH₂CH₃	ν * ', V
H_n, CH,OOC "Tf		U₂OCH₂CH.		F₂ ⁰³S^ η	X	L		'. ' ι
CH₃-*	^V H	^\|ΗΟϊ3	I H		"w^ra

(¹¹C")

Methode A; Das Bis-oxalat des ^-Chlorbenzyl-geschützten piperazins "C" (Z = Cl) - (5g) in Methanol (1500 ml) wurde gerührt und über einem 5 % Pd/C-Katalysator (0,5 g) bei 3,5 bar (50 psi) und Raumtemperatur über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid (100 ml) und verdünntem wässrigem Ammoniak (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde (über Na₂CO₃) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung als freie Base, ein öl (3 g) zu ergeben. Eine in das Bis-oxalat in Aceton umgewandelte Probe hatte einen

.- 36 -

Schmelzpunkt von 170° (Zers.)

Analyse für C₂₄H₃₂ClN₃O₅-2(C₂H₂O₄), %

ber.: C 51,03 H 5,66 N 6,38 gef.: C 51,72 H 5,58 N 6,54.

Methode B: Das Benzyl-geschützte Piperazin "C" (Z = H) (42 g) in Methanol (1500 ml) und Essigsäure (9 ml) wurde bei 40° unter 3,5 bar (50 psi) über einem 5 % Pd/C-Katalysator (2 g) über Nacht hydriert. Behandeln wie bei der Methode "A" ergab die Titelverbindung als Bis-oxalat (19 g), identisch mit dem nach Methode "A" erhaltenen Salz.

Die Ausgangs-4-Chlor-benzyl- und Benzyl-piperazine sind in den Beispielen 34 bzw. 38 der anhängigen Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0060674 beschrieben, deren Offenbarungsgehalt durch diese Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird. Der zu ihnen eingeschlagene Weg war wie folgt:

H COOC₂H₅

Beispiele 56 - 62

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode aus geeigneten Ausgangsinaterialien erhalten und wurden wie angegeben charakterisiert.

GH₃OOC

3eispiel	Methode	R	1 "	Y	isolierte For	ι Schmp.(⁰C)	Analyse, % ^ . (theoretisch in Klammern C H N
56	"A"		ίΓ ^c1	-CHC(CH) -	Bisoxalat	120°	' " 52.53 5.77 5.77
						(52.51 5.8$ 6.12)
57	"B"	if*	-CH₂CH(CH₃)-	Mono-oxalat	225-7°	55.29 6.26 7,14
						(55.71 6.23 7.22)
					N.m.r. (CDCl,	j) S =
58	"B"		-(CH₂)₂-	freie Base	1.21 (t) 3H,	2.01 (m) 4H, 2.35 (s)~3H,
					2.75 (m) 411, 3.60 (t) 2H,	3.13 (m) 2H, 3.58 (s) 3H, 3.70 (q) 2H_t 4.71 Cs) 2H,
		Λ ^CF3			5.57 (s) IH,	6.40 (m) 2H, 7.34 (m)4H.

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Φ

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Beispiel

62

•

Methode

R

. γ : : :.

isolierte Form

N.m.r

.(CDCl-)

S

3H,

2,6.0

(m)

.11H.,-

2H,

4.05

(q)

2H,

ι

freie Base

1.21 (t)

3H, 2.38

(s)

IH,

7.16

(m)

5H

¹¹B"

-(CH₂)₂-

3.60 (s)

3H, 3.60

Ct)

3300

- -1 cm

4.68 (s)

2H, 4.95

(s)

Aüeh I.R

. (Nujöl)

NH

C=O 1685

cm

Die bei den Hydrierungen der Beispiele 56 und 57 verwendeten Benzyl-geschützten Ausgangs-Piperazine wurden ähnlich der am Ende des Beispiels 55 beschriebenen Methode hergestellt.

Die bei den Hydrierungen der Beispiele 58 - 62 verwendeten Benzyl-geschützten Ausgangs-Piperazine wurden nach der Hantzsch'schen Reaktion hergestellt:

(i) CLCH₂CCH₂CO₂C₂H₅ .'+ O

NaH/THF

?l

PhCH₂N /^CH2^CH2^OCH2^CCH2^CO2^C2^H5

(ii) Hantzsch'sche Reaktion (s. z.B. Europäische Patentanmeldung, Veröf fentlichungsnuinmer 0060674)

₂N -NCH₂CH^OCH₂CCH₂Cp₂C₂H₅ + R.CHO + CH₃

Ethanol, Eisessig, / \

C-CH.

COOCH,

NH_n

CH₃OOC

CH.

COOC₂H₅

Ji

CH₂OCH₂CH₂N NCH₂Ph Beispiel 63 : '· ' .-.-. , , , . - ", ;. · " ' .': .

Herstellung von 4- (2-Chlorphenyl)-2-/"2-{4- (2-cyano-l-methylthioformimidoyl)piperazin-i-yl}ethoxymethyl/-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-Hydrochlorid

CH

CH₃S CH₃S

CH„O.CH-CH N

CH₃COC

4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-2-/2-(piperazin-l-yl)ethoxymethyl*J -1 , 4-dihydropyridin (3,2 g) und Dimethy'l-N-cyanoimidodithiocarbonat (1 g) in Isopropanol (100 ml) wurden 4 h auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand in etwas Toluol durch "Florisil" (5 g) unter Eluieren mit Toluol filtriert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit trockenem Ether verrieben, um die Titelverbindung (3 g), Schmp. 168°, zu ergeben.

Analyse für C₂₇H₂₈ClN₅O₅S-HCl, %

ber. : C 52,94 H 5,76 N 11,43 gef.j C 52,92 H 5,84 N ii,71.

Beispiele 64-69

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich der im vorhergehen^- den Beispiel beschriebenen Methode hergestellt und in der angegebenen Form charakterisiert.

CH₃S-R³

₁SX^CH₉CXB-CHJi ΜΗ' ^, JL JL / A3

^{3 N} 2 2 2 ν . CH/^ N-^CH₀OCH-CH-N N-R^J

^> ' ³H ²·-'ν ^{2 2} V /

Beispie;

isolierte Form

Schmp. (⁰C)

Analyse, % (theoretisch in Klamnern)

NH

Bis-maleat

118-120'

52	.89	5.	90	10	.09
(53	.08	5.	90	10	.04)

NH

NHCOOCH.

Bis-maleat

118-121°

51.65 5.57 8.36

(51.89 5.47 8.64)

NCOCH,

freie Base

ίNHCOCH,

156-8°

57.34 6.31 11.50

(57.66 6.34 11.59)

SCH,

CM O

cn S υ covT

cn

0)

.ft CO -H φ

co

NOvO

Beispiel 70

(A) S-Ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-^-· (1 -naphthyl) -2-(2-{piperazin-l-yl}ethoxymethyl)-1,4-dihydropyridin

CH₃OOC

CH.

'NH.

COOC_H_C 2 5

CH 0OC

CH₂OCH₂CH₂N N-C(Ph^₃

aq. HCl

Ein Gemisch, avis 2,6 g 1-/2- (Ethoxy carbonylace ty lmethoxy) ethylZ-l-triphenylmethylpiperazin, 0,81 g 1-Naphthaldehyd und 0,6gMethyl-3-aminocrotonat in 50 ml Methanol wurde 5 h rückflußgeköcht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der verbleibende ölige Feststoff in Diisopropylether gelöst, filtriert und erneut eingeengt. Das anfallende öl wurde in 25 ml 50%iger wässriger Salzsäure 1 h gerührt, mit konzentrierter wässriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, um 1,4g 3-Ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-4-(1-naphthyl)-2-(2-^piperazin-i-yl^· ethoxymethyl-1,4-dihydropyridin als orangefarbenes öl zu ergeben, das in der nächsten Stufe direkt eingesetzt wurde.

0,92 (t) 3H, 2,42 (s) 3H, 2,73 (m) 1OH, 3,41 (s) 3H, 3,75 (q) 2H, 4,10 (t) 2H, 4,76 (s) 2H, 5,80 (S) IH, 7,50 (m) 7H, 8,55 (m) 1H.

NMR(CDCl₃) tT

(B) 3-Ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-{2-/4-' (N-methylcarbamoyl)piperazin-l-yl7ethoxymethyl}4-(1-naphthyl) 1,4-dihydropyridin-Hydrat '-. '..' ' " .- '.':" ' '

CH-OOC

CH-NCO

COOC₂H₅

CH₂OCH₂CH₂N

CONHCH.

1,3 g des Produkts des Teils (A) wurden in 5 ml trockenem Chloroform gelöst und eine Lösung von 0,15 g Methyliso-, cyanat in 1 ml trockenem Chloroform wurde dann zugetropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und das Lösungsmittel dann verdampft. Der anfallende ölige Feststoff wurde an 6,0 g Kieselgel 60 mit 2 % Methanol in Ethylacetat chromatographiert, um 0,5 g eines beigen Feststoffs zu ergeben. Dieser Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert, ilm 0,2 g S-Ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-emethyl-2-{2-/4-(N-ime thy lcarbamoyl) piper az in-1-yl/-e thoxymethyl}-4-(1-naphthy1)-1,4-dihydropyriäin-Hydrat, Schmp.

zu ergeben.

Analyse für

ber.: C 63,36 H 7,09 N 9,85

gef.. : ' C 63,39 H 6,82 N 9,87,

Beispiele 71 und 72

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel, Teil (A), ausgeeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt: . : ...-. -^: '' ; ' ^: ' . . : - ^{; :} /

CH.OOC

CH.

COOC₂H

N' CH₀OCH₂CHJi NH

Beispiel	[I j	isolierte Forn	N M	R	(CDCi₃) g	Kl	3H,
			1.17	(t)	3H, 2.34	(s)	5H,
71		freie Base	2.52	(m)	6H, 2.88	(m)	2H,
			3.56	(S)	3H, 3.63	(t)	2H,
			3.98	(q)	2H, 4.69	(s)	5H,
	V		5.20	(S)	IH, 7.07	(β)	3H,
			1.23	(t)	3H, 2.37	(s)	2H,
72	freie Base	2.46	(m)	1OH, 3.47	(s)	3H,
		3.63	(s)	IH, 3.70	(s)	2H,
		4.13	Xq)	2H, 4.75	(s)	IH,
		5.50	(s)	IH, 7.08	(d)	IH
		7.59	(d)	IH, 7.68	(tn)

mg/Tablette
10
120
20
1,
0,



-8
,2

Beispiel 73

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt :V .' . . '' '.-.. : '' :: ; -· . · :^; ;

Produkt irgend eines der Beispiele

Dicalciumphosphat Maisstärke Magnesiumstearat Natriumlaury1sulfat

Die Bestandteile werden gründlich gemischt, gepreßt, granuliert und erneut zu Tabletten der gewünschten Größe gepreßt.

Beispiel 74

Kapseln werden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt: . . . ^:.' ^ ' . ' ; ^: . . ' ; ' . .../ .' · .'

mg/Kapsel

Produkt irgend eines der Beispiele 10 Maisstärke 127

Zellulose (mikrokristallin) 127

Magnesiumstearat . 5,4 .

Natriumlaurylsulfat 0,6

Die Bestandteile werden gründlich gemischt, dann in Hartgelatine-Kapseln der geeigneten Größe gefüllt, um die Bestandteile aufzunehmen.

Die folgende Herstellung veranschaulicht die Herstellung eines neuen Ausgangsmaterials, das in Beispiel 70 verwendet wurde. Alle Temperaturen sind in C.

Herstellung 1

(A) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-trlphenylmethylplperazin

2,6 g 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin wurden in einem Gemisch aus 20 ml trockenem Methylenchlorid und 10 ml Triitethylamin gelöst und bei Raumtemperatur während langsamer Zugabe: einer Lösung von 5,6 g Tritylchlorid in 20 ml trockenem Methylenchlorid gerührt. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Basischmachen mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Extrahieren mit Methylenchlorid ergab 4,0 g 1-(2-Hydroxyethyl)-4-triphenylmethylpiperazin, Schmp. 82 , das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt . wurde. .. . ' .. . ' ' . · . ' . ' . '

(B) 1-/l2-Ethoxycarbonylacetylmethoxy)ethyl7-4-triphenylmethyl-. ; ' piperazin '':

0,9 g Natriumhydrid wurden zu 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, wobei bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, wurde. Eine Lösung von 1- (2-Hydroxyethyl) -4-triphenylmethylpiperaz in in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zugetropft und dann eine weitere Stunde nach beendeter Zugabe gerührt.. Schließlich wurde eine Lösung von 1,8 g Ethyl-4-chloracetoacetat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran , über eine Stunde zugesetzt und das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. 5 Tropfen Isopropanol wurden dem Gemisch zugesetzt, das dann auf 100 g Eis gegossen wurde, und sorgfältig mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Nach Extrahieren mit Ethylacetat wurde das zurückgebliebene öl in Acetonitril gelöst, dreimal mit Petrolether (40-60°) gewaschen und eingedampft, um 2,6 g 1-/2-(Ethoxycarbonylacetylmethoxy)ethyl/-4-triphenylmethylpiperazin als orangerptes Öl zu ergeben, das direkt eingesetzt wurde.

Aktivitätsdaten .

Die molare Konzentration der Verbindungen, die erforderlich ist, um die Reaktion uiti 50 % bei dem eingangs beschriebenen Test am isolierten Herzgewebe zu reduzieren, ist nachfolgend angegeben (IC₅₀-Werte) (IM = 1 g-Möl/1). Je kleiner die Konzentration ist, umso aktiver ist die Verbindung.

Produkt des Beispiels

·. ..' 2 ' ' ·'· '. ' ' . '. ' ' · ³ ' . ' .'.' *

: . : ^: · ·^: ' ' .5.

• ^:;; ' .', . . ' ' ·· . · '.'·. ' '9 '. " ·; ' ·': ' \ .,' ' · · 10.

^; ι '^: ': " . " ' --ii

' : ' '',· ' '"" ,' " :' . '.12.

• '..- . ' ' '. ·.:'. ^1A

.,.^:-.··.-: -. V¹· ;·.. ,' .V 16^v ·':- ν " " ' ' , ' · 1⁷'.

' ' '.. - ·' ' ' ¹⁹ . ; ' ' ' ', ' ' .^: ' ' '20

^50 1	X	ίο"⁸	M
1.4	X	ΙΟ"⁸
1	X	ίο"⁸	M
7	X	' ΙΟ"⁹	M
1	X	ΙΟ"⁷	M
1	X	ίο"⁷	M
1	X	ΙΟ"⁷	M
1.86	X	ίο-⁸	M
1.51	X	ίο-⁸	M
6.3	X	ΙΟ"⁹	M
1.38	X	ίο"⁸	M
2.0	X	ίο-⁹	M
6.0	X	ΙΟ"⁹	M
3.72	X	ΙΟ"⁹	M
5.01	X	ΙΟ"⁹	M
2.51	X	ΙΟ"⁷	M
9.7	X	ίο"⁸	M
6.92	X	10"⁹	.M
1.58	X	ίο-⁸	M
3.31	X	ίο"⁸	M

Produkt des Beispiels

21

^50	19	χ	ίο"⁸	M
2.	4	χ	ίο"⁹	M
2.	51	X	-Q ίο ^y	M
8.	45	X	ΙΟ"⁸	M
1.	76	X	ΙΟ"⁹	M
7.	35	X	ΙΟ"⁸	M
1.	1	X	ΙΟ"⁸	M
2.	3	X	ΙΟ"⁹	M
9.	5	X	• ΙΟ"⁸	M
1.	1	X	ΙΟ"⁸	M
1.	,5	X	ΙΟ"⁹	M
2.		X	ΙΟ"⁸	M
5	,5	X	ΙΟ"⁸	M
2.	,78	X	ΙΟ"⁸	M
1.	.95	X	ΙΟ"⁸	M
1.		X	ΙΟ"⁶	M
1	.9	X	ΙΟ'⁹	M
7,	.04	X	ΙΟ-⁸	M
2	.05	X	ΙΟ"⁸	M
1	.05	X	ΙΟ"⁸	M
1	.29	X	ΙΟ"⁸	M
1	.90	X	ΙΟ"⁸	M
4	.58	X	ΙΟ"⁸	M
1	.51	X	ΙΟ"⁸	M
8		X	ΙΟ"⁸	M
1	.3	X	ΙΟ'⁹	M
6

Produkt des Beispiels

48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 64 65 66 70B

^50	X	ίο"⁸	M
1.32	X	ΙΟ"⁸	M
1	X	ΙΟ""⁹	M
5.9	X	ΙΟ"⁹	M
7.94	X	ΙΟ"⁹	M
9.8	X	ΙΟ"⁸	M
4.17	X	ΙΟ"⁹	M
3.02	X	10"⁷	K
1.55	X	ΙΟ"⁷	M
3.4	X	ΙΟ"⁷	M
2.24	X	ίο"⁸	M
1.4	X	10"⁹	M
8.1	X	ΙΟ"⁸	M
4.2	X	ίο"⁸	M
8.9

Claims

PLC 3 56 (PC 65661 Erfxndungsanspruch

1-Naphthyl, 3-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl, R CH₃ und R

C₀H₁- ist. ^v

' 1 ' 2

1 2 \ 3

worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind und R -SO₂NH₂, -COCH₂COCH₃ oder -CHO ist,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

J NH

(IA)

je nach Eignung mit SuIfamid, Diketen oder Ameisensäure umgesetzt wird.

1 2 3

worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind und R jeweils '

Il

N.CN

oder -C-SCH- \ '

|| ist, worin R wie oben definiert ist,

N.SO₂R⁶

jeweils mit einer Verbindung der Formel

R H, worin R wie bei diesem Verfahren definiert ist, oder

(C₁-C₄-AIkYl)-NH₂ umgesetzt wird.

1 2 3

worin R, R , R.und Y wie in Punkt 1 definiert sind, und R ausgewählt ist unter

(i) -CON(C₁-C₄-Alkyl)₂,

(U)-CH₂COR⁹, worin R⁹

ist,

-NH₂, -NH(C₁-C₄-AIkYl), -NH-Aryl oder

(iii) -SO₂R¹⁰, worin R Alky1 ist und

oder C₁-C₄-

-" Γ

(iv) -COR¹¹, worin R¹¹ Halogenmethyl, -COO(C₁-C₄

-CH₂O(C₁-C₄-AIkYl), -CH₂CO(C₁-C₄-AIkYl), C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Aryl, Heteroaryl, Morpholino oder 5-0χο^: pyrrolidin-2-yl ist,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

R¹OOC

CH.

COOR

CH₂OYN

r~\

12

worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind, je nach Eignung mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel

HaLCH₂COR ,

HaLSO₂R¹⁰,

HaLCOR¹¹,

worin R⁹, R und R wie bei diesem Verfahren definiert sind und "Hal" Cl oder Br ist, umgesetzt wird.

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ''....

" 4

CH--O-Y-N N-C-NHR ,

worin R Aryl oder Heteroaryl ist,

12
R und R jeweils unabhängig C.-C₄-Alkyl oder

² /

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R¹OOC

CH.,

COOR

r~\

CH₂OYN NH

(IA)

worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß die Schutzgruppe Q aus einer Verbindung der Formel

-ψ-

R 0OC

H^ >R

COOR

/~Λ

CH- " ^ N^ " CH OYN N-Q ,

η . Λ/

worin R^ R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind und Q eine Schutzgruppe ist, abgespalten wird.

2-Methoxyethyl sind, .ι

Y -(CH₂)₂-, -(CH₂O₃-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₃C(CH₃)₂~, XO oder S und

R⁴ H, C₁-C₄-AIlCyI, Cg-Cg-Cycloalkyl, -COO(C₁-C₄-Alkyl) , -CH₂COO(C--C^-Alkyl),Aryl, -S0₂-Aryl oder Heteroaryl . ^: -ist, -. ' . .. _ . ' . ...'

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

ο δ

CH

— (IA) ,

12
worin R, R , R und Y wie oben definiert sind, entweder mit

(a) einem Isocyanat oder Isothxocyanat der Formel

. ".·.· ' R-NCX,

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß entweder (a) Q eine Benzyl- oder 4-Chlorbenzyl-Gruppe ist, die durch Hydrieren abgespalten wird, oder (b) Q eine Tritylgruppe ist, die durch Säure abgespalten wird. '

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel,

R¹OOC

CH.

CH₂OYN N-R ,

4 . .' . ' s

worin R wie oben definiert, anders als H, und X 0 oder S ist, oder (b) Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat in Gegenwart von Säure umgesetzt wird.

5, Verfahren zur.Herstellung einer Verbindung der Formel

R 0OC

CH

12 ?

worin R, R , R und Y wie in Punt 1 definiert sind und R

C-NH'. R ,

Il

NH

-C=NJ

SCH-

-C-NH-CO(C₁-C₄ Alkyl)

worin r' -CONH(C₁-C₄-AIkYl) oder -COO(C₁-C₄-AIkYl) und R⁸ -CN, -SO₂(C₁-C₄-AIkYl) oder -SO₂-Aryl ist,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

CH

(IA)

worm R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert sind, mit

einer Verbindung der Formel

R³-SCH₃,

worin R wie bei diesem Verfahren definiert ist, umgesetzt wird. ^;

ψ

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R¹OOC

^R 2

COOR

CH. N

H

ΓΛ-R³

12

worin R, R , R und Y wie in Punkt 1 definiert.sind, und R

C R⁵

N.CN

oder

N.

ist, worin R 1-Pyrrolidinyl, -NH₂, -^NH (C-j-C^-Alkyl) , -N(C, C₄-Alkyl)₂ oder -NH(CH₂J₂N(C₁-C₄-AIkYl)₂ und R⁶ CJ-C₄ oder Aryl ist,

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₀OYN N-R ,

8. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer nichttoxischen Säure umgewandelt wird.

9. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß "Aryl" Phenyl, durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Nitro, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Trifluormethyl, (C₁-C₄-AIkOXy)-carbonyl und Cyano/ substituiertes Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl bedeutet und "Heteroaryl" Benzöfuranyl, Benzothienyl, Pyridyl,, gegebenenfalls inonosubsituiert durch Methyl oder Cyano, Chinolyl, Benzo.xazolyl, Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidiny-1, Thiazolyl, 2,1, 3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzthiadiazol-4-yl und gegebenenfalls durch Halogen oder C₁-C₄-Alkyl monosubstituiertes Thienyl bedeutet. '

10. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß R 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlbrphenyl,

11. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß Y -(CH₂)₂~ ist.

12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung (IA) R 2,3-Dichlorphenyl, R¹ CH₃, R² C₃H₅ und Y J₂" i^{st un}d ^^aß die Verbindung (IA) entweder mit (a)

Methylisocyanat oder (b) Natrium-oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure zu einem Produkt, worin R -CONH-CH₃ bzw. -CONH₂ ist, umgesetzt wird.