DE68903680T2

DE68903680T2 - 6-phenyl-3-piperazinylalkyl-1h,3h-pyrimidindion-2,4-derivate, deren herstellung und verwendung als heilmittel.

Info

Publication number: DE68903680T2
Application number: DE8989401330T
Authority: DE
Inventors: Regis Dupont; Jonathan Frost; Bernard Gaudilliere; Philippe Manoury; Daniel Obitz; Jean Rousseau
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1988-05-17
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1993-06-17
Anticipated expiration: 2009-05-13
Also published as: AU3484389A; IE891579L; CA1327577C; FR2631625A1; FI892344A; EP0343050B1; DE68903680D1; IL90309A; PT90572B; AU614135B2; HU201057B; EP0343050A1; NZ229144A; NO172437B; FI892344A0; HUT50164A; PT90572A; JPH02138266A; DK235889A; KR890017244A

Description

Gegenstand der Erfindung sind 6-Phenyl-3-piperazinylalkyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I), die in dem Schema der folgenden Seite angegeben sind, in welcher allgemeinen Formel
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 und
X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und
R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe, wenn X eine CH-Gruppe darstellt, oder lediglich ein Wasserstoffatom, wenn X ein Stickstoffatom darstellt, bedeuten.
Sie können in Form der freien Basen oder der Säureadditionssalze vorliegen.
Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie der der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in J. Med. Chem. 29(11), (1986), 2379 und in der EP-A- 0 281 309 beschrieben.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch ein Verfahren herstellen, das durch das nachfolgende Schema 1 verdeutlicht wird.
Das Verfahren besteht darin, ein 6-Phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion der allgemeinen Formel (II) (in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel (III) (in der n die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Brom- oder Chloratom darstellt) umzusetzen. Die Reaktion erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder ohne ein weiteres Lösungsmittel in dem Dihalogenderivat selbst in Gegenwart eines Phasentransfermittels, beispielsweise von Triethylbenzylammoniumchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Kaliumhydroxid, bei der Rückflußtemperatur.
Anschließend setzt man das in dieser Weise erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (V) (worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) um. Schema 1
Die Reaktion erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei der Rückflußtemperatur oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100 bis 120ºC in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Überschuß der Piperazinderivats der allgemeinen Formel (V).
Wenn R2 ein Wasserstoffatom darstellt, kann man mit Vorteil die Enolisierung der 1-2-Bindung des Pyrimidinrings der allgemeinen Formel (II) ausnützen gemäß einer Variante des Verfahrens, die durch das nachfolgende Schema 2 verdeutlicht wird. Man behandelt zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIa, IIb) (worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem Derivat der allgemeinen Formel (III) (worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Brom- oder Chloratom darstellt).
Die Reaktion erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
Anschließend setzt man das in dieser Weise erhaltene bicyclische Derivat der allgemeinen Formel (IVa) mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (V) (worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) um.
Die Reaktion erfolgt beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure.
Die Chlorderivate der allgemeinen Formel (IV), in der n = 2 ist, können ebenfalls durch Einwirkung von beispielsweise Thionylchlorid oder Methansulfonylchlorid auf die entsprechenden Hydroxyanaloga erhalten werden, die ihrerseits ausgehend von den 6-Phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dionen der allgemeinen Formel (II) und 1,3-Dioxolan-2-on erhalten werden.
Die 6-Phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel (II) sind in den US-Patentschriften 4 593 030 und 4 625 028, dem deutschen Patent 2 142 317 und in den Artikeln in J. Org. Chem. 10 (1971), 1945-1948, Synthesis, 1 (1988), 70-72 und C.A. 106 (1987), 102199w beschrieben.
1-(Naphth-1-yl)-piperazin (allgemeine Formel V, X = CH) ist in J. Med. Chem. 29(11) (1986), 2379 beschrieben.
Die 1-(7-R3-Naphth-1-yl)-piperazine der allgemeinen Formel (V) können nach der in dieser Druckschrift beschriebenen Methode hergestellt werden, d. h. durch Umsetzung von 1-Amino-7-R3-naphthalin und Bis(2-chlor-2-ethyl)-amin.
1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin (allgemeine Formel V, X = N) ist eine neue Verbindung; sie kann in zwei Stufen hergestellt werden durch Einwirkung von Phosphoroxidchlorid auf 2H-Isochinolin-1-on und Umsetzen des in dieser Weise erhaltenen Produkts mit Piperazin. Schema 2
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßerVerbindungen. Die Elementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Produkte.
Die in den Titeln der Beispiele in Klammern angegebenen Zahlen entsprechen jenen der Tabelle, die weiter unten angegeben ist.
Die weiter unten angegebene Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.

Beispiel 1 (Verbindung Nr. 4)

1-Methyl-3-[2-[4-(naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-6-phenyl-1H,3H- pyrimidin-2,4-dion, neutrales Fumarat

a) 3-(2-Hydroxyethyl)-1-methyl-6-phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Zu einer Lösung von 33,85 g (167 mMol) 1-Mehtyl-6-phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und 17,0g (193 mMol) 1,3-Dioxolan-2-on in 450 ml Dimethylformamid gibt man 3,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und erhitzt die Suspension während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man läßt abkühlen, trennt das anorganische Produkt durch Filtration ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man kristallisiert den Rückstand aus 750 ml Toluol um und erhält nach dem Trocknen 35,4 g farblose Kristalle.
b) 3-(2-Chlor-ethyl)-1-methyl-6-phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Man gibt 62,5 g, d. h. 86,1 ml (620 mMol) Triethylamin zu einer Lösung von 35,3 g (143 mMol) 3-(2-Hydroxy-ethyl)-1-methyl-6-phenyl-1H,3H-pyrimidin- 2,4-dion, kühlt die Lösung auf 0ºC ab und gibt unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 42,3g, d. h. 28,7 ml (370 mMol) Methansulfonylchlorid in 400 ml Acetonitril in der Weise zu, daß die Temperatur unterhalb 5ºC bleibt. Man rührt während weiterer 3 Stunden bei dieser Temperatur und dann während 1 Stunde bei 10ºC und schließlich während 1 Stunde bei 15ºC.
Man trennt die unlöslichen Anteil durch Filtration ab, gibt Dichlormethan und eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat zu dem Filtrat, trennt, wäscht, trennt und dampft die organische Phase ein. Man behandelt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid und erhält schließlich 17,4g des reinen Produkts.
c) 1-Methyl-3-[2-[4-(naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-6-phenyl-1H,3H- pyrimidin-2,4-dion
Man erhitzt eine Lösung von 2,2g (8,3 mMol)3-(2-Chlor-ethyl)-1-methyl-6- phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und 3,8 g (18 mMol) 1-(Naphth-1-yl)-piperazin in 100 ml Methanol während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel, gibt wäßriges Ammoniak und Ethylacetat zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt den öligen Rückstand durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, wobei man 2,2g der freien Base erhält. Man löst diese in der minimalen Menge Ethanol, gibt 0,58 g Fumarsäure zu, rührt die Mischung und läßt sie stehen.
Man isoliert das Salz durch Filtration und kristallisiert es aus Ethanol um. Man erhält 1,80 g des Fumarats.
Schmelzpunkt 158 - 160ºC.

Beispiel 2 (Verbindung Nr. 7)

3-[2-[4-(Naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-6-phenyl-1-propyl-1H,3H- pyrimidin-2,4-dion, saures Fumarat

a) 3-[2-Chlor-ethyl)-6-phenyl-1-propyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Man erhitzt eine Mischung von 9g (39 mMol) 6-Phenyl-1-propyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion, 4,36 g Kaliumhydroxid, 0,43 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 200 ml 1,2-Dichlorethan während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man trennt die unlöslichen Anteile durch Filtration ab, dampft die flüssige Phase ein und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Chlormethan/Methanol-Mischung (99/1). Man erhält 10 g des öligen Produkts, welches man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.
b) 3-[2-[4-(Naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-6-phenyl-1-propyl-1H,3H- pyrimidin-2,4-dion
Man erhitzt eine Mischung aus 2,92 g (10 mMol) 3-[2-Chlor-ethyl]-6-phenyl-1-propyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und 4,67 g (22 mMol) 1-(Naphth-1-yl)- piperazin während 3 Stunden in einem Ölbad auf 120ºC. Man läßt abkühlen, nimmt das kristalline Produkt mit einer Mischung aus Ethylacetat und 3N Ammoniak auf, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt das zurückbleibende Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2).
Man erhält in dieser Weise 3,56g (7,6 mMol) der Base, welche man in Aceton löst und mit 0,88 g (7,6 mMol) Fumarsäure versetzt. Man rührt die Mischung während 1 Stunde, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Aceton um. Man isoliert schließlich 2,3 g des Fumarats.
Schmelzpunkt: 182-184ºC.

Beispiel 3 (Verbindung Nr. 12)

1-Methyl-6-(3-methyl-phenyl-3-[2-[4-(naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]- ethyl]-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion, saures Fumarat

a) 1-Methyl-6-(3-methyl-phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Man gibt tropfenweise eine Lösung von 35 g (237 mMol) N-Methyl-1-(3-methyl-phenyl)-ethanimin in 150 ml Chlorbenzol zu 25 g, d. h. 9,88 ml (237 mMol) Chlorcarbonyl-isocyanat und erhitzt dann die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Hexan auf, rührt die Mischung während 3 Stunden, filtriert und reinigt den Feststoff säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2). Man erhält 11,9 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.
b) 3-(2-Chlor-ethyl)-1-methyl-6-(3-methyl-phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4- dion
Man erhitzt eine Mischung aus 11,9g (55 mMol) 1-Methyl-6-(3-methyl-phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion, 200 ml 1,2-Dichlorethan, 0,6 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 6,16g pulverisiertes Kaliumhydroxid während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert die Mischung, dampft das Filtrat ein und reinigt das zurückbleibende Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2). Man erhält 11 g der kristallinen Verbindung.
c) 1-Methyl-6-(3-methyl-phenyl)-3-[2-[4-(naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]- ethyl]-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Man vermischt in einem Mörser 4,18 g (15 mMol) 3-(2-Chlor-ethyl)-1-methyl-6-(3-methyl-phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und 6,79 g (32 mMol) 1- (Naphth-1-yl)-piperazin. Man bringt die Mischung in einen Kolben ein, den man in einem Ölbad während 3 Stunden auf 110ºC erhitzt.
Man läßt abkühlen und nimmt das kristalline Produkt mit einer Mischung aus Ethylacetat und 3N Ammoniak auf, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt das zurückbleibende Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2). Man erhält in dieser Weise 5,75 g der Base, die man in warmem Ethanol löst und mit einer Lösung von 1,47 g Fumarsäure in der minimalen Menge Ethanol versetzt. Man filtriert das ausgefallene Salz ab und kristallisiert es aus Ethanol um. Man isoliert schließlich 5 g des Fumarats.
Schmelzpunkt: 178ºC.

Beispiel 4 (Verbindung Nr. 15)

1-Methyl-3-[3-[4-(naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-propyl]-6-phenyl- 1H,3H-pyrimidin-2,4-dion-hydrochlorid

a) 3-(3-Chlor-propyl)-1-methyl-6-phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Man erhitzt eine Mischung aus 17,5 g (86 mMol) 1-Methyl-6-phenyl-1H,3H- pyrimidin-2,4-dion, 5,7 g Kaliumhydroxid und 300 ml 1-Brom-3-chlor-propan während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Man erhält 13 g eines öligen Rückstands, den man säulenchromatographisch über Siliciumdioxid reinigt unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2). Man isoliert in dieser Weise 2,85 g des festen Produkts, welches zu 94 % aus 3-(3-Chlor-propyl)-1-methyl-6-phenyl-1H,3H-pyrimidin- 2,4-dion besteht, während als Rest die analoge Bromverbindung enthalten ist.
b) 1-Methyl-3-[3-[4-(naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-propyl]-6-phenyl- 1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Man vermischt in einem Mörser 2,85 g (10,2 mMol) 3-(3-Chlor-propyl)-1- methyl-6-phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und 5,19 g (24,5 mMol) 1-(Naphth- 1-yl)-piperazin. Man bringt diese Mischung in einen Kolben ein, den man während 1 Stunde in einem Ölbad auf 100ºC erhitzt.
Man vermahlt das erhaltene Produkt und nimmt es mit einer Mischung aus Ethylacetat und 3N Ammoniak auf, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt das zurückbleibende Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2).
Man erhält in dieser Weise 3,4 g der Base, die man in der minimalen Menge Aceton löst und bis zu einem sauren pH-Wert mit chlorwasserstoffhaltigem Ether versetzt. Es fällt das Hydrochlorid aus, welches man noch während 1 Stunde rührt. Man filtriert ab und kristallisiert es aus einer Aceton/Ethanol-Mischung um. Man isoliert schließlich 1,9 g des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt: 268-270ºC (Zersetzung).

Beispiel 5 (Verbindung Nr. 17)

3-2-[4-(7-Methoxy-naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-1-methyl-6- phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion, saures Fumarat

Man erhitzt eine Mischung aus 1,32g (5 mMol) 3-(2-Chlor-ethyl)-1-methyl- 6-phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und 2,42 g (10 mMol) 1-(7-Methoxy- naphth-1-yl)-piperazin während 2 Stunden in einem Ölbad. Man läßt abkühlen, nimmt das kristalline Produkt mit einer Mischung aus Ethylacetat und 3N Ammoniak auf, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt das zurückbleibende Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2).
Man erhält in dieser Weise 1,9g (4 mMol) der Base, die man in Ethanol löst und mit 0,46 g (4 mMol) Fumarsäure versetzt, wonach man die Mischung rührt, den Niederschlag absaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man isoliert schließlich 1,64 g des Fumarats.
Schmelzpunkt: 222-224ºC.

Beispiel 6 (Verbindung Nr. 2)

3-2-[4-(7-Fluor-naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-1-methyl-6-phenyl- 1H,3H-pyrimidin-2,4-dion, saures Fumarat

a) 1-(7-Fluor-naphth-1-yl)-piperazin
Man beschickt einen 500 ml-Kolben, der mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet und mit einer inerten Atmosphäre versehen ist, mit 30,0 g (186 mMol) 7-Fluor-naphthalin-1-amin und 33,22 g (186 mMol) Bis(2-Chlor-2-ethyl)- amin-hydrochlorid, gelöst in 170 ml 1-Butanol. Man gibt eine geringe Menge Kaliumiodid zu und erhitzt die Mischung dann während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Dann gibt man 11,8 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man 3,87g Kaliumcarbonat zugibt und erneut während 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt worauf man diese letztere Maßnahme noch zwei weitere Male wiederholt.
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Wasser und Ether auf, rührt die Mischung, saugt die erhaltene Suspension ab und kristallisiert den Feststoff aus einer Wasser/Ethanol-Mischung (80/20) um. Man setzt die Base unter Rühren in Wasser und unter Zugabe von Natriumhydroxid frei und extrahiert sie mit Ether. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen der organischen Phase erhält man ein Öl, welches kristallisiert.
Schmelzpunkt: 46,5-47,5ºC.
b) 7-Phenyl-2,3-dihydro-5H-oxazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on
Zu einer Suspension von 1,45 g (30 mMol) 50 %-igem Natriumhydrid in Öl (welches zuvor dreimal mit jeweils 20 ml trockenem Pentan gewaschen worden ist) in 60 ml trockenem Dimethylformamid gibt man in kleinen Portionen 5,65 g (30 mMol) 6-Phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Man kühlt die Mischung mit einem Eisbad ab und gibt in einer Portion 7,5 ml (90 mMol) 1-Brom-2-chlor-ethan zu. Man erhitzt die Mischung während 15 Stunden auf etwa 70ºC, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser und Dichlormethan auf, wobei sich ein kristalliner Feststoff bildet, den man absaugt, wäscht und trocknet. Man gewinnt in dieser Weise 2,5 g des nichtumgesetzten 6-Phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dions. Weiterhin trennt man die organische Phase des Filtrats ab, wäscht sie, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält 4 g eines Öls, welches man säulenchromatographisch über Siliciumdioxid mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (96/4) reinigt. Nach der Umkristallisation aus Ether isoliert man 1,66 g des reinen Produkts.
Schmelzpunkt 162-163ºC.
c) 3-[2-[4-(7-Fluor-naphth-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-6-phenyl-1H,3H- pyrimidin-2,4-dion
Man vermischt 1,28 g (6 mMol) 7-Phenyl-2,3-dihydro-5H-oxazolo[3,2- ]- pyrimidin-5-on mit 1,38g 1-(7-Fluor-naphth-1-yl)-piperazin in 25 ml Toluol in Gegenwart von einigen mg p-Toluolsulfonsäure, wonach man die Reaktionsmischung während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
Man saugt den in dieser Weise gebildeten Feststoff ab, wäscht ihn mit Ether und nimmt ihn mit Wasser und Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft sie ein und bewegt den Rückstand in siedendem Ethanol, bevor man ihn absaugt und trocknet. Man isoliert schließlich 1,65 g des reinen Produkts.
Schmelzpunkt: 223-224ºC.

Beispiel 7 (Verbindung Nr. 25)

3-[2-[4-(Isochinolin-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-1-methyl-6-(2-methyl- phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion, Sesquifumarat

a) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin
Zu einer Suspension von 52,8g (363 mMol) 2H-Isochinolin-1-on in 250 ml Acetonitril gibt man tropfenweise 65 ml Phosphoroxidchlorid, erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel. Man löst den Rückstand (305 mMol) in Methanol, gibt eine Lösung von 75 g (870 mMol) Piperazin in Methanol zu und verdampft das Lösungsmittel. Man erhitzt den Rückstand während 4 Stunden auf 120ºC, läßt abkühlen, gibt 500 ml Wasser zu, rührt die Mischung, filtriert und extrahiert das Filtrat mit Ethylacetat. Nach der Trennung, dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen und dem Eindampfen der organischen Phase erhält man 57 g der Base in Form eines Öls.
Man löst sie in 400 ml Ethanol, gibt 30,7 g Fumarsäure zu, erhitzt die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, läßt stehen, trennt den Niederschlag durch Filtration ab und kristallisiert ihn aus einer Ethanol/Wasser-Mischung (1/1) um. Man erhält schließlich 64g des Fumarats.
Schmelzpunkt: 201-203ºC.
b) 3-(2-Chlor-ethyl)-1-methyl-6-(2-methyl-phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4- dion
Man erhitzt eine Mischung aus 10,8g (50 mMol) 1-Methyl-6-(2-methyl-phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion, 0,5 g Triethylbenzylammoniumchlorid, 5,6 g pulverisiertem Kaliumhydroxid und 300 ml 1,2-Dichlorethan während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert die Mischung, dampft das Filtrat ein und reinigt das zurückbleibende Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (98/2). Man erhält 10,9 eines öligen Produkts, welches man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.
c) 3-[2-[-4(Isochinolin-1-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-1-methyl-6-(2-methyl- phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion
Man erhitzt eine Mischung aus 3,6g (13 mMol) 3-(2-Chlor-ethyl)-1-methyl- 6-(2-methyl-phenyl)-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion und der ausgehend von 8,5g (26 mMol) des Fumarats von 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin erhaltenen freien Base in einem Ölbad während 2 Stunden auf 120ºC.
Man laßt die Mischung abkühlen, nimmt sie mit 3N Ammoniak auf und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt das zurückbleibende Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5). Man erhält in dieser Weise 5,06 g (11 mMol) der reinen Base, die man in Ethanol löst und mit 2,76g (22 mMol) Fumarsäure, gelöst in Ethanol, versetzt. Man engt die Lösung ein, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert ihn aus Ethanol um. Man isoliert schließlich 5,49 g des mit 1 Mol Ethanol pro Mol des Salzes solvatisierten Sesquifumarats.
Schmelzpunkt: 135- 137ºC. Tabelle Salz/Base Schmelzpkt. (ºC) Base TABELLE (Fortsetzung) Salz/Base Schmelzpkt. (ºC) Base Bemerkungen zur Tabelle: HCl: Hydrochlorid (Base/Säure = 1/1) Fum.: Neutrales Fumarat (Base/Disäure = 2/1) Fum. ac.: Saures Fumarat (Base/Disäure = 1/1) 1½ Fum.: Sesquifumarat (Base/Disäure = 2/3) *: Solvatiert (Salz/Ethanol = 1/1)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die deren Interesse als Substanzen mit therapeutischen Wirkungen verdeutlicht haben.
So wurden sie einer Untersuchung bezüglich ihrer Affinität für serotoninergischen Rezeptoren des Typs 5-HT1A unterzogen, die in dem Hypocampus von Ratten vorhanden sind.
Die Verbindungen verdrängen die Bindung eines spezifischen markierten Liganden, nämlich von [³H]-8-Hydroxy-2-di-n-propylamino-tetralin (nachfolgend als "[³H]-8-OH-DPAT" bezeichnet und von Gozlan et Coll. (Nature 305 (1983), 140-142) beschrieben, an den 5-HT1A-Rezeptoren.
Die benutzten Tiere sind männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 160-200 g. Nach dem Abtrennen des Kopfs entnimmt man das Gehirn und entfernt den Hypocampus. Man verreibt das Gewebe während 30 Sekunden in einer Ultra-Turrax-Polytronn -Vorrichtung bei der Hälfte der maximalen Geschwindigkeit in 10 Volumen eines 50 mM Tris-Puffers, dessen pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 7,4 eingestellt worden ist (d. h. 100 mg des Gewebes pro ml). Man wäscht die homogenisierten Gewebe dreimal bei 4ºC durch Zentrifugieren während jeweils 10 Minuten bei 48000 g und Wiedersuspendieren des Zentrifugenrückstands in frischem gekühltem Puffer. Schließlich bringt man den letzten Zentrifugenrückstand in dem Puffer in Suspension in der Weise, daß sich eine Konzentration von 100 mg des Ausgangsgewebes pro ml des 50 mM-Puffers ergibt. Man läßt anschließend während 10 Minuten bei 37ºC inkubieren.
Die Bindung mit [³H]-8-OH-DPAT (1 nM) wird durch Inkubieren von 100 ul der Membransuspension in einem Endvolumen von 1 ml des Puffers, der 10 uM Pargylin und 3 uM Paroxetin enthält, bestimmt.
Nach dem Inkubieren während 15 Minuten bei 37ºC gewinnt man die Membranen durch Filtration mit Whatman GF/B -Filtern, welche man dreimal mit aliquoten Anteilen von 5 ml des eisgekühlten Puffers wäscht. Man extrahiert die Filter in die Szintillationsflüssigkeit und mißt die Radioaktivität durch Flüssigkeitsszintigraphie. Die spezifische Bindung von [³H]-8-OH-DPAT ist als die radioaktive Menge definiert, die auf den Filtern zurückgehalten wird und die durch Co-Inkubierung in 10 uM 5-Hydroxy-tryptamin inhibiert werden kann. Bei einer Konzentration von 1 nM des [³H]-8-OH-DPAT repräsentiert die spezifische Bindung 90 % der gesamten, auf dem Filter zurückgewonnenen Radioaktivität.
Für jede Konzentration der untersuchten Verbindungen bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der Bindung mit [³H]-8-OH-DPAT und dann die CI&sub5;&sub0;-Konzentration, d. h. die Konzentration, die 50 % der Bindung inhibiert.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen liegen die CI&sub5;&sub0;-Konzentrationen zwischen 0,001 und 0,1 uM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch einer Untersuchung unterzogen, bei der die Verdrängung der Bindung von Spiroperidol an den serotoninergischen Rezeptoren (5-HT&sub2;) der Großhirnrinde von Ratten bestimmt wurde.
Für diese Untersuchung entnimmt man die Gehirne der Ratten, trennt die Rinde ab und homogenisiert sie bei 0ºC in 10 Volumen einer Mischung, die pro Liter 50 mMol eines Tris/HCl-Puffers mit einem pH-Wert von 7,4, 120 mMol Natriumchlorid und 5 mMol Kaliumchlorid enthält. Man zentrifugiert die homogene Mischung während 10 Minuten bei 40000 g und dann gewinnt man in zwei Wiederholungen den Zentrifugenrückstand, den man wäscht und erneut in der Puffermischung suspendiert, erneut homogenisiert und zentrifugiert. Zur Bestimmung verdünnt man den letztendlich erhaltenen Zentrifugenrückstand in der gleichen Puffermischung in einer Menge von 100 mg des feuchten Gewebes pro 1 ml des Puffers.
Dann unterwirft man das Gewebe einer vorausgehenden Inkubierung während 10 Minuten bei 37ºC in Gegenwart von 10 uMol/l Pargyline und dann einer Inkubation während 20 Minuten bei 37ºC in Gegenwart von ³H-Spiroperidol (spezifische Aktivität: 25,6 Ci pro mMol) bei einer Konzentration von 0,3 nMol/l, wobei die Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung sich von 0,0001 bis 100 uMol/l erstrecken.
Man entnimmt aliquote Anteile von jeweils 1 ml, die man jeweils im Vakuum filtriert, die Filter zweimal mit 5 ml des kalten Puffers wäscht und trocknet. Man mißt die Radioaktivität in Toluol in Gegenwart von 5 g/l 2,5-Diphenyl-oxazol (PPO) und 0, 1 g/l 1,4-Bis(5-phenyl-oxazol-2-yl)-benzol (POPOP).
Zur Bewertung der Aktivität der Verbindungen bestimmt man die Kurve des Prozentsatzes der Inhibierung der spezifischen Bindung von 3H-Spiroperidol in Abhängigkeit von der Konzentration des verdrängenden Wirkstoffs. Man bestimmt die Konzentration CI&sub5;&sub0; graphisch, d. h. die Konzentration, die die spezifische Bindung um 50 % inhibiert.
Die spezifische Bindung ist als die Bindung definiert, die durch 100 uMol/l 5-HT verdängt wird.
Die CI&sub5;&sub0;-Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen für die Mehrzahl der Verbindungen zwischen 0, 1 und 0,5 uM.
Die zentrale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde über ihre Wirkung auf die "PGO-Stellen" (ponto-geniculo-occipitales), die durch Reserpin an der Ratte verursacht worden sind (PGO-R-Test) nach der von H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977) beschriebenen Methode bestimmt.
Man verabreicht kumulierende Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen (von 0,001 bis 3 mg/kg auf intravenösem Wege) in Intervallen von jeweils 30 Minuten, 4 Stunden nach der intraperitonealen Injektion von 0,75 mg/kg Reserpin an betäubte und künstlich beatmete Katzen. Man bestimmt die elektroenzephalographische und phasische (PGO-R-Peaks) Aktivität mit Hilfe von corticalen und tiefen (seitliches Knie, genouillé latéral) Elektroden. Für jede Dosis der untersuchten Verbindung bestimmt man den Prozentsatz der Verminderung derAnzahl der PGO-Peaks und dann den DE&sub5;&sub0;-Wert, d. h. die aktive Dosis, die die Anzahl dieser Peaks um 50 % vermindert. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen liegen die DE&sub5;&sub0;-Werte zwischen 0,09 und 3 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.
Schließlich wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Test der globalen cerebralen Ischämie an Mäusen unterworfen. Die Ischämie ist eine Folge eines Herzstillstands, der durch eine schnelle intravenöse Injektion von Magnesiumchlorid verursacht wird. Bei diesem Test bestimmt man die "Überlebensdauer", d. h. das Zeitintervall zwischen dem Zeitpunkt der Injektion des Magnesiumchlorids und der letzten bemerkbaren Atmungsbewegung einer jeden Maus. Diese letzte Bewegung wird als letztes Indiz der Funktion des Zentralnervensystems betrachtet. Das Ende der Atmung erscheint etwa 19 Sekunden nach der Injektion von Magnesiumchlorid.
Man untersucht männliche Mäuse (Charles River CD1) in Gruppen von jeweils 10. Sie werden vor den Untersuchungen ad libitum gefüttert und getränkt. Die Überlebensdauer wird 10 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Form der Differenz zwischen der Überlebensdauer einer Gruppe von 10 Mäusen, die mit der Verbindung behandelt worden sind, und der Überlebensdauer einer Gruppe von 10 Mäusen, die lediglich mit der Trägerflüssigkeit behandelt worden sind, angegeben. Die Beziehungen zwischen der Veränderung der Überlebensdauer und der Dosis der Verbindung werden graphisch mit Hilfe einer halblogarithmischen Kurve aufgezeichnet.
Diese Kurve ermöglicht die Berechnung der effektiven Dosis 3 Sekunden (DE3"), d. h. der Dosis (mg/kg), die eine Verlängerung der Überlebensdauer um 3 Sekunden gegenüber der Kontrollgruppe von 10 unbehandelten Tieren verursacht.
Eine Steigerung der Überlebensdauer um 3 Sekunden ist zugleich statistisch signifikant und reproduzierbar. Die DE3"-Werte der besten erfindungsgemäßen Verbindungen (bei diesem Test) liegen im Bereich von 5 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung.
Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in vitro eine starke Affinität und eine Selektivität für die seritoninergischen Rezeptoren des Typs 5-HT1A aufweisen. In vivo zeigen sie eine agonistische oder teilweise agonistische Wirkung im Bereich dieser Rezeptoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen eingesetzt werden, welche serotoninergische Rezeptoren des Typs 5-HT1A in direkter oder indirekter Weise implizieren, insbesondere zur Behandlung von psychotischen (schizophrenen) Zuständen, Depressionszuständen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Störungen des Sexualverhaltens und zur Steuerung der Nahrungsaufnahme sowie zur Behandlung von Gefäßstörungen oder Herzgefäßstörungen sowie von Migräne und Hypertension.
Zu diesem Zweck können sie in beliebiger Form, die zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege geeignet ist, in Kombination mit geeigneten Trägermaterialien und in Dosierungen entsprechend einer täglichen Dosis von 1 bis 1000 mg vorliegen.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der

R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe,

R2 ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe,

n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 und

X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom und

R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe, wenn X eine CH-Gruppe darstellt, oder lediglich ein Wasserstoffatom, wenn X ein Stickstoffatom darstellt, bedeuten sowie deren Additionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion der allgemeinen Formel (II)

(in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel (III)

Y(CH&sub2;)nCl (III)

(in der n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Brom- oder Chloratom darstellt),

umsetzt und dann das in dieser Weise erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (IV)

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (V)

(in der X und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Phenyl-1H,3H-pyrimidin-2,4-dion der allgemeinen Formel (IIa, IIb)

(in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt) zunächst mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel (III) (in der n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Brom- oder Chloratom darstellt) umsetzt

und dann das in dieser Weise erhaltene bicyclische Derivat der allgemeinen Formel (IVa)

mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel (V)

(in der X und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) umsetzt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem geeigneten Trägermaterial enthält.

5. 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin als Zwischenprodukt für das Verfahren nach Anspruch 2.

6. 1-(7-Fluor-naphth-1-yl)-piperazin als Zwischenprodukt für das Verfahren gemäß Anspruch 2.